Bifosfonatos: mecanismo de acción y papel en la práctica clínica | El Paso, TX Doctor De Quiropráctica
Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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Bifosfonatos: mecanismo de acción y papel en la práctica clínica

Bisfosfonatos es un tipo de medicamento / medicamento que bloquea la pérdida de densidad ósea para tratar enfermedades relacionadas con la osteoporosis. Se prescriben con mayor frecuencia para el tratamiento de la osteoporosis. Los bifosfonatos tienen dos grupos fosfonato. La evidencia demuestra que reducen la probabilidad de fracturas en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.

El tejido óseo se somete a remodelaciones continuas que se almacenan para proporcionar equilibrio u homeostasis, a través de osteoblastos que generan hueso y osteoclastos que destruyen el hueso. Los bifosfonatos inhiben la digestión ósea al estimular a los osteoclastos a sufrir apoptosis o muerte celular.

Los usos de los bifosfonatos incluyen la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget del hueso, la metástasis ósea (con o sin hipercalcemia), el mieloma múltiple, el hiperparatiroidismo primario, la osteogénesis imperfecta, la displasia fibrosa y otras afecciones que presentan fragilidad ósea. El propósito del siguiente artículo es discutir el mecanismo de acción y el papel en la práctica clínica de los bifosfonatos.

Abstract

Los bifosfonatos son agentes primarios en el arsenal farmacológico actual contra la pérdida ósea mediada por osteoclastos debida a osteoporosis, enfermedad de Paget del hueso, tumores malignos metastásicos al hueso, mieloma múltiple e hipercalcemia del tumor maligno. Además de los usos aprobados actualmente, los bifosfonatos se prescriben comúnmente para prevención y el tratamiento de una variedad de otras afecciones esqueléticas, como baja densidad ósea y osteogénesis imperfecta. Sin embargo, el reciente reconocimiento de que el uso de bifosfonatos se asocia con afecciones patológicas que incluyen osteonecrosis de la mandíbula ha agudizado el nivel de escrutinio del uso generalizado actual de la terapia con bifosfonatos. Utilizando la palabras clave El bifosfonato y la práctica clínica en una búsqueda en la literatura de PubMed desde enero 1, 1998, hasta May 1, 2008, revisamos la comprensión actual de los mecanismos por los cuales los bifosfonatos ejercen sus efectos en los osteoclastos, discutimos el papel de los bifosfonatos en la práctica clínica y destacamos algunas áreas de preocupación asociada con el uso de bifosfonatos.

Introducción

Desde su introducción a la práctica clínica hace más de 3 hace décadas, los bifosfonatos se han utilizado cada vez más para una serie de trastornos esqueléticos. Los bifosfonatos ahora se usan para tratar afecciones tan variadas como trastornos esqueléticos hereditarios en niños, osteoporosis post-menopáusica e inducida por glucocorticoides (GIO) y metástasis óseas en pacientes con tumores malignos. Los bifosfonatos pueden ofrecer un beneficio clínico sustancial en condiciones en las que un desequilibrio entre la formación ósea mediada por osteoblastos y la resorción ósea mediada por osteoclastos subyace en la patología de la enfermedad; Sin embargo, la asociación más recientemente reconocida del uso de bifosfonatos con afecciones patológicas, que incluyen estados de bajo recambio óseo con fracturas patológicas resultantes, osteonecrosis de la mandíbula (ONJ) ​​y un aumento en la incidencia de fibrilación auricular, ha llevado un mayor escrutinio al uso actual de Terapia con bifosfonatos.

Se revisó la literatura de PubMed desde enero 1, 1998, hasta May 1, 2008, utilizando la práctica clínica y el bifosfonato como términos de búsqueda. Los artículos adicionales que no se obtuvieron en la búsqueda primaria se identificaron mediante la evaluación de la literatura mencionada en los artículos revisados. Presentamos datos sobre el desarrollo de los bifosfonatos como agentes terapéuticos, los mecanismos propuestos por los cuales estos agentes ejercen sus efectos y las funciones actuales de la terapia con bifosfonatos en la práctica clínica. Además, abordamos algunas áreas de preocupación para los clínicos y llamamos la atención sobre algunos problemas no resueltos actualmente asociados con el uso de bifosfonatos.

Estructura química como base para la actividad clínica

Estructuralmente, los bifosfonatos son derivados químicamente estables del pirofosfato inorgánico (PPi), un compuesto de origen natural en el que los grupos fosfato 2 están unidos por esterificación (Figura 1, A). Dentro de los humanos, el PPi se libera como un subproducto de muchas de las reacciones sintéticas del cuerpo; por lo tanto, se puede detectar fácilmente en muchos tejidos, incluida la sangre y la orina. 1 Los estudios pioneros de los 1960 demostraron que PPi fue capaz de inhibir la calcificación mediante la unión a cristales de hidroxiapatita, lo que lleva a la hipótesis de que la regulación de los niveles de PPi podría ser el mecanismo por el cual se regula la mineralización ósea. 2

Al igual que su PPi análogo natural, los bifosfonatos tienen una afinidad muy alta por el mineral óseo porque se unen a los cristales de hidroxiapatita. Por consiguiente, la retención esquelética de bifosfonatos depende de la disponibilidad de los sitios de unión a hidroxiapatita. Los bifosfonatos se incorporan preferentemente en los sitios de remodelación ósea activa, como ocurre comúnmente en condiciones caracterizadas por el recambio del esqueleto acelerado. El bifosfonato no retenido en el esqueleto se elimina rápidamente de la circulación por excreción renal. Además de su capacidad para inhibir la calcificación, los bifosfonatos inhiben la descomposición de la hidroxiapatita y, por lo tanto, eliminan la reabsorción ósea. 3 Esta propiedad fundamental de los bifosfonatos ha llevado a su utilidad como agentes clínicos. Más recientemente, se ha sugerido que los bifosfonatos también funcionan para limitar la apoptosis tanto de los osteoblastos como de los osteocitos.4,5 La importancia relativa de esta función para la actividad del bifosfonato no está clara actualmente.

La modificación de la estructura química de los bifosfonatos ha ampliado las diferencias entre las concentraciones efectivas de bifosfonatos necesarias para la actividad antirresortiva con respecto a las que inhiben la mineralización de la matriz ósea, lo que hace que las concentraciones circulantes de todos los bifosfonatos que se utilizan actualmente en la práctica clínica sean activas esencialmente solo para la inhibición de la resorción esquelética. .1 Como se muestra en la Figura 1, A, la estructura central de los bifosfonatos difiere solo ligeramente de PPi en que los bifosfonatos contienen un carbono central no hidrolizable; Los grupos fosfato que flanquean este carbono central se mantienen. Como se detalla en la Figura 1, B, y distinta de la PPi, casi todos los bifosfonatos en uso clínico actual también tienen un grupo hidroxilo unido al carbono central (denominado posición R1). Los grupos fosfato flanqueantes proporcionan bifosfonatos con una fuerte afinidad por los cristales de hidroxiapatita en el hueso (y también se ven en PPi), mientras que el motivo hidroxilo aumenta aún más la capacidad de un bifosfonato para unirse al calcio. En conjunto, los grupos fosfato e hidroxilo crean una interacción terciaria en lugar de binaria entre el bisfosfonato y la matriz ósea, lo que le da a los bifosfonatos su extraordinaria especificidad para el hueso.1

Aunque los grupos fosfato e hidroxilo son esenciales para la afinidad del bisfosfonato por la matriz ósea, el resto estructural final (en la posición R2) unido al carbono central es el principal determinante de la potencia de un bifosfonato para la inhibición de la resorción ósea. La presencia de un grupo nitrógeno o amino aumenta la potencia antirresortiva del bisfosfonato de 10 a 10,000 en relación con los bifosfonatos tempranos que no contienen nitrógeno, como el etidronato. 1,6 Estudios recientes (descritos más adelante) delinean el mecanismo molecular mediante el cual los bifosfonatos que contienen nitrógeno inhiben el osteoclasto actividad.

Una característica farmacológica crítica de todos los bifosfonatos es su afinidad extremadamente alta y la consiguiente deposición en el hueso en relación con otros tejidos. Esta alta afinidad por el mineral óseo permite que los bifosfonatos alcancen una alta concentración local en todo el esqueleto. En consecuencia, los bifosfonatos se han convertido en la terapia principal para los trastornos esqueléticos caracterizados por una remodelación esquelética excesiva o desequilibrada, en la que las actividades de osteoclastos y osteoblastos no están estrechamente acopladas, lo que lleva a una excesiva resorción ósea mediada por osteoclastos.

Los primeros bisfosfonatos que no contienen nitrógeno (etidronato, clodronato y tiludronato) (Figura 1, B) se consideran bifosfonatos de primera generación. Debido a su estrecha similitud estructural con el PPi, los bifosfonatos que no contienen nitrógeno se incorporan a las moléculas de adenosina trifosfato (ATP) recién formadas por las RNA sintetasas de transferencia de aminoacilo de clase II después de la captación mediada por osteoclastos de la superficie mineral ósea.1 Acumulación intracelular de estos análogos de ATP no hidrolizables se cree que son citotóxicos para los osteoclastos porque inhiben múltiples procesos celulares dependientes de ATP, lo que lleva a la apoptosis de los osteoclastos.

A diferencia de los bifosfonatos tempranos, los bifosfonatos de segunda y tercera generación (alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato y ácido zoledrónico) tienen cadenas laterales de R2 que contienen nitrógeno (Figura 1, C). El mecanismo por el cual los bifosfonatos que contienen nitrógeno promueven la apoptosis de los osteoclastos es distinto del de los bifosfonatos que no contienen nitrógeno. Como se ha ilustrado con elegancia en estudios recientes, los bifosfonatos que contienen nitrógeno se unen e inhiben la actividad de la farnesil pirofosfato sintasa, una enzima reguladora clave en la vía del ácido mevalónico crítica para la producción de colesterol, otros esteroles y lípidos isoprenoides6,7 (Figura 2, A) . el análogo es probablemente una función directa de la capacidad de los bifosfonatos para adherirse y retenerse selectivamente dentro del hueso antes de la endocitosis dentro de los osteoclastos durante la disolución de mineral óseo mediada por osteoclastos y la digestión con matriz (Figura 2, B). Dado que casi todos los pacientes ahora reciben tratamiento con los bifosfonatos más potentes que contienen nitrógeno en lugar de los bifosfonatos anteriores que no contienen nitrógeno, el resto de esta revisión se centra en esta clase más reciente de bifosfonatos.

Características clínicas adicionales

Aunque la inducción mediada por bisfosfonato de la apoptosis de osteoclastos no se puede medir directamente en el contexto clínico, se considera una reducción temporal en los marcadores bioquímicos de la resorción ósea (es decir, productos de descomposición amino y carboxilo terminales de colágeno tipo 1 en suero y orina) después de considerar el inicio de bifosfonato un sustituto razonablemente confiable de la eficacia y la potencia del bifosfonato. La supresión máxima de la reabsorción ósea se produce aproximadamente a los 3 meses del inicio del tratamiento con bifosfonato oral administrado diariamente, semanalmente o mensualmente y permanece aproximadamente constante con la continuación del tratamiento. La reabsorción con 10-12 se suprime más rápidamente después de la administración de bifosfonato intravenoso (IV) que después de la administración oral. Terapia con bifosfonatos.

Como se podría anticipar, la duración de la supresión es en gran medida una función de la potencia del bisfosfonato para la unión a la matriz mineral, de manera tal que el bifosfonato más potente, el ácido zoledrónico, en una dosis de 4 mg13 o 5 mg (la dosis aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] para la osteoporosis), 14 suprime de manera efectiva los marcadores bioquímicos de la reabsorción ósea hasta el año 1 en mujeres con osteoporosis posmenopáusica. Aunque las semividas biológicas precisas de los bifosfonatos que contienen nitrógeno actualmente en uso siguen siendo un tema de debate en gran parte debido a los desafíos técnicos requeridos para determinar los niveles de bifosfonatos en la orina y el suero, las estimaciones del alendronato de bifosfonato potente sugieren una semivida biológica de más de 10 años después de la administración de una sola dosis IV.15

Una característica crítica que rige la farmacología clínica de los bifosfonatos es su biodisponibilidad. Como clase, los bifosfonatos son muy hidrófilos. En consecuencia, se absorben pobremente desde el tracto gastrointestinal después de la administración oral (generalmente con una absorción de <1% para una dosis oral), en cambio, se someten a transporte paracelular porque no son lipofílicos. Además, solo alrededor del 16% del fármaco absorbido es selectivo Retenido en el esqueleto, mientras que el resto se elimina en la orina sin ser metabolizado. La captación y retención esquelética dependen principalmente de los factores del huésped (función renal, tasa prevalente de recambio óseo y disponibilidad del sitio de unión) y de la potencia del bisfosfonato para la matriz ósea.50 La cantidad de bisfosfonato retenido después de la administración oral o IV varía ampliamente entre pacientes y pacientes. a lo largo de las condiciones clínicas y se cree principalmente que refleja variaciones en el recambio óseo. 12

Un impedimento previo para muchos pacientes a los que se prescribió terapia con bifosfonatos orales fue el inconveniente asociado con la administración oral diaria (que requiere que los pacientes permanezcan erguidos durante minutos 30 y se abstengan de comer cualquier alimento 2 horas antes y al menos 30 minutos después de la ingesta de la píldora) y el relativamente común Asociación con síntomas gastrointestinales. El desarrollo más reciente de preparaciones farmacológicamente equivalentes que permiten la administración oral una vez por semana (alendronato o risedronato) o incluso mensual (ibandronato o risedronato) ha afectado profundamente el suministro de bisfosfonato para la mayoría de los pacientes para quienes la conveniencia (y por lo tanto la adherencia a la terapia) fue un problema y en consecuencia, ha conducido a mayores tasas de adherencia. 17,18 Además, la disponibilidad de preparaciones IV (pamidronato, ibandronato y ácido zoledrónico), que para la mayoría de las condiciones clínicas requieren una dosificación menos frecuente, ha eliminado los efectos adversos gastrointestinales incurridos por algunos pacientes tratados con los bifosfonatos orales, aunque la tasa de reacciones de fase aguda caracterizadas por síntomas parecidos a la gripe (fiebre baja, mialgias y artralgias o cefalea) aumenta en pacientes que reciben tratamiento con bifosfonatos por vía intravenosa en lugar de oral.14

Papel en la práctica clínica

Como se mencionó anteriormente, los bifosfonatos promueven la apoptosis de los osteoclastos que participan activamente en la degradación del mineral en la superficie del hueso. En consecuencia, los bifosfonatos se han convertido en la terapia principal para controlar las afecciones esqueléticas caracterizadas por un aumento de la resorción ósea mediada por osteoclastos. Dicha resorción excesiva subyace a varias afecciones patológicas para las cuales los bifosfonatos ahora se usan comúnmente, incluidas múltiples formas de osteoporosis (juvenil, postmenopáusica o involutiva [senil], inducida por glucocorticoides, inducida por trasplante, inducida por inmovilidad y relacionada con la privación de andrógenos), Enfermedad de Paget del hueso, osteogénesis imperfecta (OI), hipercalcemia y neoplasia metastásica al hueso.

Aunque cada uno de los bifosfonatos que contienen nitrógeno es más potente que los bifosfonatos que no contienen nitrógeno, su capacidad para suprimir la actividad de los osteoclastos (medida por los marcadores bioquímicos del recambio óseo) varía. Sin embargo, queda por determinar si una supresión superior del recambio óseo es relevante para la prevención de fracturas. De hecho, los datos sugieren que la adherencia a la terapia con bifosfonatos a largo plazo, en lugar del bifosfonato específico utilizado, es el factor más importante para determinar la efectividad del tratamiento para limitar el riesgo de fractura. 19,20 En consecuencia, los estudios que examinan la adherencia al tratamiento con bifosfonatos sugieren que, al abordar al paciente las preocupaciones de la seguridad y el tiempo de los medicamentos, los médicos pueden mejorar significativamente la adherencia. 21 En la actualidad, la administración oral o semanal de bifosfonatos orales conduce a tasas más altas de adherencia al tratamiento.

Osteoporosis

La condición clínica más común para la cual se usa la terapia con bisfosfonatos es la osteoporosis, una condición esquelética caracterizada por la resistencia ósea comprometida que resulta en un mayor riesgo de fractura. Como se señaló anteriormente, la osteoporosis es una enfermedad clínicamente heterogénea con una variedad de orígenes, incluida la pérdida hormonal (posmenopáusica y privación de andrógenos), iatrogénica (inducida por glucocorticoides y relacionada con el trasplante), física (inmovilidad) y genética (por ejemplo, juvenil y Asociado a OI). A menudo, estas condiciones se superponen en pacientes individuales.

La osteoporosis posmenopáusica se caracteriza por un desequilibrio entre la reabsorción ósea mediada por osteoclastos y la formación ósea mediada por osteoblastos, de tal manera que aumenta la resorción ósea. Este desequilibrio relativo conduce a la disminución de la masa esquelética, al deterioro de la microarquitectura ósea y al aumento del riesgo de fractura. Durante las últimas décadas de 2, la terapia con bifosfonatos se ha convertido en la principal intervención clínica para la osteoporosis posmenopáusica debido a la capacidad de los bifosfonatos para suprimir selectivamente la actividad de los osteoclastos y, por lo tanto, retardar la resorción ósea. Se cree que la reducción de la fractura y los aumentos concomitantes en la densidad ósea generalmente observados con el uso de bisfosfonato resultan de una disminución en la frecuencia de activación de las nuevas unidades de remodelación formadas por osteoclastos, con preservación relativa (al menos inicialmente) de la actividad de los osteoblastos. Como tal, la estabilización inicial y la retención de la conectividad trabecular permiten que la duración de la deposición mineral secundaria en el andamio estructural se prolongue, lo que aumenta el porcentaje de unidades estructurales óseas que alcanzan un grado máximo de mineralización. 22 Este aumento en el grado medio de la mineralización esquelética subyace tanto a las mejoras en la densidad ósea como a las reducciones en el riesgo de fractura después de la terapia con bifosfonatos.

Es importante destacar que esta función de los bifosfonatos se reforzó indirectamente con la terminación temprana del brazo de estrógeno y progesterona de la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), debido a la preocupación por el aumento de las tasas de enfermedad coronaria y cáncer de mama entre las mujeres que reciben terapia hormonal. Para la mayoría de los profesionales y pacientes, los resultados de WHI efectivamente limitaron la práctica del tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica con terapia de reemplazo hormonal, a pesar de la fuerte evidencia proporcionada en el WHI y en estudios previos de que el estrógeno es altamente efectivo en la prevención de fracturas. 23

Entre los bifosfonatos orales, se ha demostrado de manera concluyente que tanto el alendronato como el risedronato reducen el número de 24-26 vertebral y las fracturas de cadera, la progresión de 24,27 de las deformidades vertebrales y la pérdida de estatura en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.28 Ibandronate, desarrollado más recientemente y disponible en ambos Se ha demostrado que las preparaciones orales e intravenosas reducen solo el riesgo de fractura vertebral, 29,30, aunque las estimaciones de tamaño de muestra utilizadas no permitieron una potencia suficiente para detectar un efecto en las fracturas no vertebrales o de cadera. La reducción del riesgo de fractura relativa en los sitios vertebrales, de cadera y no vertebrales en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis conocida después de 3 años de tratamiento con bifosfonato se compara en la Tabla.

Las reducciones en la incidencia de fracturas ocurren antes de los cambios demostrables (medidos por la absorciometría de rayos X de energía dual [DXA]) en la densidad mineral ósea (DMO), lo que sugiere que la estabilización de la microarquitectura esquelética existente o la disminución del recambio óseo es suficiente para reducir el riesgo de fractura. 31 Daily el uso de alendronato en dosis de 10 mg durante hasta 10 años fue bien tolerado y no se asoció con resultados esqueléticos adversos. 32 Considerando que casi todos los ensayos de osteoporosis en los que se ha utilizado el tratamiento con bifosfonato incluyeron mujeres posmenopáusicas, ensayos generales que examinaron a hombres con un diagnóstico ya sea con baja masa ósea o con osteoporosis han demostrado respuestas similares a la terapia con bifosfonatos. 33 – 35

En la extensión a largo plazo del ensayo de intervención de fractura, las mujeres posmenopáusicas con DMO del cuello femoral bajo (pero no necesariamente con osteoporosis definida por DXA) se trataron con alendronato diario durante años con 5 y luego se asignaron al azar para recibir alendronato o placebo durante un año adicional de 5. Las mujeres que suspendieron el tratamiento con alendronato tuvieron disminuciones estadísticamente significativas, aunque clínicamente relativamente pequeñas, de la DMO y los aumentos asociados en los marcadores bioquímicos del recambio óseo en comparación con las mujeres que continuaron el tratamiento. 36 No se encontraron diferencias significativas para las fracturas no vertebrales ni para todas las fracturas clínicas; sin embargo, hubo un riesgo ligeramente mayor (y estadísticamente significativo) de fracturas vertebrales clínicas en el grupo de placebo (riesgo absoluto, 2.9%), pero este no fue un punto final primario o secundario del estudio. Los estudios formales sobre el cese del alendronato con más poder estadístico para la evaluación de la fractura después de la interrupción como punto final primario o de otros bifosfonatos aún no han establecido que, al menos para algunos pacientes con osteoporosis posmenopáusica, un receso de medicamentos podría ser razonable después de un período de terapia con bifosfonatos. .

Los estudios iniciales utilizaron dosis diarias de bifosfonatos; estudios más recientes se han centrado en la dosificación semanal (alendronato y risedronato) o mensual (ibandronato y más recientemente risedronato 37), regímenes que se cree tienen equivalencia farmacodinámica a la dosificación diaria de cada medicamento. Sin embargo, hasta la fecha, todos los estudios que usaron terapia intermitente semanal o mensual con bifosfonatos se basaron en marcadores sustitutos, como marcadores bioquímicos de reabsorción ósea o cambios en la DMO medidos por DXA, en lugar de resultados de fracturas primarias, para determinar la eficacia. En contraste, el ensayo BONE, en el que se administró ibandronato por vía oral cada dos días para las dosis de 12 cada mes 3, redujo las fracturas vertebrales con la dosis intermitente, aunque este régimen de dosificación no está aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. No obstante, se cree que la terapia intermitente semanal o mensual es biológicamente equivalente para la prevención de fracturas y se ha convertido en el estándar de atención.

Más recientemente, tanto el ibandronato como el ácido zoledrónico han sido aprobados para la administración intravenosa para tratar la osteoporosis posmenopáusica. Mientras que el ibandronato está aprobado para administración trimestral, el ácido zoledrónico está aprobado para administración una vez al año. Durante el período del estudio 3 año Salud y la reducción de la incidencia con ácido zoledrónico una vez al año (HORIZON), la administración anual de ácido zoledrónico por vía intravenosa condujo a disminuciones significativas en las vértebras (reducción del 70%), cadera (reducción del 41%) y no vertebral (25) % de reducción) fracturas, con aumentos significativos en la DMO en la columna lumbar, la cadera y el cuello femoral. 14 Además, la administración de ácido zoledrónico IV en los días 90 de la reparación quirúrgica de la fractura de cadera y, posteriormente, se demostró que cada año reduce la incidencia de cualquier nueva fractura clínica por 35% y se asoció con una reducción de 28% en la mortalidad. Además, en pacientes que han sido tratados con alendronato semanal durante al menos 38 año, el cambio al ácido zoledrónico anual no fue inferior a la continuación del alendronato, sino a la administración anual fue preferido por los pacientes. 1 Si las preparaciones intravenosas se convertirán en formulaciones de bifosfonatos preferidas para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica o La fractura de cadera ter es desconocida. No obstante, está claro que la administración de bifosfonatos por vía intravenosa es particularmente útil si la adherencia o la tolerancia gastrointestinal es una barrera para la terapia oral o si los pacientes prefieren la conveniencia relativa de la terapia con bifosfonatos por vía intravenosa.

Finalmente, varios estudios se han centrado en el momento óptimo de la terapia con bifosfonatos para el tratamiento de la osteoporosis junto con otros agentes farmacológicos con actividad esquelética. Aunque la combinación de un bifosfonato con estrógeno o el modulador selectivo del receptor de estrógeno raloxifeno conduce a un aumento ligeramente mayor en la DMO que en el tratamiento con un bifosfonato solo, no hay buenos datos de ensayos clínicos sobre las tasas de fractura que apoyen el uso rutinario de estas combinaciones. 40,41 Otros estudios han evaluado pacientes que reciben la hormona paratiroidea humana (PTH) recombinante de longitud completa 1-84 o el fragmento de PTH 1-34 (teriparatida) .42-44 En general, el tratamiento con bifosfonato previo parece atenuar la respuesta esquelética anabólica inducida por PTH, al igual que la respuesta simultánea tratamiento con bifosfonato y PTH o teriparatida.45,46 Los efectos anabólicos esqueléticos más robustos se observan en pacientes que reciben tratamiento inicial con PTH y se mantienen posteriormente con la terapia con bifosfonatos.35,47,48

Osteoporosis asociada a trasplante y inducida por glucocorticoides

Mientras que los bifosfonatos se han convertido en la principal opción terapéutica para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, pocos reconocen que la terapia con glucocorticoides conduce a la pérdida ósea. Un estudio reciente encontró que la mayoría de los pacientes que reciben tratamiento con glucocorticoides a largo plazo no recibieron una evaluación regular de la DMO ni ningún medicamento para el tratamiento de la osteoporosis. 49 Numerosos ensayos clínicos han determinado que los bifosfonatos son altamente eficaces para limitar las pérdidas óseas en pacientes que reciben glucocorticoides o trasplantes. . Trabajos recientes han demostrado que, en pacientes que reciben una dosis diaria de al menos 7.5 mg de prednisona, el alendronato previene la pérdida ósea con mayor eficacia que el anfaculidolol, análogo de la vitamina D3.50 Además, en pacientes tratados con glucocorticoides con alto riesgo de fractura, incluidos aquellos con un historial de fracturas, aquellos con artritis reumatoide o que reciben altas dosis de glucocorticoides, la terapia con bifosfonatos es rentable.51

En consecuencia, el risedronato ha sido aprobado en los Estados Unidos tanto para la prevención como para el tratamiento de GIO y alendronato para el tratamiento de GIO. Ambos son más efectivos cuando la ingesta de calcio y la ingesta de vitamina D son adecuadas. Además, se ha demostrado que el tratamiento intravenoso con pamidronato o ibandronato limita la pérdida esquelética del tratamiento con glucocorticoides, 52,53, aunque ninguno de ellos está aún aprobado para esta indicación. Cabe destacar que varios estudios han documentado que tanto la terapia oral como la bifosfonato intravenoso pueden limitar la pérdida ósea que se produce con frecuencia con el órgano sólido 54-58 o el trasplante de médula ósea. 59-62

Finalmente, un estudio reciente mostró que los pacientes con GIO tratados con teriparatida tuvieron un aumento mayor en la DMO de la columna lumbar y menos fracturas vertebrales nuevas que los pacientes que recibieron alendronato diario durante el transcurso de los meses de 18.63 Si la teriparatida debe suplantar la terapia con bifosfonatos como tratamiento La elección para los pacientes con osteoporosis establecida que reciben terapia con glucocorticoides a largo plazo sigue siendo desconocida.

Osteoporosis inducida por la inmovilidad y otras causas de pérdida ósea aguda

Los pacientes inmovilizados, como aquellos con una lesión reciente de la médula espinal o un evento cerebrovascular, sufren una pérdida rápida del hueso, lo que conlleva un riesgo sustancialmente mayor de fractura, hipercalcemia y, con frecuencia, nefrolitiasis. Se ha demostrado que la terapia con bifosfonatos por vía oral (alendronato) 64 y IV (pamidronato) 65 atenúa esta pérdida ósea y reduce los marcadores bioquímicos de la resorción ósea. Sin embargo, el número de ensayos clínicos realizados con estos dos medicamentos sigue siendo pequeño. Por lo tanto, la incidencia de fracturas, las tasas de nefrolitiasis y la seguridad a largo plazo aún no se han determinado.

A diferencia de la pérdida ósea generalizada que se produce después de la inmovilización, la pérdida ósea periprotésica localizada aguda con aflojamiento asociado al implante es una complicación frecuente en los pacientes que se someten a una artroplastia total de cadera sin cemento. Tanto alendronate66 como risedronate67 atenúan esta pérdida ósea periprotésica aguda del fémur proximal, aunque aún no se ha informado el efecto a largo plazo del tratamiento con bisfosfonato en el mantenimiento de la integridad del implante.

Enfermedad de Paget del hueso

Mientras que la osteoporosis posmenopáusica se caracteriza por una pérdida ósea generalizada por el aumento de la actividad de los osteoclastos, la enfermedad ósea de Paget involucra 1 o más áreas de remodelación ósea desordenada, en la que la reabsorción ósea mediada por osteoclastos acelerada es seguida por una deposición ósea mediada por osteoblastos imperfecta. El tejido mal formado y el hueso laminar con frecuencia dan como resultado dolor, fracturas y deformidades graves, que incluyen arqueamiento de huesos largos que soportan peso, agrandamiento del cráneo o numerosas otras deformidades esqueléticas. Como piedra angular de la terapia para la enfermedad ósea de Paget, los bifosfonatos suprimen profundamente el aumento de la reabsorción ósea subyacente a la enfermedad, lo que generalmente conduce a la normalización de los niveles séricos de fosfatasa alcalina utilizados para controlar la actividad de la enfermedad. Los bifosfonatos orales (alendronate68 y risedronate69) y IV (pamidronate70 y el ácido zoledrónico recientemente aprobado 71) están aprobados por la FDA para el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget y han reemplazado ampliamente las terapias aprobadas por la FDA (no(Bisfosfonatos que contienen nitrógeno y calcitonina) porque su capacidad para suprimir la actividad de los osteoclastos es superior.

Bifosfonatos en la malignidad

Muchos cánceres son osteotrópicos y metastatizan en el esqueleto (incluidos, entre otros, tumores malignos primarios de mama, próstata, pulmón o riñón) o crecen principalmente en la médula ósea (mieloma múltiple), donde este crecimiento con frecuencia conduce a hipercalcemia, grave Dolor óseo, destrucción esquelética y fracturas patológicas. De hecho, el esqueleto es el sitio más común de enfermedad metastásica, y el 90 o más de los pacientes con cáncer avanzado desarrollan lesiones esqueléticas. 73

Cáncer de Mama

Para pacientes con cáncer de mama metastásico a hueso, tratamiento con preparaciones intravenosas de pamidronato, 74 – 76 zoledronic. ácidoSe ha demostrado que 77,78 e ibandronate79 alivian sustancialmente el dolor esquelético y reducen las complicaciones esqueléticas. De los bifosfonatos que contienen nitrógeno por vía oral, solo el ibandronato (administrado en una dosis diaria de 50 mg) ha sido eficaz para reducir el dolor óseo y limitar las complicaciones esqueléticas del cáncer de mama.80,81

Si el uso de bisfosfonato tiene un papel complementario en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama pero actualmente no se conoce evidencia de metástasis esqueléticas, pero el hecho provocativo sugiere que las mujeres con cáncer de mama operable clínicamente limitado que recibieron clodronato durante 2 años tuvieron reducciones estadísticamente significativas. El desarrollo de metástasis óseas al recibir terapia con bifosfonatos, así como reducciones en la mortalidad general cuando fueron seguidos durante 6 años. 82 Aunque la terapia con bifosfonatos para mujeres que reciben tratamiento hormonal del cáncer de mama ha recibido menos atención, el importante papel de limitar el recambio óseo a la integridad del esqueleto (especialmente entre las mujeres premenopáusicas en las que se ha introducido la deficiencia farmacológica de estrógenos) se ha apreciado más recientemente. 83 Las estrategias de manejo de bifosfonatos óptimas correspondientes a numerosos regímenes farmacológicos de ablación ovárica disponibles aún están por determinar, aunque zol ácido edrónico (4 mg IV administrado cada 6 meses) 84 ha demostrado recientemente que previene la pérdida ósea en mujeres premenopáusicas que reciben terapia de base endocrina para el cáncer de mama sensible a las hormonas. Del mismo modo, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz dependiente de hormonas, recientemente se demostró que el risedronato oral oral previene la pérdida ósea en las personas que reciben terapia con inhibidores de la aromatasa.85

Cancer de prostata

El cáncer de mama se caracteriza por lesiones osteolíticas, pero las metástasis esqueléticas del cáncer de próstata se han descrito como osteoblásticas. El papel del aumento de la resorción ósea en el cáncer de próstata metastásico ha sido reconocido recientemente. 86 Entre los bisfosfonatos, solo se ha demostrado que el ácido zoledrónico reduce el esqueleto relacionado con los huesos eventos en hombres con cáncer de próstata refractario a hormonas, 87,88 con una reducción del riesgo absoluto de 11% en 2 años en comparación con placebo.

Al igual que con las mujeres que se someten a ablación hormonal química, los hombres con cáncer de próstata sensible a las hormonas que reciben terapia de privación de andrógenos pueden beneficiarse del uso juicioso de bifosfonatos. Mientras que la terapia intravenosa con pamidronato previno la pérdida ósea tanto en la cadera como en la columna vertebral en hombres con cáncer de próstata no metastásico que recibieron terapia con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, 89, una dosis anual única de ácido zoledrónico IV, demostró recientemente un aumento tanto en la columna vertebral como en la cadera DMO (en lugar de las disminuciones observadas en pacientes que recibieron placebo). Estos resultados demuestran que el tratamiento anual con bifosfonato intravenoso puede ser un complemento útil para mantener la integridad del esqueleto en men90 privado de andrógenos y son similares a los resultados obtenidos con un programa de dosificación más frecuente.91 También se ha demostrado recientemente risedronato oral a una dosis diaria de 2.5 mg para evitar la pérdida de DMO en la cadera y se ha asociado con un aumento del 4.9% en la columna lumbar. 92

Mieloma múltiple

En el mieloma múltiple, la proliferación clonal de células plasmáticas malignas dentro de la cavidad de la médula ósea produce osteólisis y destrucción esquelética, lo que representa gran parte de la morbilidad asociada con la enfermedad. Varios estudios han demostrado que tanto el pamidronato como el ácido zoledrónico tienen un importante papel paliativo en la reducción de la incidencia de hipercalcemia y esquelético. relacionado con los huesos eventos asociados con el mieloma, 93-95 colocando los bifosfonatos intravenosos en el centro de las terapias actuales para prevenir y tratar la enfermedad ósea asociada con el mieloma. En la actualidad, no hay datos que respalden el tratamiento con bifosfonatos en pacientes con mieloma latente, mieloma sin enfermedad ósea asociada o gammapatía monoclonal de importancia indeterminada, ni el tratamiento con bifosfonato oral se recomienda para el tratamiento de la enfermedad esquelética asociada al mieloma.

Dado que los pacientes con mieloma múltiple tienen la mayor incidencia de ONJ entre todos los pacientes oncológicos que reciben terapia con bifosfonato, la elección del bifosfonato, la dosis y la duración de la terapia han sido objeto de considerable debate, acumulándose en las guías de práctica clínica de la American Society of Clinical Oncology96 y, más recientemente, una declaración de consenso del Mayo Clinic Myeloma Group97 sobre la base de una revisión exhaustiva de la literatura en evolución. En la declaración de consenso de Mayo, se favoreció la infusión mensual de pamidronato (debido a la percepción de un mayor riesgo de ONJ en pacientes que reciben ácido zoledrónico), con la suspensión después de 2 años si los pacientes logran la remisión y no requieren más tratamiento del mieloma. Si aún se requiere tratamiento activo, el pamidronato puede continuarse en un horario reducido de cada mes 3. Aunque el International Myeloma Working Group estuvo de acuerdo en general con la declaración de consenso de Mayo, el grupo sugirió que la terapia con pamidronato podría interrumpirse después de que un paciente esté en remisión clínica de 1 año y que no se haya indicado un programa de dosificación reducido. 98 Por lo tanto, aunque los bifosfonatos siguen siendo Aspecto importante del enfoque farmacológico para la enfermedad ósea del mieloma, las preguntas sobre su uso óptimo siguen siendo.

Otras malignidades

Se ha demostrado que el uso de bifosfonatos en otras neoplasias malignas, con menor frecuencia metastásicas a los huesos, como el carcinoma de células renales, retrasa la aparición y la progresión de esquelético enfermedad, 99 sugiere que los pacientes con condiciones clínicas que se cree que afectan el esqueleto con menos frecuencia también pueden beneficiarse de la terapia con bifosfonatos. En la actualidad, sin embargo, soporte de datos limitado rutina Uso de la terapia con bifosfonatos para otras neoplasias malignas.

Terapia de bisfosfonato para niños

A pesar de que los bifosfonatos se han usado más ampliamente en adultos, durante la última década se han convertido en el pilar de la terapia para la OI, un trastorno esquelético hereditario caracterizado por una masa ósea sustancialmente disminuida y una fragilidad severa, que generalmente resulta de mutaciones en los genes para el colágeno tipo I. Un régimen desarrollado por Glorieux100 de pamidronato IV cíclico (administrado en ciclos de 3-día cada 2 a 4 meses a una dosis anual de 9 mg / kg) se ha utilizado con más éxito, lo que lleva a un aumento del 88% en el grosor cortical, un 46% aumento en el volumen del hueso trabecular, 101 y mejora sustancial en el estado funcional. Más recientemente, varios estudios han demostrado que el alendronato oral también puede conducir a aumentos sustanciales en la DMO y puede limitar las fracturas en la OI que afectan a los niños. 102 – 104 Aunque el mecanismo preciso por el cual los bifosfonatos limitan las fracturas en la OI es desconocido, el análisis histomorfométrico de muestras de biopsia de hueso de pacientes con OI demuestran mayores tasas de recambio óseo como resultado del aumento de osteoclastos en relación con la actividad de los osteoblastos, lo que lleva a una pérdida general de hueso con cada ciclo de remodelación. 105 Al inhibir específicamente la resorción ósea mediada por osteoclastos, los bifosfonatos presumiblemente permiten que los osteoblastos formadores de hueso tomen más tiempo para promover la formación ósea, aunque en el contexto de la matriz de colágeno anormal. De hecho, los análisis histomorfométricos de las muestras de biopsia de la cresta ilíaca de pacientes con OI que recibieron terapia con pamidronato demostraron un aumento del grosor cortical y número de trabéculas, pero no un aumento del grosor trabecular. 101,106

Aunque el tratamiento con bifosfonatos está bien establecido para la OI en niños, los datos están limitados en cuanto a la eficacia y al riesgo de daño cuando se usan bifosfonatos en niños con osteoporosis secundaria a una enfermedad crónica (como fibrosis quística, artritis reumatoide juvenil o anorexia nerviosa) o en aquellos que han sufrido quemaduras graves. Una reciente revisión sistemática de la terapia con bifosfonatos para niños y adolescentes con osteoporosis secundaria concluyó que hay muy poca evidencia disponible para respaldar los bifosfonatos como terapia estándar, aunque el tratamiento por períodos de 3 años o menos parece ser bien tolerado. Se requieren estudios bien construidos. Desarrollar pautas claras para diagnosticar y tratar todas las formas de osteoporosis en niños. 107

Finalmente, dada la larga vida media esquelética de los bifosfonatos y la evidencia de que se puede encontrar pamidronato en muestras de orina hasta 8 años después de la administración, la atención de 109 está justificada cuando se considera el tratamiento con bifosfonatos para adolescentes o niñas que alcanzarán la madurez reproductiva dentro de una década. de tratamiento. En la actualidad, solo algunos datos anecdóticos limitados han evaluado la seguridad del tratamiento a largo plazo con pamidronate110 u otro bifosfonato durante el desarrollo fetal.

Dr Jimenez White Coat

Los bifosfonatos en la práctica clínica se utilizan para tratar la osteoporosis, la enfermedad ósea de Paget, la metástasis ósea, el mieloma múltiple y otros problemas de salud en los huesos frágiles. Aunque los bifosfonatos se recomiendan como uno de los tratamientos de primera línea para la osteoporosis postmenopáusica, estudios de investigación han analizado previamente los efectos adversos de esta clase de medicamentos / medicamentos. Es esencial que los pacientes hablen con su profesional de la salud sobre las opciones de tratamiento para sus lesiones y / o condiciones.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Preocupaciones clínicas asociadas con la terapia con bifosfonatos

Osteonecrosis de la mandíbula

Entre los posibles eventos clínicos adversos asociados con el uso de bifosfonatos, ninguno ha recibido mayor atención que ONJ. Según lo revisado por Woo et al, 111 casi todos los casos de ONJ (94%) se han descrito en pacientes que reciben dosis altas de bifosfonatos intravenosos (principalmente ácido zoledrónico y pamidronato) para afecciones oncológicas. Predominio in los pacientes con mieloma variaron de 7% a 10%, mientras que hasta 4% de pacientes con cáncer de mama desarrollaron ONJ.111,112 Más recientemente, sin embargo, un programa de dosificación reducido en pacientes con mieloma, en el que se administró bisfosfonato intravenoso mensualmente por 1 año y luego, cada 3 meses después, se demostró que disminuye la incidencia de ONJ en comparación con las infusiones mensuales de bisfosfonato. 113

Mientras que se estima que la incidencia de ONJ es de 1 a 10 por los pacientes oncológicos de 100, el riesgo de ONJ parece ser sustancialmente menor entre los pacientes que reciben tratamiento con bisfosfonato oral para la osteoporosis, con una incidencia estimada de aproximadamente 1 en 10,000 a 1 en el tratamiento de pacientes con 100,000 años, aunque esta estimación se basa en datos incompletos.114 Los factores de riesgo asociados parecen ser una higiene bucal deficiente, antecedentes de procedimientos dentales o el uso de dentaduras postizas, y una exposición prolongada a dosis altas de bifosfonato IV.115,116 Si la quimioterapia concomitante o el uso de glucocorticoides llevan a se desconoce un mayor riesgo de ONJ. 117 Una vez establecida, la atención de ONJ es en gran parte de apoyo, con enjuagues orales antisépticos, antibióticos y desbridamiento quirúrgico limitado según sea necesario, lo que lleva a la curación en la mayoría de los casos. establecido para cualquier neoplasia maligna o bifosfonato, atención cuidadosa a la higiene dental, incluida una cavidad bucal Es probable que el examen de aptitud para problemas dentales activos o anticipados, tanto antes del inicio del bifosfonato como a lo largo del tratamiento, sea primordial.

Aunque el uso de bifosfonatos y el desarrollo de ONJ se han asociado temporalmente, no se ha identificado una relación causal. Por lo tanto, a pesar de la creciente literatura científica que se ha desarrollado desde que la asociación entre la terapia con bifosfonatos y la ONJ se informó por primera vez en 2003,119, muchas preguntas fundamentales siguen sin respuesta. Como primer paso en este proceso, un grupo de trabajo convocado por la Sociedad Estadounidense de Investigación Ósea y Mineral proporcionó recientemente una definición estandarizada de ONJ como la presencia de hueso expuesto en la región maxilofacial que no se cura dentro de 8 semanas después de la identificación por parte de un médico atención profesional. 114 Dada la escasez actual de información sobre la incidencia real, los factores de riesgo y el enfoque clínico tanto para la prevención como para el tratamiento, se necesitan estudios preclínicos básicos y en animales, así como ensayos clínicos bien diseñados, tanto para identificar a los pacientes en aumento. riesgo de desarrollo de ONJ y comprender más completamente la asociación entre la terapia con bifosfonatos y ONJ.

Fibrilación Auricular

Además de la preocupación por la ONJ, otra preocupación con la terapia con bifosfonatos, que recientemente salió a la luz, es la fibrilación auricular. En el ensayo HORIZON Pivotal Fracture, en el que los pacientes fueron tratados anualmente con ácido zoledrónico IV, se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrilación auricular grave (definida como eventos que resultaron en hospitalización o discapacidad o se consideraron potencialmente mortales). 14 La etiología de esta anormalidad electrofisiológica es desconocida. Actualmente se desconoce si otras preparaciones de bifosfonatos se asocian con mayores tasas de fibrilación auricular, pero el reciente análisis post hoc de los datos de los ensayos de intervención de fractura pivotal 120 y de un gran estudio de casos y controles basado en la población 121 sugiere una correlación entre la administración de alendronato y un ligero aumento incidencia de fibrilación auricular, aunque un estudio de casos y controles basado en una población más grande no mostró evidencia de un mayor riesgo de fibrilación o aleteo auricular con el uso de alendronato. 122 Hasta la fecha, las preocupaciones por la fibrilación auricular no parecen extenderse a los pacientes que reciben risedronate, 123 tampoco se observó un aumento de la tasa de fibrilación auricular en el ensayo de fractura recurrente HORIZON, en el que los pacientes recibieron ácido zoledrónico por vía intravenosa después de una fractura de cadera. 38 Es evidente que se requieren más estudios que analicen la posible relación entre el uso de bisfosfonato y la fibrilación auricular, ya que están justificados los debates entre clínicos y pacientes ei Actualmente se maneja con o considerando el inicio del tratamiento con bifosfonatos.

Sobreexpresión de la rotación ósea

Debido a que los bifosfonatos inhiben la actividad de los osteoclastos, existe cierta preocupación de que el tratamiento prolongado con bifosfonatos conduzca a un "hueso congelado", caracterizado por una supresión excesiva de la remodelación ósea, una capacidad reducida para reparar microfracturas esqueléticas y un aumento de la fragilidad esquelética. Aunque se han encontrado mayores tasas de microfracturas en perros tratados con altas dosis de bifosfonatos, 124 este hallazgo no parece ser común entre las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis tratadas con terapia de bifosfonatos por vía oral o intravenosa, aunque existen casos aislados de recambio óseo severamente suprimido y se han reportado fracturas asociadas. 22,125 No obstante, la duración óptima de la terapia con bisfosfonatos para la osteoporosis posmenopáusica y casi todas las otras afecciones para las cuales se usan bisfosfonatos no está clara.

La hipocalcemia

La hipocalcemia después de la administración de bifosfonatos se realiza con mayor frecuencia después de la infusión intravenosa y puede ocurrir en pacientes con altas tasas de reabsorción ósea mediada por osteoclastos (como en pacientes con enfermedad de Paget del hueso 128 o una carga tumoral esquelética significativa 129), hipoparatiroidismo no reconocido previamente, función renal renal afectada por 130 , o hipovitaminosis D antes del tratamiento.131 El tratamiento es en gran medida de apoyo, con suplementos de calcio y vitamina D, según corresponda.

Respuesta inflamatoria aguda

Aproximadamente 10% a 30% de pacientes que reciben su primera infusión de bisfosfonato que contiene nitrógeno experimentarán una reacción de fase aguda, que se caracteriza más comúnmente por pirexia transitoria con mialgias asociadas, artralgias, cefaleas y síntomas similares a los de la influenza. Esta tasa disminuye en más de la mitad con cada infusión subsiguiente, de manera que se encontró una tasa de 2.8% después de la tercera infusión en el ensayo HORIZON. Se cree que la respuesta de fase aguda es el resultado de la producción de citocinas proinflamatorias por sangre periférica γδ T cells.14 El tratamiento previo con antagonistas de los receptores de histamina o antipiréticos puede reducir la incidencia y la gravedad de los síntomas en pacientes susceptibles. De vez en cuando los corticosteroides son beneficiosos.

Un efecto adverso relativamente raro de la terapia con bifosfonatos que los médicos deben conocer es la inflamación ocular (conjuntivitis, uveítis, episcleritis y escleritis). Se ha encontrado que esta complicación ocurre con la terapia oral y con bifosfonato intravenoso. En el estudio retrospectivo más grande hasta la fecha, se encontró una incidencia de aproximadamente 0.1% en pacientes tratados con risedronato oral. 133 Afortunadamente, los síntomas oculares generalmente se resuelven unas pocas semanas después de la interrupción del bifosfonato.

Dolor musculoesquelético severo

Aunque todas las preparaciones orales y de bifosfonato por vía intravenosa enumeran el dolor musculoesquelético como un efecto adverso potencial en su información de prescripción, la FDA de EE. UU. Emitió recientemente una alerta que destaca la posibilidad de dolor musculoesquelético severo e incapacitante que puede ocurrir en cualquier momento después del inicio de la terapia con bisfosfonato. El dolor musculoesquelético severo fue distinto de la respuesta de fase aguda descrita anteriormente. 134 tardío reportó menos casos de 120 para alendronato y mid-2002 para risedronato en total. En este momento, se desconocen los factores de riesgo y la incidencia de este efecto adverso.

Otras posibles complicaciones de la terapia con bifosfonatos

Otras complicaciones asociadas con el uso de terapias orales y de bifosfonatos intravenosos son bien reconocidas. La irritación esofágica y la erosión pueden ocurrir con la terapia con bifosfonatos por vía oral, particularmente en pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico conocida o estenosis esofágica. El estricto mantenimiento de una postura vertical para 30 a 60 minutos después de la ingestión con un vaso lleno de agua, dependiendo del bifosfonato oral, y el uso de preparaciones semanales en lugar de diarias es probable que limite el riesgo de efectos adversos. Para los pacientes que no pueden tolerar los bifosfonatos orales, las preparaciones intravenosas (como se señaló anteriormente) ahora están aprobadas por la FDA y no están asociadas con irritación gastroesofágica.

Las dosis de bifosfonato y las tasas de infusión deben ajustarse para los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave. Si se utiliza en pacientes con valores de depuración de creatina inferiores a 30 mL / min, los bifosfonatos deben usarse con precaución. Especialmente en los pacientes que reciben preparaciones intravenosas, los bifosfonatos pueden conducir a un rápido deterioro de la función renal, 136,137 probablemente debido a su acumulación local en el riñón. Para los pacientes con insuficiencia renal que reciben tratamiento con bifosfonato intravenoso, se debe determinar la función renal antes y después de la administración del fármaco. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, los bifosfonatos orales rara vez conducen a un mayor deterioro de la función renal, probablemente debido a su mala absorción a través del tracto gastrointestinal y, por lo tanto, la biodisponibilidad limitada a corto plazo.

Preguntas sin resolver

Los bifosfonatos han sido y continúan siendo utilizados para otras afecciones sin una indicación de terapia aprobada por la FDA. Como se señaló, estos incluyen varias poblaciones pediátricas con baja masa ósea, fracturas incidentes e inmovilidad prolongada. Muchas mujeres premenopáusicas sanas con osteopenia radiográfica u osteoporosis sin fracturas y mujeres posmenopáusicas con osteopenia pero sin fracturas ahora reciben terapia con bifosfonatos. Hasta que otros estudios aborden estas importantes preguntas clínicas, es importante informar a dichos pacientes que actualmente carecemos de datos suficientes de ensayos clínicos bien controlados para determinar los beneficios o riesgos asumidos con estas intervenciones farmacológicas.

Papel del calcio y la vitamina D

A pesar de las buenas intenciones de muchos profesionales de limitar las fracturas en sus pacientes al instituir la terapia con bifosfonatos, la importancia de asegurar una ingesta adecuada de vitamina D y calcio tanto antes como después de comenzar la terapia con bifosfatos es frecuentemente pasada por alto. La hipovitaminosis D es común en muchas poblaciones de pacientes a las que también se les prescribe terapia con bifosfonatos y es particularmente común en pacientes ancianos que con frecuencia tienen una exposición al sol limitada, una ingesta dietética reducida o alguna insuficiencia renal. Esta insuficiencia o deficiencia de vitamina D limita la absorción del calcio en la dieta, lo que lleva al hiperparatiroidismo secundario y la pérdida de calcio en el esqueleto para mantener la normocalcemia. En consecuencia, entre las mujeres de edad avanzada con osteoporosis, la persistencia del hiperparatiroidismo secundario mitigó el aumento de la DMO en la columna lumbar en respuesta al alendronato semanal. Aunque los datos disponibles actualmente no ofrecen un consenso sobre los niveles séricos óptimos de 138-hidroxivitamina D, un nivel de 25 ng / mL (30 nmol / L) o más generalmente se considera adecuado; La intoxicación por vitamina D ocurre solo cuando los niveles son más altos que 75 ng / mL (150 nmol / L) .374 Para una revisión más completa del papel de la vitamina D en el mantenimiento de la salud del esqueleto y para recomendaciones para el reemplazo de la vitamina D, consulte la excelente revisión reciente por Holick.139

Si bien las pautas para el mantenimiento de los niveles óptimos de vitamina D han cambiado sustancialmente, ya que apreciamos que la insuficiencia y la deficiencia de vitamina D afectan a una proporción mucho mayor de la población que la reconocida anteriormente, las recomendaciones para una ingesta óptima de calcio se han modificado solo ligeramente desde que un experto las abordó. panel convocado por los Institutos Nacionales de la Salud en 1994.140 El panel concluyó que la ingesta óptima de calcio se estima en 1000 mg / d para mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo de estrógeno y 1500 mg / d para mujeres posmenopáusicas que no reciben estrógeno. Se estimó que los hombres menores de 65 años requerían 1000 mg / d de calcio y los hombres mayores de 65 años que requerían 1500 mg / d.140 Recomendaciones más recientes de la Fundación Nacional de Osteoporosis han sugerido un consumo de calcio de 1000 mg / d para ambos hombres y mujeres menores de 50 años, con un aumento de 1200 mg / d a partir de la edad de 50 años. 141 Estas recomendaciones son consistentes con las de la Junta de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina. Se detallan otras recomendaciones para el consumo de calcio en niños. tanto en los lineamientos de los Institutos Nacionales de la Salud como en el Instituto de Medicina.142

Conclusión

Desde su introducción a la práctica clínica, los bifosfonatos han transformado la atención clínica de una serie de trastornos esqueléticos caracterizados por una excesiva resorción ósea mediada por osteoclastos. En consecuencia, el uso informado y juicioso de los bifosfonatos confiere un beneficio clínico claro para pacientes cuidadosamente seleccionados que supera Los riesgos asociados con el uso de bifosfonatos. El mantenimiento de una ingesta adecuada de calcio y vitamina D es crucial para todos los pacientes que reciben terapia con bifosfonatos.

Expresiones de gratitud

Agradecemos a James M. Peterson por su ayuda con las figuras.

La preparación de este artículo fue apoyada por un Premio de Desarrollo de Carrera de Mayo al Dr. Drake.

El Dr. Khosla ha recibido apoyo de investigación de Procter & Gamble y ha servido en el consejo asesor de Novartis.

Glosario

  • ATP - trifosfato de adenosina
  • DMO - densidad mineral ósea
  • DXA - absorciometría de rayos X de energía dual
  • FDA - Administración de Drogas y Alimentos
  • GIO - osteoporosis inducida por glucocorticoides
  • HORIZONTE - Resultados de salud e incidencia reducida con ácido zoledrónico una vez al año
  • IV - intravenoso
  • OI - osteogénesis imperfecta
  • ONJ - osteonecrosis de la mandíbula
  • PPi - pirofosfato inorgánico
  • PTH - hormona paratiroidea
  • WHI - Iniciativa de Salud de la Mujer

Notas a pie de página

Las reimpresiones individuales de este artículo no están disponibles.

Según el artículo anterior, aunque la utilización de bifosfonatos en la práctica clínica brinda a los profesionales de la salud nuevas opciones de tratamiento para los trastornos esqueléticos, aún se requieren estudios de investigación adicionales. Información referenciada por el Centro Nacional de Información de Biotecnología (NCBI). El alcance de nuestra información se limita a la quiropráctica, así como a las lesiones y afecciones de la columna. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

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Temas adicionales: dolor de espalda agudo

El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. El dolor de espalda es la segunda razón más común para las visitas al consultorio del médico, superado solo por las infecciones respiratorias superiores. Aproximadamente el 80 por ciento de la población experimentará dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja formada por huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Debido a esto, lesiones y / o condiciones agravadas, tales como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.

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TEMA EXTRA IMPORTANTE: Tratamiento quiropráctico para el dolor de cadera