El papel emergente de Nrf2 en la función mitocondrial | El Paso, TX Doctor De Quiropráctica
Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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El papel emergente de Nrf2 en la función mitocondrial

Los oxidantes generalmente se producen de manera controlada para regular los procesos esenciales en el cuerpo humano, incluida la división celular, la inflamación, la función inmunológica, la autofagia y la respuesta al estrés. Sin embargo, la producción descontrolada de estos oxidantes puede contribuir a estrés oxidativo, que puede afectar la función celular, lo que lleva al desarrollo de toxicidad, enfermedad crónica y cáncer. Los mecanismos antioxidantes protectores del cuerpo humano están regulados por una serie de vías vitales que controlan la respuesta de la célula a los oxidantes. El factor nuclear relacionado con el eritroide 2, también conocido como Nrf2, es un regulador emergente de la resistencia celular a los oxidantes. El propósito del artículo a continuación es discutir y demostrar el rol emergente de Nrf2 en la función mitocondrial.

Abstract

El factor de transcripción NF-E2 p45 relacionado con el factor 2 (Nrf2; nombre del gen NFE2L2) permite la adaptación y la supervivencia en condiciones de estrés mediante la regulación de la expresión génica de diversas redes de proteínas citoprotectoras, incluidas las enzimas antioxidantes, antiinflamatorias y de desintoxicación. Como proteínas que ayudan en la reparación o eliminación de macromoléculas dañadas. Nrf2 tiene un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis redox celular al regular la biosíntesis, la utilización y la regeneración de glutatión, tiorredoxina y NADPH y al controlar la producción de especies reactivas de oxígeno por parte de las mitocondrias y NADPH oxidasa. Bajo condiciones homeostáticas, Nrf2 afecta el potencial de la membrana mitocondrial, la oxidación de los ácidos grasos, la disponibilidad de sustratos (NADH y FADH2 / succinate) para la respiración, y la síntesis de ATP. En condiciones de estrés o estimulación del factor de crecimiento, la activación de Nrf2 contrarresta el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias a través de la regulación transcripcional de la proteína 3 desacoplada e influye en la biogénesis mitocondrial mediante el mantenimiento de los niveles de factor respiratorio nuclear 1 y el receptor activado por proliferador de γ coactivador XNXX , así como promoviendo la biosíntesis de nucleótidos de purina. Los activadores farmacológicos de Nrf1, como el isotiocianato sulforafano natural, inhiben la apertura mediada por oxidante del poro de transición de permeabilidad mitocondrial y la hinchazón mitocondrial. Curiosamente, un compuesto sintético 2-difenil-1,4-triazol, originalmente diseñado como un Nrf2 activador, se encontró que promueve la mitofagia, contribuyendo así a la homeostasis mitocondrial general. Por lo tanto, Nrf2 es un jugador prominente en el apoyo a la integridad estructural y funcional de las mitocondrias, y este papel es particularmente crucial en condiciones de estrés.

Palabras clave: Bioenergéticos, Citoprotección, Keap1, Mitocondrias, Nrf2, Radicales libres.

Aspectos Destacados

  • Nrf2 tiene un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis redox celular.
  • Nrf2 afecta el potencial de membrana mitocondrial y la síntesis de ATP.
  • Nrf2 influye en la oxidación de los ácidos grasos mitocondriales.
  • Nrf2 apoya la integridad estructural y funcional de las mitocondrias.
  • Los activadores Nrf2 tienen efectos beneficiosos cuando la función mitocondrial está comprometida.

Introducción

El factor de transcripción NF-E2 p45 relacionado con el factor 2 (Nrf2; nombre del gen NFE2L2) regula la expresión de redes de genes que codifican proteínas con diversas actividades citoprotectoras. El propio Nrf2 se controla principalmente al nivel de estabilidad de la proteína. En condiciones basales, Nrf2 es una proteína de vida corta que se somete a una ubiquitinación continua y degradación proteasomal. Hay tres sistemas conocidos de ubiquitina ligasa que contribuyen a la degradación de Nrf2. Históricamente, el primer regulador negativo de Nrf2 fue la proteína 1 (Keap1) [1], una proteína adaptadora de sustrato para Cullin 3 (Cul3) / Rbx1 [2], [3], [4], [1], [2]] 1]. Keap1 utiliza un mecanismo cíclico altamente eficiente para apuntar a Nrf5 para ubiquitinación y degradación proteasomal, durante el cual Keap2 se regenera continuamente, permitiendo que el ciclo continúe (Fig. 3A) [1]. Nrf6 también se somete a degradación mediada por la glucógeno sintasa quinasa (GSK) ubiquitina ligasa [7], [2] basada en Cul3 dependiente de β-TrCP [1]. Más recientemente, se informó que, durante las condiciones de estrés del retículo endoplásmico, Nrf8 se ubiquitina y se degrada en un proceso mediado por la ubiquitina ligasa HrdXNUMX [XNUMX] de EXNUMX.

Figura 1 El modelo de regeneración y vinculación secuencial cíclica para la degradación de Nrf1 mediada por Keap2. (A) Nrf2 se une secuencialmente a un dímero Keap1 libre: primero a través de su dominio de unión a ETGE (barras rojas) de alta afinidad y luego a través de su dominio de unión a DLG (barras negras) de alta afinidad. En esta conformación del complejo de proteínas, Nrf2 sufre ubiquitinación y se dirige a la degradación proteasomal. Keap1 libre se regenera y puede unirse a Nrf2 recién traducido, y el ciclo comienza de nuevo. (B) Los inductores (diamantes blancos) reaccionan con las cisteínas sensoras de Keap1 (palos azules), lo que provoca un cambio conformacional y una actividad deficiente del adaptador de sustrato. Keap1 libre no se regenera, y el recién sintetizado Nrf2 se acumula y transloca al núcleo.

Además de servir como una proteína adaptadora de sustrato de la ubiquitina ligasa, Keap1 también es el sensor para una amplia gama de activadores de moléculas pequeñas de Nrf2 (denominados inductores) [9]. Los inductores bloquean el ciclo de degradación mediada por Keap1 de Nrf2 modificando químicamente residuos de cisteína específicos dentro de Keap1 [10], [11] o interrumpiendo directamente la interfaz de enlace Keap1: Nrf2 [12], [13]. En consecuencia, Nrf2 no se degrada y el factor de transcripción se acumula y se transloca al núcleo (Fig. 1B), donde forma un heterodímero con una pequeña proteína Maf; se une a los elementos de respuesta antioxidante, las regiones reguladoras en sentido ascendente de sus genes objetivo; e inicia la transcripción [14], [15], [16]. La batería de objetivos Nrf2 comprende proteínas con diversas funciones citoprotectoras, incluidas enzimas del metabolismo xenobiótico, proteínas con funciones antioxidantes y antiinflamatorias, y subunidades proteasomales, así como proteínas que regulan la homeostasis redox celular y participan en el metabolismo intermedio.

Nrf2: un regulador principal de Cellular Redox Homeostasis

La función de Nrf2 como regulador maestro de la homeostasis redox celular es ampliamente reconocida. La expresión génica de las subunidades catalíticas y reguladoras de γ-glutamil cisteína La ligasa, la enzima que cataliza el paso limitante de la velocidad en la biosíntesis del glutatión reducido (GSH), está directamente regulada por Nrf2 [17]. La subunidad xCT del sistema xc-, que importa cistina a las células, también es un objetivo de transcripción directo de Nrf2 [18]. En la célula, la cistina se convierte en cisteína, un precursor de la biosíntesis de GSH. Además de su papel en la biosíntesis de GSH, Nrf2 proporciona los medios para el mantenimiento del glutatión en su estado reducido mediante la regulación transcripcional coordinada de la glutatión reductasa 1 [19], [20], que reduce el glutatión oxidado a GSH utilizando equivalentes reductores de NADPH . El NADPH requerido es provisto por cuatro enzimas principales generadoras de NADPH, la enzima málica 1 (ME1), la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1), la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y el 6-phosphoglucon-deshidrogenado (G2PP) regulado transcripcionalmente en parte por Nrf2 (Fig. 21) [22], [23], [24], [2]. Curiosamente, Nrf25 también regula la expresión génica inducible de las formas citosólica, microsomal y mitocondrial de la aldehído deshidrogenasa [2], que utiliza NAD (P) + como cofactor, dando lugar a NAD (P) H. De hecho, los niveles de NADPH y la relación NADPH / NADP + son más bajos en los fibroblastos embrionarios aislados de Nrf2-knockout (Nrf2-KO) en comparación con las células de sus contrapartes de tipo salvaje (WT), y los niveles de NADPH disminuyen en Nrf2 knockdown en líneas celulares de cáncer con Nrf26 [2] constitutivamente activo. Como se esperaba, los niveles de GSH son más bajos en las celdas en las que Nrf2 se ha interrumpido; por el contrario, la activación de Nrf27 por medios genéticos o farmacológicos conduce a la regulación positiva de GSH [28], [29], [2]. Es importante destacar que Nrf30 también regula la expresión génica de la tiorredoxina [31], [32], [1], la tiorredoxina reductasa 28 [29], [32], [33], [34], y sulfiredoxin [XNUMX] Para la reducción de tioles proteicos oxidados.

Figura 2 El papel de Nrf2 en el metabolismo de las células de rápida proliferación. Nrf2 es un regulador positivo de genes que codifican enzimas tanto en el brazo oxidativo [es decir, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) como en 6-phosphogluconate deshidrogenasa (PGD)] y en el brazo no oxidado [es decir, transaldolase 1 (TALDOXXX TKT)] de la vía de fosfato de pentosa. G1PD y PGD generan NADPH. Nrf6 también regula la expresión génica de las otras dos enzimas generadoras de NADPH, la enzima málica 2 (ME1) y la isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1). La expresión del gen de amidotransferasa fosforribosil pirofosfato (PPAT), que cataliza la entrada en la ruta de biosíntesis de novo de purina, también está regulada positivamente por Nrf1, como es la expresión de la metilentetrahidrofolato deshidrogenasa 2 (MTHFD2), una enzima mitocondrial con un papel crítico en proporcionando unidades de un carbono para la biosíntesis de purina de novo. La piruvato quinasa (PK) está regulada negativamente por Nrf2 y se espera que favorezca la acumulación de intermediarios glucolíticos y, junto con G2PD, la canalización del metabolito a través de la vía de la fosfatasa de pentosa y la síntesis de ácidos nucleicos, aminoácidos y fosfolípidos. Nrf6 regula negativamente la expresión génica de la ATP-citrato liasa (CL), lo que puede aumentar la disponibilidad de citrato para la utilización mitocondrial o (a través de isocitrato) para IDH2. Rojo y azul indican regulación positiva y negativa, respectivamente. La mitocondria se muestra en gris. Abreviaturas de metabolitos: G-1-P, glucosa 6-fosfato; F-6-P, fructosa 6-fosfato; F-6-BP, bifosfato de fructosa 1,6; GA-1,6-P, gliceraldehído 3-fosfato; 3-PG, 3-fosfoglicerato; PEP, fosfoenolpiruvato; 3-P-Gl, 6-fosfogluconolactona; 6-PG, 6-fosfogluconato; R-6-P, ribulosa 5-fosfato; PRPP, 5-fosforibosil-α-5-pirofosfato; THF, tetrahidrofolato; IMP, monofosfato de inosina; AMP, monofosfato de adenosina; GMP, monofosfato de guanosina.

Dado el papel crucial de Nrf2 como regulador principal de la homeostasis redox celular, no es sorprendente que, en comparación con las células WT, los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) sean más altas en las células en las que se ha interrumpido Nrf2 (Nrf2-KO) [35]. Esta diferencia es particularmente sorprendente cuando se trata de agentes que causan estrés oxidativo. Además, las células deficientes en Nrf2 son mucho más sensibles a la toxicidad de oxidantes de varios tipos y no pueden ser protegidas por inductores de Nrf2, que, en las mismas condiciones, proporcionan una protección eficiente y duradera a las células WT [29], [36] , [37]. Además de la homeostasis redox celular general, Nrf2 también es crítico para el mantenimiento de la homeostasis redox mitocondrial. Por lo tanto, en comparación con WT, el total de NADH mitocondrial aumenta significativamente en Keap1-KO y disminuye dramáticamente en las células Nrf2-KO [35].

Usando imágenes de células vivas, recientemente monitoreamos las tasas de producción de ROS en cocultivos glioneuronales primarios y cortes de tejido cerebral aislados de ratones WT, Nrf2-KO o Keap1-KdownX (Keap1-KD) [38]. Como se esperaba, la tasa de producción de ROS fue más rápida en células y tejidos Nrf2-KO en comparación con sus contrapartes WT. Sin embargo, hicimos la observación inesperada de que, en comparación con WT, las células Keap1-KD también tienen tasas más altas de producción de ROS, aunque la magnitud de la diferencia entre los genotipos WT y Keap1-KD fue menor que entre WT y Nrf2-KO . Luego analizamos los niveles de ARNm de NOX2 y NOX4, las subunidades catalíticas de las dos isoformas NADPH oxidasa (NOX) que han sido implicadas en la patología cerebral, y encontramos que NOX2 se incrementa dramáticamente en condiciones de deficiencia de Nrf2, mientras que NOX4 se regula al alza cuando NrfXXX Se activa constitutivamente, aunque en menor medida. Cuantitativamente, la magnitud de la regulación al alza en las células y tejidos de los ratones mutantes es paralela al aumento correspondiente en la producción de ROS [2]. Curiosamente, Nrf38 no solo regula la NADPH oxidasa, sino que las ROS producidas por la NADPH oxidasa pueden activar la Nrf2, como se muestra en las células epiteliales pulmonares y los cardiomiocitos [2], [39]. Además, un estudio muy reciente ha demostrado que la activación de Nrf40 dependiente de la oxidasa NADPH constituye un importante mecanismo endógeno para la protección contra el daño mitocondrial y la muerte celular en el corazón durante la sobrecarga crónica de presión [2].

Además de la actividad catalítica de la NADPH oxidasa, la respiración mitocondrial es otra fuente intracelular importante de ROS. Mediante el uso de la sonda de mitocondria MitoSOX específica, hemos examinado la contribución de las ROS de origen mitocondrial a la producción general de ROS en cocultivos glioneuronales primarios aislados de ratones WT, Nrf2-KO o Keap1-KD [38]. Como se esperaba, las células Nrf2-KO tuvieron tasas más altas de producción de ROS mitocondrial que WT. De acuerdo con los hallazgos para la producción global de ROS, las tasas de producción de ROS mitocondrial en Keap1-KD también fueron más altas en comparación con las células WT. Es importante destacar que el bloqueo del complejo I con rotenona causó un aumento dramático en la producción de ROS mitocondrial tanto en las células WT como en las Keap1-KD, pero no tuvo efecto en las células Nrf2-KO. En contraste con el aumento esperado en la producción de ROS mitocondrial en las células WT después de la adición de piruvato (para mejorar la disponibilidad de NADH, aumentar el potencial de la membrana mitocondrial y normalizar la respiración), la producción de ROS disminuyó en las células Nrf2-KO. En conjunto, estos hallazgos sugieren fuertemente que, en ausencia de Nrf2: (i) la actividad del complejo I está deteriorada, (ii) la actividad dañada del complejo I se debe a la limitación de los sustratos, y (iii) la actividad dañada del complejo I es una de las razones principales del aumento de la producción de ROS mitocondrial, posiblemente debido al flujo de electrones inversos del complejo II.

Nrf2 afecta el potencial de la membrana mitocondrial y la respiración

El potencial de membrana mitocondrial (Δψm) es un indicador universal de la salud mitocondrial y el estado metabólico de la célula. En una célula sana, Δψm se mantiene por la cadena respiratoria mitocondrial. Curiosamente, un marcaje isotópico estable con aminoácidos en un estudio proteómico basado en cultivo en la línea celular MCF10A epitelial no mamaria humana no tumoral negativa del receptor de estrógeno ha demostrado que el componente de la cadena de transporte de electrones mitocondrial NDUFA4 está regulado por activación farmacológica (por sulfonafano) de NrfXNUM mientras que la regulación genética de Nrf2 (mediante la eliminación de Keap2) lleva a la regulación hacia abajo de las subunidades COX1 y COX2I4 [1] del citocromo c oxidasa. Un estudio del proteoma hepático utilizando electroforesis en gel bidimensional y espectrometría de masas de desorción / ionización láser asistida por matriz ha encontrado que Nrf42 regula la expresión de la subunidad α de la ATP sintasa [2]. Además, se ha informado que la proteína mitocondrial DJ-43, que desempeña un papel en el mantenimiento de la actividad del complejo I [1], estabiliza Nrf44 [2], [45], aunque los efectos neuroprotectores de la activación farmacológica o genética De Nrf46 son independientes de DJ-2 [1]. Sin embargo, las consecuencias de estas observaciones para la función mitocondrial no han sido investigadas.

De acuerdo con la actividad alterada del complejo I en condiciones de deficiencia de Nrf2, la basm basal es menor en los fibroblastos embrionarios (MEF) de Nrf2-KO y en las células glioneuronales primarias cultivadas en comparación con sus homólogos WT (Fig. 3) [35 ]. En contraste, el Δψm basal es mayor cuando Nrf2 está regulado de forma constitutivamente genética (por eliminación o eliminación de Keap1). Estas diferencias en Δψm entre los genotipos indican que la respiración se ve afectada por la actividad de Nrf2. De hecho, la evaluación del consumo de oxígeno en el estado basal ha revelado que, en comparación con WT, el consumo de oxígeno es menor en los MEF Nrf2-KO y Keap1-KO, en ~ 50 y ~ 35%, respectivamente.

Figura 3 Mecanismo propuesto para la función mitocondrial comprometida en condiciones de deficiencia de Nrf2. (1) Los niveles reducidos de ME1, IDH1, G6PD y PGD dan como resultado niveles más bajos de NADPH. (2) Los niveles de GSH también son bajos. (3) La baja actividad de ME1 puede disminuir la cantidad de piruvato que ingresa a las mitocondrias. (4) La generación de NADH es más lenta, lo que conlleva un deterioro de la actividad del complejo I y un aumento de la producción de ROS mitocondrial. (5) La reducción de FAD a FADH2 en proteínas mitocondriales también se reduce, lo que reduce el flujo de electrones de FADH2 a UbQ y al complejo III. (6) La formación más lenta de UbQH2 puede disminuir la actividad enzimática de la succinato deshidrogenasa. (7) El aumento de los niveles de ROS puede inhibir aún más la actividad del complejo II. (8) La menor eficiencia de la oxidación de ácidos grasos contribuye a la menor disponibilidad de sustratos para la respiración mitocondrial. (9) La glucólisis se mejora como un mecanismo compensatorio para la disminución de la producción de ATP en la fosforilación oxidativa. (10) La ATP sintasa funciona a la inversa para mantener Δψm. Rojo y azul indican regulación ascendente y regulación descendente, respectivamente. Las casillas significan disponibilidad de evidencia experimental. El recuadro muestra imágenes de mitocondrias de los astrocitos corticales WT y Nrf2-KO visualizadas por la sonda fluorescente potenciométrica tetrametilrodamina metil éster (TMRM; 25 nM). Barra de escala, 20 µm.

Estas diferencias en Δψm y la respiración entre los genotipos se reflejan en la tasa de utilización de los sustratos para la respiración mitocondrial. La aplicación de sustratos para el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) (malato / piruvato, que a su vez aumenta la producción del complejo I sustrato NADH) o el succinato de metilo, un sustrato para el complejo II, causa un aumento gradual en Δψm tanto en WT como en Keap1 -KD neuronas, pero la tasa de aumento es mayor en las células Keap1-KD. Más importante aún, las formas de la respuesta a estos sustratos del ciclo de TCA son diferentes entre los dos genotipos, por lo que el rápido aumento de Δψm en las células Keap1-KD después de la adición del sustrato es seguido por una caída rápida en lugar de una meseta, lo que sugiere un sustrato inusualmente rápido consumo. Estos hallazgos coinciden estrechamente con los niveles mucho más bajos (por 50-70%) de malato, piruvato y succinato que se han observado después de un pulso 1-h de [U-13C6] glucosa en Keap1-KO en comparación con WT MEF Células [24]. En las neuronas Nrf2-KO, solo el piruvato puede aumentar la Δψm, mientras que el malato y el metil succinato causan una despolarización leve. El efecto de Nrf2 en la producción de sustrato mitocondrial parece ser el principal mecanismo por el cual Nrf2 afecta la función mitocondrial. El índice redox mitocondrial NADH (el equilibrio entre el consumo de NADH por el complejo I y la producción de NADPH en el ciclo TCA) es significativamente menor en las células Nrf2-KO en comparación con sus homólogos WT, y además, las tasas de regeneración de los grupos de NADH y FADH2 después de la inhibición del complejo IV (mediante el uso de NaCN) son más lentos en las células mutantes.

En las mitocondrias aisladas del cerebro y el hígado murinos, la suplementación de sustratos para el complejo I o para el complejo II aumenta la tasa de consumo de oxígeno más fuertemente cuando se activa Nrf2 y de manera menos eficiente cuando se interrumpe Nrf2 [35]. Por lo tanto, el malato induce una mayor tasa de consumo de oxígeno en Keap1-KD en comparación con WT, pero su efecto es más débil en las mitocondrias Nrf2-KO. De forma similar, en presencia de rotenona (cuando se inhibe el complejo I), el succinato activa el consumo de oxígeno en mayor medida en Keap1-KD en comparación con WT, mientras que la respuesta en las mitocondrias Nrf2-KO disminuye. Además, los cultivos neuronales primarios Nrf2-KO y los ratones son más sensibles a la toxicidad de los inhibidores del complejo II 3-ácido nitropropiónico y malonato, mientras que el trasplante intrastriatal de astrocitos que sobreexpresan Nrf2 protege [48], [49]. De manera similar, los ratones Nrf2-KO son más sensibles a, mientras que la activación genética o farmacológica de Nrf2 tiene efectos protectores contra la neurotoxicidad causada por el inhibidor del complejo I 1-metil-4-fenilpiridinio en el 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 modelo animal de tetrahidropiridina de la enfermedad de Parkinson [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59] ], [60], [61].

La relación de control respiratorio (RCR), la relación del estado 3 (estimulada por ADP) y la respiración del estado 4 (sin ADP presente), disminuye en ausencia de Nrf2, pero la RCR es similar entre la mitocondria Keap1-KD y WT [35 ]. Como el RCR es una indicación del grado de acoplamiento de la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial a la fosforilación oxidativa, este hallazgo indica que la mayor tasa de respiración en las mitocondrias Keap1-KD no se debe al desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. También sugiere que la fosforilación oxidativa es más eficiente cuando se activa Nrf2. La tasa más alta de respiración en las mitocondrias Keap1-KD es consistente con los niveles más altos de producción de ROS mitocondrial [38], ya que las tasas más altas de respiración pueden conducir a un aumento de la fuga de electrones. Sin embargo, bajo condiciones de estrés oxidativo, el aumento de la producción de ROS se contrarresta con la regulación transcripcional dependiente de Nrf2 de la proteína de desacoplamiento 3 (UCP3), que aumenta la conductancia protónica de la membrana interna mitocondrial y, por consiguiente, disminuye la producción de superóxido [62]. Muy recientemente, se demostró que el producto de la peroxidación lipídica 4-hydroxy-2-nonenal media la regulación positiva dependiente de Nrf2 de UCP3 en cardiomiocitos; esto podría ser particularmente importante para la protección en condiciones de estrés oxidativo como las que se producen durante la isquemia-reperfusión [63].

Nrf2 afecta la eficiencia de la fosforilación oxidativa y la Ssíntesis de ATP

De acuerdo con el efecto de Nrf2 en la respiración, en las mitocondrias del cerebro y el hígado, la deficiencia de Nrf2 produce una disminución de la eficiencia de la fosforilación oxidativa (según la proporción de ADP a oxígeno, que se consume para la síntesis de ATP), mientras que la activación de Nrf2 (Keap1) -KD) tiene el efecto contrario [35]. En comparación con WT, los niveles de ATP son significativamente más altos en las células con una regulación positiva constitutiva de Nrf2 y más bajos cuando Nrf2 se derriba [64] o se interrumpe [35]. Además, el uso de inhibidores de la fosforilación oxidativa (oligomicina) o la glucólisis (ácido yodoacético) ha revelado que Nrf2 cambia la forma en que las células producen ATP. Por lo tanto, en las neuronas WT, la oligomicina provoca una caída completa del ATP y el ácido yodoacético no tiene ningún efecto adicional. Sorprendentemente, en las células Nrf2-KO, la oligomicina aumenta los niveles de ATP, que luego se agotan lenta pero completamente por el ácido yodoacético, lo que indica que, en ausencia de Nrf2, la glucólisis, y no la fosforilación oxidativa, es la principal fuente de producción de ATP. Curiosamente, a pesar de la mayor eficiencia de la fosforilación oxidativa en las células Keap1-KD, la adición de oligomicina produce una disminución de ~ 80% en los niveles de ATP, y el ácido yodoacético causa una disminución adicional de ~ 20%. Por lo tanto, la deficiencia de Nrf2 o su activación constitutiva reduce la contribución de la fosforilación oxidativa y aumenta la contribución de la glucólisis hacia la síntesis de ATP. Este efecto es particularmente pronunciado cuando Nrf2 está ausente y es consistente con la dependencia de la Δψm de la presencia de glucosa en el medio [35] y el aumento de los niveles de productos intermedios glucolíticos (G-6-P, F-6-P, dihidroxiacetona fosfato, piruvato y lactato) después de la eliminación de Nrf2 [24].

El aumento en los niveles de ATP después de la inhibición de la F1F0-ATPasa por la oligomicina indica que, en ausencia de Nrf2, la F1F0-ATPasa funciona como una ATPasa y no como una ATP sintasa, es decir, funciona a la inversa. Dicha inversión en la actividad probablemente refleja la necesidad de bombear protones a través de la membrana mitocondrial interna en un intento de mantener la Δψm, que es crucial para la integridad funcional de este orgánulo. La reversión de la función de la F1F0-ATPasa también se evidencia por la despolarización mitocondrial observada tras la administración de oligomicina a las células Nrf2-KO, que contrasta con la hiperpolarización que se produce en sus contrapartes deficientes en WT o Keap1 [35]. En general, parece que bajo condiciones de deficiencia de Nrf2, el ATP se produce principalmente en la glucólisis, y este ATP se usa en parte por la F1F0-ATPasa para mantener la Δψm.

Nrf2 mejora el ácido graso mitocondrial Oxación

El efecto de la deficiencia de Nrf2 en la Δψm es particularmente pronunciado cuando las células se incuban en medio sin glucosa, y la Δψm es ~ 50% inferior en Nrf2-KO en comparación con las células WT [35]. En condiciones de privación de glucosa, la oxidación de los ácidos grasos mitocondriales (FAO) es un importante proveedor de sustratos para la respiración y la fosforilación oxidativa, lo que sugiere que Nrf2 puede afectar a la FAO. De hecho, la eficiencia de la FAO tanto para el ácido palmítico saturado de cadena larga (C16: 0) como para el ácido hexanoico de cadena corta (C6: 0) es mayor en Keap1-KO MEF y en mitocondrias de corazón y hígado aisladas que en sus WT homólogos, mientras que es menor en las células Nrf2-KO y mitocondrias [65]. Estos efectos también son muy relevantes para los humanos: de hecho, se han informado cambios metabólicos indicativos de una mejor integración de la FAO con la actividad del ciclo de TCA en estudios de intervención en humanos con dietas ricas en glucorapanina, el precursor del sulforafano activador de Nrf2 clásico [ 66].

Durante el primer paso de la FAO mitocondrial, el hidrógeno pro-R del carbono β sale como un hidruro que reduce el cofactor FAD a FADH2, que a su vez transfiere electrones a la ubiquinona (UbQ) en la cadena respiratoria, lo que finalmente contribuye a la producción de ATP. . Mientras que la estimulación de la FAO por la palmitoilcarnitina en ausencia de glucosa causa el aumento esperado en los niveles de ATP en las células WT y Keap1-KO, con un aumento más rápido de ATP en las células Keap1-KO, el tratamiento idéntico no produce cambios de ATP en Nrf2-KO MEFs [65]. Este experimento demuestra que, en ausencia de Nrf2, se suprime la FAO y, además, implica la supresión de la FAO como una de las razones de los niveles más bajos de ATP en condiciones de deficiencia de Nrf2 [35], [64].

Cabe destacar que las células T 293 humanas en las que Nrf2 ha sido silenciada tienen una expresión más baja de CPT1 y CPT2 [67], dos isoformas de carnitina palmitoiltransferasa (CPT), la enzima limitante de la velocidad en la FAO mitocondrial. De acuerdo, los niveles de ARNm de Cpt1 son más bajos en hígados de Nrf2-KO en comparación con los ratones WT [68]. CPT cataliza la transferencia del grupo acilo de una acil-CoA grasa de cadena larga de la coenzima A a l-carnitina y, por lo tanto, permite la importación de acilcarnitina desde el citoplasma a las mitocondrias. Aunque esto no se ha examinado hasta la fecha, es posible que además de los efectos transcripcionales en la expresión de CPT1, Nrf2 también pueda afectar la función de esta enzima al controlar los niveles de su principal inhibidor alostérico, malonil-CoA. Esto se debe a que, por un mecanismo que actualmente no está claro, Nrf2 regula negativamente la expresión de estearoil CoA desaturasa (SCD) [69] y citrato liasa (CL) [69], [70]. Curiosamente, la desactivación o inhibición de la SCD conduce a un aumento de la fosforilación y activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) [71], [72], [73], y se puede especular que, en ausencia de Nrf2, los niveles de SCD aumentará, a su vez reduciendo la actividad de AMPK. Esto podría verse agravado aún más por los niveles reducidos de proteína de AMPK que se han observado en hígados de ratones Nrf2-KO [68], un hallazgo que está muy de acuerdo con el aumento de los niveles de AMPK, que se ha informado en hígados de Keap1-KD ratones [74]. Una consecuencia de la disminución de la actividad de AMPK es el alivio de su fosforilación inhibitoria (en Ser79) de la acetil-CoA carboxilasa (ACC) [75], que podría estar aún más regulada transcripcionalmente en ausencia de Nrf2 porque está disminuida por la activación de Nrf2 [70 ]. La alta actividad de ACC, en combinación con la expresión de CL regulada al alza que aumentará la producción de acetil-CoA, el sustrato para el ACC, puede finalmente aumentar los niveles del producto de ACC, malonil-CoA. Los altos niveles de malonil-CoA inhibirán la CPT, disminuyendo así el transporte de ácidos grasos a las mitocondrias. Finalmente, Nrf2 regula positivamente la expresión de CD36 [76], una translocasa que importa ácidos grasos a través del plasma y las membranas mitocondriales. Por lo tanto, un mecanismo por el cual Nrf2 puede afectar la eficiencia de la FAO mitocondrial es mediante la regulación de la importación de ácidos grasos de cadena larga en las mitocondrias.

Además de la regulación transcripcional directa, Nrf2 también puede alterar la eficiencia de la FAO mitocondrial por sus efectos sobre el metabolismo redox celular. Esto puede ser especialmente relevante cuando la actividad de Nrf2 es baja o está ausente, condiciones que cambian el estado redox celular hacia el estado oxidado. De hecho, varias enzimas de la FAO han sido identificadas como sensibles a los cambios redox. Una de estas enzimas es la acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD), que aporta más del 80% a la actividad de deshidrogenación de palmitoil-CoA en tejidos humanos [77]. Curiosamente, Hurd et al. [78] ha demostrado que VLCAD contiene residuos de cisteína que cambian significativamente su estado redox tras la exposición de mitocondrias aisladas del corazón de rata a H2O2. Además, la S-nitrosilación de VLCAD hepática murina en Cys238 mejora la eficacia catalítica de la enzima [79], y es probable que la oxidación de la misma cisteína tenga el efecto opuesto, lo que finalmente reduce la eficiencia de la FAO mitocondrial. Por lo tanto, es posible que, aunque los niveles de expresión de VLCAD no sean significativamente diferentes en los MEF de WT, Nrf2-KO o Keap1-KO [65], la actividad enzimática de VLCAD podría ser menor en ausencia de Nrf2 debido a los niveles más altos de ROS.

Sobre la base de todos estos hallazgos, se puede proponer que (Fig. 3): en ausencia de Nrf2, los niveles de NADPH son menores debido a la disminución de la expresión de ME1, IDH1, G6PD y PGD. Los niveles de glutatión reducido también son más bajos debido a la disminución de la expresión de las enzimas que participan en su biosíntesis y regeneración y los niveles más bajos de NADPH que se requieren para la conversión de la forma oxidada a la forma reducida de glutatión. La baja expresión de ME1 disminuirá la cantidad de piruvato que ingresa a las mitocondrias, y la glucólisis se convertirá en la principal fuente de piruvato. La generación de NADH es más lenta, lo que conlleva un deterioro de la actividad del complejo I y un aumento de la producción de ROS mitocondrial. La reducción de FAD a FADH2 también es más lenta, al menos en parte debido a una oxidación de ácidos grasos menos eficiente, que compromete el flujo de electrones de FADH2 a UbQ y al complejo III. Como UbQH2 es un activador de la succinato deshidrogenasa [80], la desaceleración de su formación puede disminuir la actividad enzimática de la succinato deshidrogenasa. El aumento de los niveles de superóxido y peróxido de hidrógeno puede inhibir aún más la actividad del complejo II [81]. La menor eficiencia de la oxidación de ácidos grasos contribuye a la menor disponibilidad de sustratos para la respiración mitocondrial y la producción de ATP en la fosforilación oxidativa. Como mecanismo compensatorio, se potencia la glucólisis. La ATP sintasa funciona a la inversa, como una ATPasa, en un intento de mantener la Δψm.

Nrf2 y Mitocondrial Biogenesis

Se ha informado que, en comparación con WT, los hígados de ratones Nrf2-KO tienen un contenido mitocondrial más bajo (según lo determinado por la proporción de ADN mitocondrial a nuclear); esto se reduce aún más por un ayuno 24-h en ratones WT y Nrf2-KO; en contraste, aunque no es diferente de WT en condiciones de alimentación normales, el contenido mitocondrial en ratones con alta actividad de Nrf2 no se ve afectado por el ayuno [82]. Curiosamente, la suplementación con el activador Nrf2 ácido (R) -α-lipoico [83], [84], [85] promueve la biogénesis mitocondrial en los adipocitos 3T3-L1 [86]. Dos clases de reguladores de la transcripción nuclear juegan un papel crítico en la biogénesis mitocondrial. La primera clase son los factores de transcripción, como los factores respiratorios nucleares 11 y 2, que controlan la expresión de los genes que codifican las subunidades de los cinco complejos respiratorios, los componentes de la traducción mitocondrial y las enzimas biosintéticas hemo que se localizan en la matriz mitocondrial [88]. Piantadosi et al. [89] ha demostrado que la regulación transcripcional dependiente de Nrf2 del factor nuclear respiratorio 1 promueve la biogénesis mitocondrial y protege contra la citotoxicidad de la antraciclina, agente quimioterapéutico cardiotóxico, doxorubicina. En contraste, Zhang et al. [82] informaron que la activación genética de Nrf2 no afecta la expresión basal del ARNm del factor nuclear respiratorio 1 en el hígado murino.

La segunda clase de reguladores de la transcripción nuclear con funciones críticas en la biogénesis mitocondrial son los coactivadores de la transcripción, como los coactivadores del receptor activados por el proliferador de peroxisomas (PGC) 1α y 1β, que interactúan con los factores de transcripción, la transcripción basal y la maquinaria de empalme de RNA y la histona. - enzimas modificadoras [88], [90], [91]. La expresión de la familia de coactivadores PGC1 está influenciada por numerosas señales ambientales. El tratamiento de los fibroblastos humanos con el activador Nrf2 sulforaphane provoca un aumento en la masa mitocondrial y la inducción de PGC1α y PGC1β [92], aunque no se examinó la dependencia potencial de Nrf2 en este estudio. Sin embargo, los ratones diabéticos en los que Nrf2 está activado por el desmonte hipomórfico del gen Keap1 (db / db: Keap1flox /: Nrf2 + /) o interrumpidos (partes / partes) de las partes de las partes / partes. que los animales control (db / db: Keap1flox / +: Nrf2 + / +) [1]. No se observan diferencias en los niveles de ARNm para PGC1α en hígados de ratones no diabéticos que son WT o Nrf2-KO, mientras que estos niveles son más bajos en los animales con sobreexpresión de Nrf93 (Keap1-KD y Keap2-KO específico del hígado) [2]. Notablemente, un 1-h rápido aumenta los niveles de ARNm de PGC1α en los hígados de ratones de todos los genotipos, pero el aumento es significativamente mayor en los hígados de Nrf82-KO en comparación con los ratones que sobreexpresan WT o Nrf24. En comparación con WT, los ratones Nrf1-KO que experimentan una infección séptica o una lesión pulmonar aguda debida a una infección muestran una regulación transcripcional atenuada del factor respiratorio nuclear 2 y PGC2α [2], [1]. Juntas, estas observaciones sugieren que el papel de Nrf1 en el mantenimiento de los niveles del factor respiratorio nuclear 94 y PGC95α es complejo y se vuelve más prominente en condiciones de estrés.

Además de la expresión de genes que codifican proteínas mitocondriales, la biogénesis mitocondrial requiere la síntesis de nucleótidos. La activación genética de Nrf2 mejora la biosíntesis de purinas al regular la vía de fosfato de pentosa y el metabolismo del folato y la glutamina, particularmente en células de proliferación rápida (Fig. 2) [24]. El análisis del transcriptoma de Drosophila mutante deficiente para la serina / treonina proteína quinasa mitocondrial inducida por la PTEN inducida por PTEN 1 (PINK1) ha demostrado que la disfunción mitocondrial conduce a la regulación transcripcional de los genes que afectan el metabolismo del nucleótido [96], lo que sugiere un gran número de imágenes y Representa un mecanismo de protección contra las consecuencias neurotóxicas de la deficiencia de PINK1. Nrf2 regula la expresión de la fosforibosil pirofosfato amidotransferasa (PPAT), que cataliza la entrada a la vía biosintética del nucleótido de novo purina, y el metilendotetrahidrofolato dehidrógeno de novo 2 (MTHFD2) (Fig. XX. La última es una enzima bifuncional con actividades de deshidrogenasa y ciclohidrolasa que es crítica para proporcionar glicina y formiato como fuentes de unidades de un carbono para la biosíntesis de purina en células de rápido crecimiento [2]. Por lo tanto, es probable que la activación de Nrf97 sea protectora y pueda revertir la disfunción mitocondrial en la deficiencia de PINK2. De hecho, la activación farmacológica de Nrf1 por sulforafano, o el triterpenoide RTA-2, restaura ∆ψm y protege las células deficientes de PINK408 contra la toxicidad de la dopamina [1]. Aunque los mecanismos subyacentes parecen ser complejos, en conjunto, estos hallazgos indican que la actividad de Nrf98 puede afectar la biogénesis mitocondrial al influir en los niveles de expresión de los factores de transcripción críticos y los coactivadores, así como al mejorar la biosíntesis de nucleótidos.

Nrf2 y Mitocondrial Iintegridad

Aunque no siempre hay evidencia directa disponible, hay fuertes indicios de que Nrf2 es importante para la integridad mitocondrial, particularmente en condiciones de estrés oxidativo. Las mitocondrias aisladas del cerebro y el hígado de ratas a las que se había administrado una dosis única del activador Nrf2 sulforafano son resistentes a la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (mPTP) causada por el oxidante tert-butilhidroperóxido [99], [100]. El mPTP, un complejo que permite que la membrana interna mitocondrial se vuelva permeable a moléculas con masas de hasta 1500 Da, fue identificado recientemente a partir de dímeros de F0F1-ATP sintasa [101]. La resistencia mediada por sulforafano a la apertura de mPTP se correlaciona con el aumento de las defensas antioxidantes, y los niveles de GSH mitocondrial, glutatión peroxidasa 1, enzima málica 3 y tiorredoxina 2 están todas reguladas en las fracciones mitocondriales aisladas de los animales tratados con sulforaphane [XNUM].

El daño a la proteína mitocondrial y el deterioro en la respiración causados ​​por el producto electrofílico de peroxidación lipídica 4-hidroxi-2-nonenal se atenúan en mitocondrias aisladas de la corteza cerebral de ratones tratados con sulforafano [102]. En las células epiteliales renales de rata y en el riñón, el sulforafano protege contra la toxicidad inducida por cisplatino y gentamicina y la pérdida de ∆ψm [103], [104]. La protección contra un panel de oxidantes (superóxido, peróxido de hidrógeno, peroxinitrito) y electrófilos (4-hidroxi-2-nonenal y acroleína) y un aumento en las defensas antioxidantes mitocondriales también se ha observado durante el tratamiento de las células musculares lisas aórticas de rata con sulforafano [105 ]. En un modelo de lesión renal aguda inducida por contraste, recientemente se demostró que el precondicionamiento isquémico de las extremidades tiene efectos protectores, incluida la inhibición de la apertura del mPTP y la inflamación mitocondrial, mediante la activación de Nrf2 como consecuencia de la inhibición de GSK3β [106].

La mitofagia, el proceso por el cual las mitocondrias disfuncionales son envueltas selectivamente por los autofagosomas y entregadas a los lisosomas para ser degradadas y recicladas por la célula, es esencial para la homeostasis mitocondrial [107], [108]. Si bien no se ha establecido una relación causal entre Nrf2 y la mitofagia, existe evidencia de que el factor de transcripción puede ser importante en el control de calidad mitocondrial al desempeñar un papel en la mitofagia. Esto podría ser especialmente importante en condiciones de estrés oxidativo. Así, en un modelo de sepsis, los aumentos en los niveles del marcador de autofagosoma MAP1 de la cadena ligera 3-II (LC3-II) y la proteína de carga p62 en 24 h postinfección se eliminan en Nrf2-KO en comparación con ratones WT [109] . Recientemente se descubrió un inductor de mitofagia de molécula pequeña (llamado inductor de mitofagia mediado por p62, PMI); este compuesto 1,4-difenil-1,2,3-triazol se diseñó originalmente como un activador Nrf2 que interrumpe la interacción del factor de transcripción con Keap1 [110]. Similar a las células en las que Nrf2 está genéticamente regulado (Keap1-KD o Keap1-KO), las células expuestas a PMI tienen una Δψm en reposo más alta. Es importante destacar que el aumento en la localización mitocondrial de LC3 que se observa después del tratamiento con PMI de las células WT no se produce en las células Nrf2-KO, lo que sugiere la participación de Nrf2.

Por último, el análisis ultraestructural de las secciones del hígado ha revelado la presencia de mitocondrias inflamadas con cresta reducida y membranas rotas en los hepatocitos de Nrf2-KO, pero no en WT, ratones que habían sido alimentados con una dieta alta en grasas durante 24 semanas; En particular, estos hígados muestran una clara evidencia de estrés oxidativo e inflamación [68]. Se puede concluir que Nrf2 tiene un papel crítico en el mantenimiento de la integridad mitocondrial en condiciones de estrés oxidativo e inflamatorio.

Sulforaphane y sus efectos sobre el cáncer, la mortalidad, el envejecimiento, el cerebro y el comportamiento, las enfermedades del corazón y más

Los isotiocianatos son algunos de los compuestos vegetales más importantes que puede obtener en su dieta. En esto Video Les hago el caso más completo que jamás se haya hecho. ¿Periodo de atención corto? Salta a tu tema favorito haciendo clic en uno de los puntos de tiempo a continuación. Completo línea de tiempo a continuación.

Secciones clave:

  • 00: 01: 14 - Cáncer y mortalidad
  • 00: 19: 04 - Envejecimiento
  • 00: 26: 30 - Cerebro y comportamiento
  • 00: 38: 06 - Resumen final
  • 00: 40: 27 - Dosis

Línea de tiempo completa:

  • 00: 00: 34 - Introducción de sulforafano, un enfoque importante del video.
  • 00: 01: 14 - Consumo de vegetales crucíferos y reducciones en la mortalidad por todas las causas.
  • 00: 02: 12 - Riesgo de cáncer de próstata.
  • 00: 02: 23 - Riesgo de cáncer de vejiga.
  • 00: 02: 34 - El cáncer de pulmón en riesgo de los fumadores.
  • 00: 02: 48 - Riesgo de cáncer de mama.
  • 00: 03: 13 - Hipotético: ¿qué sucede si ya tiene cáncer? (intervencionista)
  • 00: 03: 35 - Conducción de mecanismo plausible el cancer y datos asociativos de mortalidad.
  • 00: 04: 38 - Sulforafano y cáncer.
  • 00: 05: 32 - Muestra de evidencia en animales fuerte Efecto del extracto de brote brócoli en el desarrollo de tumores de vejiga en ratas.
  • 00: 06: 06 - Efecto de la suplementación directa de sulforafano en pacientes con cáncer de próstata.
  • 00: 07: 09 - Bioacumulación de metabolitos de isotiocianato en el tejido mamario real.
  • 00: 08: 32 - Inhibición de las células madre del cáncer de mama.
  • 00: 08: 53 - Lección de historia: Brassicas se establecieron con propiedades de salud incluso en la antigua Roma.
  • 00: 09: 16 - La capacidad de sulforafano para mejorar la excreción de carcinógenos (benceno, acroleína).
  • 00: 09: 51 - NRF2 como un interruptor genético a través de elementos de respuesta antioxidante.
  • 00: 10: 10: cómo la activación de NRF2 mejora la excreción de carcinógenos a través de los conjugados de glutatión-S.
  • 00: 10: 34 - Las coles de Bruselas aumentan la glutatión-S-transferasa y reducen el daño al ADN.
  • 00: 11: 20 - La bebida de brotes de brócoli aumenta la excreción de benceno en un 61%.
  • 00: 13: 31 - El homogeneizado de brotes de brócoli aumenta las enzimas antioxidantes en las vías respiratorias superiores.
  • 00: 15: 45 - Consumo de vegetales crucíferos y mortalidad por enfermedades del corazón.
  • 00: 16: 55 - El brote en polvo de brócoli mejora los lípidos en la sangre y el riesgo general de enfermedad cardíaca en los diabéticos tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Comienzo de envejecimiento .
  • 00: 19: 21 - Mejoras en la dieta enriquecida con sulforafano esperanza de vida de escarabajos de 15 a 30% (en ciertas condiciones).
  • 00: 20: 34 - Importancia de la inflamación baja para la longevidad.
  • 00: 22: 05 - Las verduras crucíferas y el brote de brócoli en polvo parecen reducir una amplia variedad de marcadores inflamatorios en los humanos.
  • 00: 23: 40 - Resumen del medio video: cáncer, envejecimiento, secciones
  • 00: 24: 14: los estudios con ratones sugieren que el sulforafano podría mejorar la función inmunológica adaptativa en la vejez.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane mejoró el crecimiento del cabello en un modelo de ratón de calvicie. Imagen en 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Inicio del cerebro y sección de comportamiento.
  • 00: 27: 18 - Efecto del extracto de brotes de brócoli en el autismo.
  • 00: 27: 48 - Efecto de la glucorafanina sobre la esquizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Inicio de la discusión sobre la depresión (mecanismo plausible y estudios).
  • 00: 31: 21 - El estudio con ratones que utiliza los diferentes modelos de depresión inducida por estrés de 10 muestra que el sulforafano es igualmente eficaz que la fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - El estudio muestra que la ingesta directa de glucorafanina en ratones es igualmente efectiva para prevenir la depresión por el modelo de estrés por derrota social.
  • 00: 33: 01 - Inicio de la sección de neurodegeneración.
  • 00: 33: 30 - Sulforafano y enfermedad de Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane y enfermedad de Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane y la enfermedad de Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta las proteínas de choque térmico.
  • 00: 34: 43 - Inicio de la sección de lesión cerebral traumática.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane inyectado inmediatamente después de un TBI mejora la memoria (estudio en ratones).
  • 00: 35: 55 - Sulforafano y plasticidad neuronal.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane mejora el aprendizaje en modelo de la diabetes tipo II en ratones.
  • 00: 37: 19 - Sulforaphane y duchenne distrofia muscular.
  • 00: 37: 44 - Inhibición de la miostatina en células satélite de músculo (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Resumen de video tardío: mortalidad y cáncer, daño en el ADN, estrés oxidativo e inflamación, excreción de benceno, enfermedad cardiovascular, diabetes tipo II, efectos en el cerebro (depresión, autismo, esquizofrenia, neurodegeneración), vía NRF2.
  • 00: 40: 27 - Reflexiones sobre cómo calcular una dosis de brotes de brócoli o sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Anécdotas sobre la brotación en el hogar.
  • 00: 43: 14 - En temperaturas de cocción y actividad de sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversión de las bacterias intestinales del sulforafano a partir de glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Los suplementos funcionan mejor cuando se combinan con la mirosinasa activa de vegetales.
  • 00: 44: 56 - Técnicas de cocción y verduras crucíferas.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianatos como goitrógenos.
Dr Jimenez White Coat

Nrf2 es un factor de transcripción que desempeña un papel importante en el sistema de defensa antioxidante celular del cuerpo humano. El elemento de respuesta antioxidante, o ARE, es un mecanismo regulador de los genes. Muchos estudios de investigación han demostrado que Nrf2, o factor 2 relacionado con NF-E2, regula una amplia variedad de genes dirigidos por ARE a través de varios tipos de células. También se descubrió que Nrf2 desempeña un papel esencial en la protección celular y la anticancerogenicidad, lo que demuestra que Nrf2 puede ser un tratamiento eficaz en el manejo de enfermedades neurodegenerativas y cánceres que se cree que son causados ​​por el estrés oxidativo.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Concluyendo Remarks

Aunque muchas preguntas siguen abiertas, la evidencia experimental disponible indica claramente que Nrf2 es un jugador importante en el mantenimiento de la homeostasis mitocondrial y la integridad estructural. Este papel se vuelve particularmente crítico en condiciones de estrés oxidativo, electrofílico e inflamatorio cuando la capacidad de regular al alza las respuestas citoprotectoras mediadas por Nrf2 influye en la salud general y la supervivencia de la célula y el organismo. El papel de Nrf2 en la función mitocondrial representa otra capa de los amplios mecanismos citoprotectores orquestados por este factor de transcripción. Dado que muchas afecciones patológicas humanas tienen estrés oxidativo, inflamación y disfunción mitocondrial como componentes esenciales de su patogenia, la activación farmacológica de Nrf2 es prometedora para la prevención y el tratamiento de enfermedades. La comprensión integral de los mecanismos precisos mediante los cuales Nrf2 afecta la función mitocondrial es esencial para el diseño racional de futuros ensayos clínicos y puede ofrecer nuevos biomarcadores para monitorear la eficacia terapéutica.

Expresiones de gratitud

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584915002129

El propósito del artículo anterior fue discutir y demostrar el papel emergente de Nrf2 en la función mitocondrial. Nrf2, o factor nuclear erythroid factor relacionado con 2, es un regulador emergente de la resistencia celular a los oxidantes que puede contribuir al estrés oxidativo, afectando la función celular y conduciendo al desarrollo de toxicidad, enfermedades crónicas e incluso cáncer. Si bien la producción de oxidantes en el cuerpo humano puede servir para varios propósitos, incluida la división celular, la inflamación, la función inmune, la autofagia y la respuesta al estrés, es esencial controlar su sobreproducción para prevenir problemas de salud. El alcance de nuestra información se limita a problemas quiroprácticos y de salud espinal. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

Remitido desde: Sciencedirect.com

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Discusión del tema adicional: dolor de espalda agudo

El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. El dolor de espalda se atribuye a la segunda razón más común para las visitas al consultorio del médico, superado en número solo por las infecciones de las vías respiratorias superiores. Aproximadamente el 80% de la población experimentará dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja compuesta de huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Debido a esto, lesiones y / o condiciones agravadas, como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.

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