Funciones multidimensionales de los cuerpos cetónicos en el metabolismo del combustible, la señalización y la terapéutica | El Paso, TX Doctor De Quiropráctica
Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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Funciones multidimensionales de los cuerpos cetónicos en el metabolismo del combustible, la señalización y la terapéutica

Los cuerpos cetónicos son creados por el hígado y utilizados como fuente de energía cuando la glucosa no está disponible en el cuerpo humano. Los dos cuerpos cetónicos principales son acetoacetato (AcAc) y 3-beta-hidroxibutirato (3HB), mientras que la acetona es el tercer y más abundante cuerpo cetónico. Las cetonas están siempre presentes en la sangre y sus niveles aumentan durante el ayuno y el ejercicio prolongado. Cetogénesis es el proceso bioquímico por el cual los organismos producen cuerpos cetónicos a través de la descomposición de los ácidos grasos y los aminoácidos cetogénicos.

Los cuerpos cetónicos se generan principalmente en el mitocondria de las células del hígado. La cetogénesis ocurre cuando hay bajos niveles de glucosa en la sangre, particularmente después de que se hayan agotado otras reservas de carbohidratos celulares, como el glucógeno. Este mecanismo también puede ocurrir cuando hay is Cantidades insuficientes de insulina. La producción de cuerpos cetónicos se inicia en última instancia para hacer disponible la energía que se almacena en el cuerpo humano como ácidos grasos. La cetogénesis se produce en las mitocondrias, donde se regula de forma independiente.

Abstract

El metabolismo del cuerpo de la cetona es un nodo central en la homeostasis fisiológica. En esta revisión, discutimos cómo las cetonas desempeñan funciones metabólicas de ajuste fino discretas que optimizan el desempeño de los órganos y organismos en diversos nutrientes permanece y proteger de la inflamación y lesiones en múltiples sistemas de órganos. Tradicionalmente vistos como sustratos metabólicos alistados solo en la restricción de carbohidratos, las observaciones recientes subrayan la importancia de los cuerpos cetónicos como mediadores metabólicos y de señalización vitales cuando los carbohidratos son abundantes. Complementando un repertorio de opciones terapéuticas conocidas para enfermedades del sistema nervioso, han surgido roles prospectivos para los cuerpos cetónicos en el cáncer, así como roles protectores intrigantes en el corazón y el hígado, que abren opciones terapéuticas en enfermedades relacionadas con la obesidad y cardiovasculares. Se discuten las controversias sobre el metabolismo y la señalización de la cetona para reconciliar el dogma clásico con las observaciones contemporáneas.

Introducción

Los cuerpos cetónicos son una fuente vital de combustible metabólico alternativo para todos los dominios de la vida, eucariotas, bacterias y arqueas (Aneja y otros, 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar y otros, 2008). El metabolismo del cuerpo de la cetona en humanos se ha aprovechado para alimentar el cerebro durante los periodos episódicos de privación de nutrientes. Los cuerpos cetónicos están entretejidos con vías metabólicas cruciales de mamíferos como la β-oxidación (FAO), el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), la gluconeogénesis, la lipogénesis de novo (DNL) y la biosíntesis de esteroles. En los mamíferos, los cuerpos cetónicos se producen predominantemente en el hígado a partir de acetil-CoA derivada de la FAO, y se transportan a tejidos extrahepáticos para la oxidación terminal. Esta fisiología proporciona un combustible alternativo que se complementa con períodos de ayuno relativamente breves, que aumentan la disponibilidad de ácidos grasos y disminuyen la disponibilidad de carbohidratos (Cahill GF Jr, 2006; McGarry y Foster, 1980; Robinson y Williamson, 1980). La oxidación del cuerpo de la cetona se convierte en un importante contribuyente al metabolismo energético global de los mamíferos dentro de tejidos extrahepáticos en una gran variedad de estados fisiológicos, incluidos el ayuno, la inanición, el período neonatal, el ejercicio posterior, el embarazo y la adherencia a dietas bajas en carbohidratos. Las concentraciones de cuerpos cetónicos totales circulantes en humanos adultos sanos normalmente exhiben oscilaciones circadianas entre aproximadamente 100-250 µM, aumentan a ~ 1 mM después de un ejercicio prolongado o 24h de ayuno, y pueden acumularse hasta 20 mM en estados patológicos como la cetoacidosis diabética (Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson y Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). El hígado humano produce hasta 300 g de cuerpos cetónicos por día (Balasse y Fery, 1989), que contribuyen entre el 5-20% del gasto energético total en estados alimentados, en ayunas y hambrientos (Balasse y otros, 1978; Cox y otros). al., 2016).

Estudios recientes ahora destacan los roles imperativos de los cuerpos cetónicos en el metabolismo de las células de los mamíferos, la homeostasis y la señalización en una amplia variedad de estados fisiológicos y patológicos. Además de servir como combustibles energéticos para tejidos extrahepáticos como el cerebro, el corazón o el músculo esquelético, los cuerpos cetónicos desempeñan un papel fundamental como mediadores de señalización, impulsores de la modificación postraduccional de proteínas (PTM) y moduladores de la inflamación y el estrés oxidativo. En esta revisión, proporcionamos vistas clásicas y modernas de las funciones pleiotrópicas de los cuerpos cetónicos y su metabolismo.

Resumen de Ketone Body Metabolismo

La tasa de cetogénesis hepática se rige por una serie orquestada de transformaciones fisiológicas y bioquímicas de la grasa. Los reguladores primarios incluyen la lipólisis de los ácidos grasos de los triacilgliceroles, el transporte hacia y a través de la membrana plasmática del hepatocito, el transporte hacia la mitocondria a través de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1), la espiral de β-oxidación, la actividad del ciclo del TCA y las concentraciones intermedias, el potencial de la redox y los reguladores hormonales. de estos procesos, predominantemente glucagón e insulina [revisado en (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry and Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. Clásicamente, la cetogénesis se considera una vía de desbordamiento, en la que la acetil-CoA derivada de la β-oxidación excede la actividad de la citrato sintasa y / o la disponibilidad de oxaloacetato para que la condensación forme citrato. Los intermediarios de tres carbonos exhiben actividad anti-cetogénica, probablemente debido a su capacidad para expandir el grupo de oxaloacetato para el consumo de acetil-CoA, pero la concentración hepática de acetil-CoA sola no determina la tasa cetogénica (Foster, 1967; Rawat y Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). La regulación de la cetogénesis por eventos hormonales, transcripcionales y postraduccionales respalda la noción de que los mecanismos moleculares que afinan la velocidad cetogénica permanecer Entendido de forma incompleta (ver Regulación de HMGCS2 y SCOT / OXCT1).

La cetogénesis se produce principalmente en la matriz mitocondrial hepática a tasas proporcionales a la oxidación total de la grasa. Después del transporte de cadenas de acilo a través de las membranas mitocondriales y la β-oxidación, la isoforma mitocondrial de la 3-hidroximetilglutaril-CoA sintasa (HMGCS2) cataliza la condensación del acetoacetil-CoA (AcAc-CoA) y la cáscara de la caca. (Fig. 1A). La HMG-CoA liasa (HMGCL) escinde la HMG-CoA para liberar acetil-CoA y acetoacetato (AcAc), y este último se reduce a d-β-hidroxibutirato (d-βOHB) por fosfatidilcolina mitocondrial dependiente d-βOHB dehidrogenasa en una reacción de equilibrio cercano acoplado a NAD + / NADH (Bock y Fleischer, 1; LEHNINGER et al., 1975). La constante de equilibrio BDH1960 favorece la producción de d-βOHB, pero la proporción de cuerpos cetónicos AcAc / d-βOHB es directamente proporcional a la relación NAD + / NADH mitocondrial y, por lo tanto, la oxidorreductasa BDH1 modula el potencial redox mitocondrial (Krebs et al., XNXX; XNXX; Williamson et al. al., 1). AcAc también puede descarboxilar espontáneamente a acetona (Pedersen, 1969), la fuente de olor dulce en humanos que sufren cetoacidosis (es decir, cuerpos totales de cetonas en suero> ~ 1967 mM; AcAc pKa 1929, βOHB pKa 7). Los mecanismos a través de los cuales se transportan los cuerpos cetónicos a través de la membrana interna mitocondrial no se conocen, pero el AcAc / d-βOHB se libera de las células a través de transportadores de monocarboxilato (en mamíferos, MCT 3.6 y 4.7, también conocido como portador del soluto 1A, miembros de la familia 2 y 16 ) y transportados en la circulación a tejidos extrahepáticos para oxidación terminal (Cotter et al., 1; Halestrap and Wilson, 7; Halestrap, 2011; Hugo et al., 2012). Las concentraciones de cuerpos cetónicos circulantes son más altas que las de los tejidos extrahepáticos (Harrison y Long, 2012), lo que indica que los cuerpos cetónicos se transportan a un gradiente de concentración. Las mutaciones de pérdida de función en MCT2012 se asocian con episodios espontáneos de cetoacidosis, lo que sugiere un papel crítico en la importación de cuerpos cetónicos.

Con la excepción del posible desvío de cuerpos cetónicos a destinos no oxidativos (ver destinos metabólicos no oxidativos de cuerpos cetónicos), los hepatocitos carecen de la capacidad de metabolizar los cuerpos cetónicos que producen. Los cuerpos cetónicos sintetizados de novo por el hígado son (i) catabolizados en mitocondrias de tejidos extrahepáticos a acetil-CoA, que está disponible para el ciclo de TCA para la oxidación terminal (Fig. 1A), (ii) desviados a las vías de síntesis de lipogenesis o esterol ( Fig. 1B), o (iii) excretada en la orina. Como combustible energético alternativo, los cuerpos cetónicos se oxidan ávidamente en el corazón, el músculo esquelético y el cerebro (Balasse y Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988 ). El BDH1 mitocondrial extrahepático cataliza la primera reacción de oxidación con βOHB, convirtiéndolo en AcAc posterior (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Una d-βOHB-deshidrogenasa citoplasmática (BDH2) con solo un 20% de identidad de secuencia con BDH1 tiene una Km alta para cuerpos cetónicos, y también desempeña un papel en la homeostasis del hierro (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006). En la matriz mitocondrial extrahepática, AcAc se activa a AcAc-CoA a través de Intercambio de un resto CoA de succinil-CoA en una reacción catalizada por una única CoA transferasa de mamífero, succinil-CoA: 3-oxoácido-CoA transferasa (SCOT, CoA transferase; codificada por OXCT1), a través de una reacción cerca del equilibrio. La energía libre liberada por la hidrólisis de AcAc-CoA es mayor que la de succinil-CoA, favoreciendo la formación de AcAc. Por lo tanto, el flujo oxidativo del cuerpo de la cetona se produce debido a la acción de la masa: un suministro abundante de AcAc y un consumo rápido de acetil-CoA a través de la citrato sintasa favorecen la formación de AcAc-CoA (+ succinato) por SCOT. En particular, en contraste con la glucosa (hexocinasa) y los ácidos grasos (acil-CoA sintetasas), la activación de cuerpos cetónicos (SCOT) en una forma oxidable no requiere la inversión de ATP. Una reacción reversible AcAc-CoA tiolasa [catalizada por cualquiera de los cuatro mitocondriales tiolasas codificada por ACAA2 (que codifica una enzima conocida como T1 o CT), ACAT1 (que codifica T2), HADHA o HADHB] produce dos moléculas de acetil-CoA, que entran en el ciclo TCA (Hersh y Jencks, 1967; Stern et al. , 1956; Williamson et al., 1971). Durante los estados cetóticos (es decir, cetonas séricas totales> 500 µM), los cuerpos cetónicos se convierten en importantes contribuyentes al gasto de energía y se utilizan en los tejidos rápidamente hasta que se produce la absorción o la saturación de la oxidación (Balasse et al., 1978; Balasse and Fery, 1989; Edmond et al., 1987). Una fracción muy pequeña de cuerpos cetónicos derivados del hígado se puede medir fácilmente en la orina, y las tasas de utilización y reabsorción del riñón son proporcionales a la concentración circulante (Goldstein, 1987; Robinson and Williamson, 1980). Durante estados altamente cetóticos (> 1 mM en plasma), la cetonuria sirve como un indicador semicuantitativo de cetosis, aunque la mayoría de los ensayos clínicos de cuerpos cetónicos en orina detectan AcAc pero no βOHB (Klocker et al., 2013).

Sustratos cetogénicos y su impacto en el hepatocito Metabolismo

Los sustratos cetogénicos incluyen ácidos grasos y aminoácidos (Fig. 1B). El catabolismo de los aminoácidos, especialmente la leucina, genera aproximadamente 4% de cuerpos cetónicos en estado postabsortivo (Thomas et al., 1982). De este modo, el grupo de sustratos de acetil-CoA para generar cuerpos cetónicos se deriva principalmente de los ácidos grasos, ya que durante los estados de suministro disminuido de carbohidratos, el piruvato ingresa en el ciclo hepático del TCA principalmente a través de la anaplerosis, es decir, carboxilación dependiente de ATP a oxaloacetato (OAA) o malato (MAL), y no descarboxilación oxidativa a acetil-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). En el hígado, la glucosa y el piruvato contribuyen de manera insignificante a la cetogénesis, incluso cuando la descarboxilación del piruvato en acetil-CoA es máxima (Jeoung et al., 2012).

La acetil-CoA cumple varias funciones integrales para el metabolismo intermediario hepático más allá de la generación de ATP a través de la oxidación terminal (consulte también La integración del metabolismo corporal de la cetona, la modificación postraduccional y la fisiología celular). La acetil-CoA activa de forma alostérica (i) piruvato carboxilasa (PC), activando así un mecanismo de control metabólico que aumenta la entrada anaplerótica de metabolitos en el ciclo de TCA (Owen et al., 2002; Scrutton and Utter, 1967) y (ii) piruvato dehidrogenasa quinasa, que fosforila e inhibe la piruvato deshidrogenasa (PDH) (Cooper et al., 1975), lo que mejora aún más el flujo de piruvato en el ciclo de TCA a través de la anaplerosis. Además, la acetil-CoA citoplásmica, cuya combinación se ve aumentada por mecanismos que convierten la acetil-CoA mitocondrial en metabolitos transportables, inhibe la oxidación de los ácidos grasos: acetil-CoA carboxilasa (ACC) cataliza la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA, el sustrato lipogénico e inhibidor alostérico del CPT1 mitocondrial [revisado en (Kahn et al., 2005; McGarry and Foster, 1980)]. Por lo tanto, la combinación de acetil-CoA mitocondrial regula y está regulada por la vía de propagación de la cetogénesis, que orquesta aspectos clave del metabolismo intermediario hepático.

Destinos metabólicos no oxidativos de la cetona Bodies

El destino predominante de las cetonas derivadas del hígado es la oxidación extrahepática dependiente de SCOT. Sin embargo, el AcAc se puede exportar desde mitocondrias y utilizarse en vías anabólicas mediante la conversión a AcAc-CoA mediante una reacción dependiente de ATP catalizada por acetoacetil-CoA sintetasa citoplásmica (AACS, Fig. 1B). Esta vía es activa durante el desarrollo del cerebro y en en período de lactancia glándula mamaria (Morris, 2005; Robinson y Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS también es altamente expresado en adiposo. tejido, y osteoclastos activados (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). La AcAc-CoA citoplásmica puede ser dirigida por HMGCS1 citosólico hacia la biosíntesis de esteroles, o dividida por cualquiera de los dos citoplasmáticos tiolasas a acetil-CoA (ACAA1 y ACAT2), carboxilado a malonil-CoA, y contribuye a la síntesis de ácidos grasos (Bergstrom et al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber y Edmond, 1977).

Si bien aún no se ha establecido la importancia fisiológica, las cetonas pueden servir como sustratos anabólicos incluso en el hígado. En contextos experimentales artificiales, AcAc puede contribuir tanto como la mitad de los lípidos recién sintetizados, y hasta el 75% de nueva colesterol sintetizado (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Debido a que AcAc se deriva de una oxidación de grasa hepática incompleta, la capacidad de AcAc para contribuir a la lipogénesis in vivo implicaría un ciclo inútil hepático, donde las cetonas derivadas de grasas pueden utilizarse para la producción de lípidos, una noción cuya importancia fisiológica requiere validación experimental, pero podría servir roles adaptativos o inadaptados (Solinas et al., 2015). AcAc avida con avidez colesterogénesis, con un bajo AACS Km-AcAc (~ 50 µM) que favorece la activación de AcAc incluso en el estado alimentado (Bergstrom et al., 1984). La función dinámica del metabolismo de la cetona citoplásmica se ha sugerido en las neuronas embrionarias primarias de ratón y en los adipocitos derivados de 3T3-L1, ya que la AACS afectó la diferenciación de cada tipo de célula (Hasegawa y otros, 2012a; Hasegawa y otros, 2012b). El derribo de AACS en ratones in vivo disminuyó el colesterol sérico (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, un regulador transcripcional maestro de la biosíntesis del colesterol y el peroxisoma proliferador activado receptor (PPAR) -γ son transcripcionales AACS activadores, y regulan su transcripción durante el desarrollo de neuritas y en el hígado (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). En conjunto, el metabolismo del cuerpo de la cetona citoplásmica puede ser importante en condiciones selectas o en las historias naturales de la enfermedad, pero es inadecuado para deshacerse de los cuerpos de cetona derivados del hígado, ya que se produce una hipercetonemia masiva en el contexto del deterioro selectivo del destino oxidativo primario a través de la pérdida de mutaciones de la función. a SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Regulación de HMGCS2 y SCOT / OXCT1

La divergencia de un mitocondrial del gen que codifica HMGCS citosólico ocurrió temprano en la evolución de los vertebrados debido a la necesidad de apoyar la cetogénesis hepática en especies con más alto relación cerebro / peso corporal (Boukaftane et al., 1994; Cunnane and Crawford, 2003). Las mutaciones HMGCS2 de pérdida de función que ocurren naturalmente en humanos causan episodios de hipoglucemia hipocetótica (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). La expresión robusta de HMGCS2 se limita a los hepatocitos y el epitelio colónico, y su expresión y actividad enzimática se coordinan a través de diversos mecanismos (Mascaro et al., 1995; McGarry y Foster, 1980; Robinson y Williamson, 1980). Si bien el alcance completo de los estados fisiológicos que influyen en HMGCS2 requiere una aclaración adicional, su expresión y / o actividad se regulan durante el período postnatal temprano, envejecimiento, diabetes, inanición o ingestión de dieta cetogénica (Balasse y Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). En el feto, la metilación de la región flanqueante de 5 del gen Hmgcs2 se correlaciona inversamente con su transcripción, y se invierte parcialmente después del nacimiento (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983). De manera similar, Bdh1 hepático exhibe un patrón de expresión de desarrollo, que aumenta desde el nacimiento hasta el destete, y también se induce mediante una dieta cetogénica en un factor dependiente del crecimiento de fibroblastos (FGF) -21 (Badman y otros, 2007; Zhang y otros, 1989 ). La cetogénesis en mamíferos es altamente sensible a la insulina y al glucagón, al ser suprimida y estimulada, respectivamente (McGarry y Foster, 1977). La insulina suprime la lipólisis del tejido adiposo, privando así a la cetogénesis de su sustrato, mientras que el glucagón aumenta el flujo cetogénico a través de un efecto directo en el hígado (Hegardt, 1999). La transcripción Hmgcs2 es estimulada por el factor de transcripción FOXA2, que se inhibe a través de la insulina-fosfatidilinositol-3-quinasa / Akt, y es inducida por la señalización glucagón-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegard, XXUMX; , 1999; Thumelin et al., 1990; von Meyenn et al., 1993; Wolfrum et al., 2013; Wolfrum et al., 2004). PPARα (Rodriguez et al., 2003) junto con su objetivo, FGF1994 (Badman et al., 21) también inducen la transcripción de Hmgcs2007 en el hígado durante la inanición o la administración de una dieta cetogénica (Badman et al., 2; Inagaki et al., 2007). La inducción de PPARα puede ocurrir antes de la transición de la fisiología fetal a neonatal, mientras que la activación de FGF2007 puede favorecerse en el período neonatal temprano mediante la inhibición mediada por βOHB de la histona desacetilasa (HDAC) -21 (Rando et al., 3). La inhibición dependiente de mTORC2016 (complejo de rapamicina 1 de mamíferos) de la actividad transcripcional de PPARα es también un regulador clave de la expresión del gen Hmgcs1 (Sengupta et al., 2), y PER2010 hepático, un oscilador maestro circadiano, regula de forma indirecta, HmgcsXXXX ., 2). Las observaciones recientes indican que la interleucina-2 inducida por tumores extrahepáticos deteriora la cetogénesis a través de la supresión de PPARα (Flint et al., 2016). A pesar de estas observaciones, es importante tener en cuenta que los cambios fisiológicos en la expresión del gen Hmgcs6 no se han relacionado mecánicamente con la abundancia de proteínas HMGCS2016 o con variaciones de la tasa cetogénica.

La actividad de la enzima HMGCS2 se regula a través de múltiples PTM. La fosforilación de serina HMGCS2 mejoró su actividad in vitro (Grimsrud et al., 2012). La actividad de HMGCS2 se inhibe de manera alostérica mediante la succinil-CoA y la succinilación de residuos de lisina (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe y Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al. 1975; Thumelin et al., 1993). La succinilación de residuos de lisina HMGCS2, HMGCL y BDH1 en mitocondrias hepáticas son objetivos de la NAD + deacylase sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). La actividad HMGCS2 también se ve aumentada por la desacetilación de lisina SIRT3, y es posible que la interferencia entre la acetilación y la succinilación regule la actividad HMGCS2 (Rardin y otros, 2013; Shimazu y otros, 2013). A pesar de la capacidad de estos PTM para regular HMGCS2 Km y Vmax, las fluctuaciones de estos PTM aún no se han mapeado cuidadosamente y no se han confirmado como conductores mecánicos de la cetogénesis in vivo.

SCOT se expresa en todas las células de mamíferos que albergan mitocondrias, excepto las de los hepatocitos. La importancia de la actividad SCOT y cetólisis se demostró en ratones SCOT-KO, que mostraron una letalidad uniforme debido a hipercetonémico Hipoglucemia en 48h después del nacimiento (Cotter et al., 2011). La pérdida de SCOT en tejidos específicos de las neuronas o los miocitos esqueléticos induce anomalías metabólicas durante la inanición, pero no es letal (Cotter et al., 2013b). En los humanos, la deficiencia de SCOT se presenta temprano en la vida con cetoacidosis severa, que causa letargo, vómitos y coma (Berry y otros, 2001; Fukao y otros, 2000; Kassovska-Bratinova y otros, 1996; Niezen-Koning y otros. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon and Cornblath, 1972). Se sabe relativamente poco a nivel celular sobre los genes SCOT y los reguladores de la expresión de proteínas. La expresión del ARNm de Oxct1 y la proteína y actividad SCOT disminuyen en los estados cetóticos, posiblemente a través de mecanismos dependientes de PPAR (Fenselau y Wallis, 1974; Fenselau y Wallis, 1976; Grinblat y otros, 1986; Okuda y otros, 1991; Turko y otros ., 2001; Wentz et al., 2010). En la cetoacidosis diabética, la falta de coincidencia entre la cetogénesis hepática y la oxidación extrahepática se ve agravada por el deterioro de la actividad de SCOT. La sobreexpresión del transportador de glucosa independiente de la insulina (GLUT1 / SLC2A1) en cardiomiocitos también inhibe la expresión del gen Oxct1 y regula a la baja la oxidación terminal de las cetonas en un estado no cetótico (Yan et al., 2009). En el hígado, la abundancia del ARNm de Oxct1 se suprime por el microARN-122 y la metilación de histonas H3K27me3 que son evidentes durante la transición del período fetal al neonatal (Thorrez et al., 2011). Sin embargo, la supresión de la expresión de Oxct1 hepática en el período postnatal es principalmente atribuible a la evacuación de los progenitores hematopoyéticos del hígado que expresan Oxct1, en lugar de una pérdida de la expresión de Oxct1 previamente existente en hepatocitos diferenciados terminalmente. De hecho, la expresión del ARNm de Oxct1 y la proteína SCOT en hepatocitos diferenciados es extremadamente baja (Orii et al., 2008).

SCOT también está regulado por PTMs. La enzima es hiperacetilada en los cerebros de ratones SIRT3 KO, que también exhiben una producción disminuida de acetil-CoA dependiente de AcAc (Dittenhafer-Reed et al., 2015). La nitración no enzimática de los residuos de tirosina de SCOT también atenúa su actividad, que se ha informado en corazones de varios modelos de ratones diabéticos (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). En contraste, la nitración del residuo de triptófano aumenta la actividad de SCOT (Brégère et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Los mecanismos moleculares de la nitración o desitración específica de residuos diseñados para modular la actividad de SCOT pueden existir y requieren una aclaración.

Controversias en la cetogénesis extrahepática

En los mamíferos, el órgano cetogénico primario es el hígado, y solo los hepatocitos y las células epiteliales del intestino expresan abundantemente la isoforma mitocondrial de HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry and Foster, 1980; Robinson y Williamson . La fermentación bacteriana anaerobia de polisacáridos complejos produce butirato, que es absorbido por los colonocitos en mamíferos para la oxidación terminal o cetogénesis (Cherbuy et al., 1980), que puede desempeñar un papel en la diferenciación de los colonocitos (Wang et al., 1995). Excluyendo las células epiteliales del intestino y los hepatocitos, HMGCS2016 está casi ausente en casi todas las demás células de mamíferos, pero la posibilidad de cetogénesis extrahepática se ha incrementado en las células tumorales, astrocitos del sistema nervioso central, el riñón, las células β pancreáticas, el epitelio pigmentario de la retina (RPE) ), e incluso en el músculo esquelético (Adijanto et al., 2; Avogaro et al., 2014; El Azzouny et al., 1992; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2016; Le Foll et al., 2015; Nonaka et al., 2014; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2016). Se ha observado HMGCS2011 ectópico en tejidos que carecen de capacidad cetogénica neta (Cook et al., 2; Wentz et al., 2016), y HMGCS2010 exhiben actividades prospectivas de 'luz de la luna' independientes de la cetogénesis, incluso dentro del núcleo celular (Chen et al. , 2; Kostiuk et al., 2016; Meertens et al., 2010).

Cualquier tejido extrahepático que oxida los cuerpos cetónicos también tiene el potencial de acumular cuerpos cetónicos a través de mecanismos independientes de HMGCS2 (Fig. 2A). Sin embargo, no hay tejido extrahepático en el que una concentración de cuerpo de cetona en estado estable supere la de la circulación (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison y Long, 1940), lo que subraya que los cuerpos de cetona se transportan hacia abajo gradiente de concentración mediante mecanismos dependientes de MCT1 / 2. Un mecanismo de aparente cetogénesis extrahepática puede en realidad reflejar un deterioro relativo de la oxidación de la cetona. Posibles explicaciones adicionales caen dentro del ámbito de la formación de cuerpos cetónicos. Primero, la cetogénesis de novo puede ocurrir a través de la actividad enzimática reversible de tiolasa y SCOT (Weidemann y Krebs, 1969). Cuando la concentración de acetil-CoA es relativamente alta, las reacciones normalmente responsables de la oxidación de AcAc funcionan en la dirección inversa (GOLDMAN, 1954). Un segundo mecanismo se produce cuando los intermedios derivados de la β-oxidación se acumulan debido a un cuello de botella del ciclo del TCA, AcAc-CoA se convierte en l-βOHB-CoA a través de una reacción catalizada por la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa mitocondrial, y más aún por la 3-hydroxybutyryl CoA desacilasa a l-βOHB, que no se puede distinguir por espectrometría de masas o espectroscopia de resonancia del enantiómero fisiológico d-βOHB (Reed y Ozand, 1980). El l-βOHB se puede distinguir cromatográficamente o enzimáticamente del d-βOHB, y está presente en los tejidos extrahepáticos, pero no en el hígado o la sangre (Hsu et al., 2011). La cetogénesis hepática produce solo d-βOHB, el único enantiómero que es un sustrato BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed y Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982 ). Un tercer mecanismo independiente de HMGCS2 genera d-βOHB a través del catabolismo de los aminoácidos, particularmente el de la leucina y la lisina. Un cuarto mecanismo solo es aparente porque se debe a un artefacto de etiquetado y, por lo tanto, se denomina pseudoketogénesis. Este fenómeno es atribuible a la reversibilidad de las reacciones de SCOT y tiolasa, y puede causar una sobreestimación de la rotación del cuerpo de la cetona debido a la dilución isotópica del trazador del cuerpo de la cetona en el tejido extrahepático (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . No obstante, la pseudoketogénesis puede ser despreciable en la mayoría de los contextos (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Un esquema (Fig. 2A) indica un enfoque útil para aplicar mientras se considera la concentración elevada de cetonas en el estado estacionario.

El riñón ha recibido atención recientemente como un órgano potencialmente cetogénico. En la gran mayoría de los estados, el riñón es un consumidor neto de cuerpos cetónicos derivados del hígado, que excreta o reabsorbe los cuerpos cetónicos del torrente sanguíneo, y el riñón generalmente no es un generador o concentrador de cuerpos cetónicos netos (Robinson and Williamson, 1980). Los autores de un estudio clásico concluyeron que la cetogénesis renal mínima cuantificada en un sistema experimental artificial no era fisiológicamente relevante (Weidemann y Krebs, 1969). Recientemente, la cetogénesis renal se ha inferido en pacientes diabéticos y autofagia deficiente modelos de ratón, pero es más probable que los cambios de múltiples órganos en la homeostasis metabólica alteren el metabolismo integrador de la cetona a través de entradas en múltiples órganos (Takagi y otros, 2016a; Takagi y otros, 2016b; Zhang y otros, 2011). Una publicación reciente sugirió la cetogénesis renal como un mecanismo de protección contra la lesión por isquemia-reperfusión en el riñón (Tran et al., 2016). Absoluto estado estable las concentraciones de βOHB de extractos de tejido renal de ratones se informaron a ~ 4-12 mM. Para probar si esto era sostenible, se cuantificaron las concentraciones de βOHB en extractos renales de ratones alimentados y en ayunas 24h. Las concentraciones de βOHB en suero aumentaron de ~ 100 µM ​​a 2 mM con el ayuno de 24h (Fig. 2B), mientras que las concentraciones de βOHB en estado estacionario renal se aproximan a 100 µM ​​en el estado alimentado, y solo 1 mM en el estado de ayuno 24C – E) , observaciones que son consistentes con concentraciones cuantificadas sobre 2 años atrás (Hems y Brosnan, 45). Sigue siendo posible que en los estados cetóticos, los cuerpos cetónicos derivados del hígado puedan ser renoprotectores, pero la evidencia de cetogénesis renal requiere una mayor justificación. La evidencia convincente que apoya la cetogénesis extrahepática verdadera se presentó en RPE (Adijanto et al., 1970). Esta intrigante transformación metabólica se sugirió para permitir potencialmente que las cetonas derivadas de RPE fluyan al fotorreceptor o Müller glía células, que podrían ayudar en la regeneración de fotorreceptor segmento exterior.

βOHB como señalización Mediator

Aunque son energéticamente ricos, los cuerpos cetónicos ejercen roles de señalización "no canónicos" provocativos en la homeostasis celular (Fig. 3) (Newman y Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Por ejemplo, βOHB inhibe HDAC de clase I, lo que aumenta la acetilación de histonas y, por lo tanto, induce la expresión de genes que reducen el estrés oxidativo (Shimazu et al., 2013). βOHB en sí es un modificador covalente de histonas en los residuos de lisina en hígados de ayuno o estreptozotocina inducida ratones diabéticos (Xie et al., 2016) (ver también más adelante, La integración del metabolismo del cuerpo de la cetona, la modificación postraduccional y la fisiología celular, y los cuerpos de cetonas, el estrés oxidativo y la neuroprotección).

βOHB es también un efector a través de receptores acoplados a la proteína G. A través de mecanismos moleculares poco claros, suprime la actividad del sistema nervioso simpático y reduce el gasto total de energía y la frecuencia cardíaca al inhibir cadena corta señalización de ácidos grasos a través de G proteína acoplada receptor 41 (GPR41) (Kimura y otros, 2011). Uno de los efectos de señalización más estudiados de βOHB se produce a través de GPR109A (también conocido como HCAR2), un miembro de la subfamilia GPCR de ácido hidrocarboxílico expresada en tejidos adiposos (blanco y marrón) (Tunaru et al., 2003) e inmune células (Ahmed et al., 2009). βOHB es el único ligando endógeno conocido del receptor GPR109A (EC50 ~ 770 µM) activado por d-βOHB, 1-βOHB y butirato, pero no AcAc (Taggart et al., 2005). El umbral de alta concentración para la activación de GPR109A se logra mediante la adherencia a una dieta cetogénica, la inanición o durante la cetoacidosis, lo que lleva a la inhibición de la lipólisis del tejido adiposo. El efecto anti-lipolítico de GPR109A se produce a través de la inhibición de la adenilil ciclasa y la disminución de cAMP, inhibiendo sensible a las hormonas lipasa de triglicéridos (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Esto crea un circuito de retroalimentación negativa en el que la cetosis pone un freno modulador a la cetogénesis al disminuir la liberación de ácidos grasos no esterificados de los adipocitos (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), un efecto que puede contrarrestarse El impulso simpático que estimula la lipólisis. La niacina (vitamina B3, ácido nicotínico) es un potente ligando (EC50 ~ 0.1 µM) para GRP109A, empleado eficazmente durante décadas para dislipidemias (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., XNXXa; Lukukuk et al., 2010; Tunaru et al., 2011). Si bien la niacina aumenta el transporte de colesterol inverso en macrófagos y reduce las lesiones ateroscleróticas (Lukasova et al., 2003), los efectos del βOHB en las lesiones ateroscleróticas siguen siendo desconocidos. Aunque el receptor GPR2011A ejerce funciones protectoras, y existen conexiones intrigantes entre el uso de la dieta cetogénica en el accidente cerebrovascular y las enfermedades neurodegenerativas (Fu et al., 109; Rahman et al., 2015), no se ha demostrado una función protectora de βOHB a través de GPR2014A in vivo.

Finalmente, el βOHB puede influir en el apetito y la saciedad. Un metaanálisis de estudios que midieron los efectos de las dietas cetogénicas y de muy baja energía concluyó que los participantes que consumían estas dietas exhibían una mayor saciedad, en comparación con las dietas de control (Gibson et al., 2015). Sin embargo, una explicación plausible para este efecto son los elementos metabólicos u hormonales adicionales que podrían modular el apetito. Por ejemplo, los ratones mantenidos con una dieta cetogénica de roedores exhibieron un gasto energético mayor en comparación con los ratones alimentados con control de chow, a pesar de una ingesta calórica similar, y la leptina circulante o los genes de péptidos que regulan el comportamiento de alimentación no cambiaron (Kennedy et al., 2007). Entre los mecanismos propuestos que sugieren la supresión del apetito por βOHB se incluyen tanto la señalización como la oxidación (Laeger et al., 2010). La eliminación específica del hepatocito del gen del ritmo circadiano (Per2) y de la inmunoprecipitación con cromatina reveló que PER2 activa directamente el gen Cpt1a, y regula de manera indirecta Hmgcs2, lo que ocasiona una cetosis alterada en ratones knockout para Per2 (Chavan et al., 2016). Estos ratones mostraron alteraciones en la anticipación de los alimentos, que se restauró parcialmente con la administración sistémica de βOHB. Se necesitarán estudios futuros para confirmar el sistema nervioso central como un objetivo de βOHB directo, y si se requiere la oxidación de la cetona para los efectos observados, o si está involucrado otro mecanismo de señalización. Otros investigadores han invocado la posibilidad de cetogénesis local derivada de astrocitos dentro del hipotálamo ventromedial como regulador de la ingesta de alimentos, pero estas observaciones preliminares también se beneficiarán de las evaluaciones genéticas y basadas en el flujo (Le Foll et al., 2014). La relación entre la cetosis y la privación de nutrientes sigue siendo interesante porque el hambre y la saciedad son elementos importantes en los intentos fallidos de pérdida de peso.

Integración del metabolismo corporal de la cetona, la modificación postraduccional y la célula Pfisiología

Los cuerpos de cetonas contribuyen a las reservas compartimentadas de acetil-CoA, un intermediario clave que exhibe roles prominentes en el metabolismo celular (Pietrocola et al., 2015). Una función de la acetil-CoA es servir como un sustrato para la acetilación, una modificación covalente de histonas catalizadas enzimáticamente (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016 ). Un gran número de proteínas mitocondriales dinámicamente acetiladas, muchas de las cuales pueden ocurrir a través de mecanismos no enzimáticos, también han surgido de los estudios proteómicos computacionales (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 Shimazu et al., 2010). Las lisinas deacetilasas utilizan un cofactor de zinc (por ejemplo, nucleocytosolic HDACs) o NAD + como co-sustrato (sirtuins, SIRTs) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). El acetilproteoma sirve tanto de sensor como de efector del conjunto celular total de acetil-CoA, ya que las manipulaciones fisiológicas y genéticas dan como resultado variaciones globales no enzimáticas de la acetilación (Weinert et al., 2014). Como los metabolitos intracelulares sirven como moduladores de la acetilación de residuos de lisina, es importante considerar el papel de los cuerpos cetónicos, cuya abundancia es altamente dinámica.

βOHB es un modificador epigenético a través de al menos dos mecanismos. El aumento de los niveles de βOHB inducido por el ayuno, la restricción calórica, la administración directa o el ejercicio prolongado provocan la inhibición de la HDAC o la activación de la histona acetiltransferasa (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) o al estrés oxidativo (Shimazu et al., 2013). La inhibición de βOHB de HDAC3 podría regular la fisiología metabólica del recién nacido (Rando et al., 2016). Independientemente, el propio βOHB modifica directamente los residuos de la histona lisina (Xie et al., 2016). El ayuno prolongado o la cetoacidosis diabética inducida por steptozotocina aumentaron la histona β-hidroxibutirilación. Aunque el número de sitios de β-hidroxibutirilación y acetilación de lisina fue comparable, se observó una β-hidroxibutilación de histona estequiométricamente mayor que la acetilación. Los genes distintos se vieron afectados por la histona lisina β-hidroxibutilación, frente a la acetilación o la metilación, lo que sugiere distintas funciones celulares. Se desconoce si la β-hidroxibutirilación es espontánea o enzimática, pero amplía el rango de mecanismos a través de los cuerpos de cetonas que influyen dinámicamente en la transcripción.

Los eventos esenciales de reprogramación celular durante la restricción calórica y la privación de nutrientes pueden estar mediados en la deseccinilación y desuccinilación mitocondrial dependientes de SIRT3 y SIRT5, respectivamente, que regulan las proteínas cetogénicas y cetolíticas a nivel postraduccional en tejidos hepáticos y extrahepáticos (Dittenhafer-Reed et al. 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Aunque la comparación estequiométrica de los sitios ocupados no necesariamente se vincula directamente con los cambios en el flujo metabólico, la acetilación mitocondrial es dinámica y puede ser impulsada por la concentración de acetil-CoA o el pH mitocondrial, en lugar de las acetiltransferasas enzimáticas (Wagner y Payne, 2013). El hecho de que SIRT3 y SIRT5 modulan las actividades de las enzimas metabolizadoras del cuerpo de la cetona provoca la cuestión del papel recíproco de las cetonas en el esculpido del acetilproteoma, el succinilproteoma y otras dianas celulares dinámicas. De hecho, como las variaciones de la cetogénesis reflejan concentraciones de NAD +, la producción y la abundancia de la cetona podrían regular la actividad de sirtuina, lo que influye en los grupos totales de acetil-CoA / succinil-CoA, el acilproteoma y, por lo tanto, la fisiología mitocondrial y celular. La β-hidroxibutilación de los residuos de la enzima lisina podría agregar otra capa a la reprogramación celular. En los tejidos extrahepáticos, la oxidación del cuerpo de la cetona puede estimular cambios análogos en la homeostasis celular. Si bien la compartimentación de las reservas de acetil-CoA está altamente regulada y coordina un amplio espectro de cambios celulares, la capacidad de los cuerpos cetónicos para dar forma directamente a las concentraciones mitocondriales y citoplásmicas de acetil-CoA requiere dilucidación (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina y otros, 2014; Schwer y otros, 2009; Wellen y Thompson, 2012). Debido a que las concentraciones de acetil-CoA están fuertemente reguladas, y el acetil-CoA es impermeable a la membrana, es crucial considerar los mecanismos impulsores que coordinan la homeostasis del acetil-CoA, incluidas las tasas de producción y la oxidación terminal en el ciclo del TCA, la conversión en cuerpos cetónicos, mitocondriales eflujo a través de la carnitina acetiltransferasa (CrAT), o la exportación de acetil-CoA a citosol después de la conversión a citrato y la liberación por la ATP citrato liasa (ACLY). Las funciones clave de estos últimos mecanismos en el acetilproteoma celular y la homeostasis requieren una comprensión pareada de las funciones de la cetogénesis y la oxidación de la cetona (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen y Thompson, 2012). Se requerirán tecnologías convergentes en metabolómica y acilproteómica en el contexto de modelos genéticamente manipulados para especificar objetivos y resultados.

Respuestas antiinflamatorias y proinflamatorias a la cetona Bodies

La cetosis y los cuerpos cetónicos modulan la inflamación y la función de las células inmunitarias, pero se han propuesto mecanismos variados e incluso discrepantes. La privación prolongada de nutrientes reduce la inflamación (Youm et al., 2015), pero la cetosis crónica de la diabetes tipo 1 es un estado proinflamatorio (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). Los roles de señalización basados ​​en el mecanismo para βOHB en la inflamación surgen debido a que muchas células del sistema inmunológico, incluidos los macrófagos o monocitos, expresan GPR109A en forma abundante. Mientras que βOHB ejerce una respuesta predominantemente antiinflamatoria (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), altas concentraciones de cuerpos cetónicos, particularmente AcAc, pueden desencadenar una respuesta proinflamatoria (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Se han revisado las funciones antiinflamatorias de los ligandos GPR109A en la aterosclerosis, la obesidad, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad neurológica y el cáncer (Graff et al., 2016). La expresión de GPR109A se aumenta en células RPE de modelos diabéticos, pacientes diabéticos humanos (Gambhir et al., 2012) y en microglia durante la neurodegeneración (Fu et al., 2014). Los efectos antiinflamatorios de βOHB se potencian por la sobreexpresión de GPR109A en RPE Células, y derogado por inhibición farmacológica o eliminación genética de GPR109A (Gambhir et al., 2012). βOHB y el ácido nicotínico exógeno (Taggart et al., 2005), ambos confieren efectos antiinflamatorios en TNFα o inflamación inducida por LPS al disminuir los niveles de proteínas proinflamatorias (iNOS, COX-2) o citoquinas secretadas (TNFα, IL-1β, IL-6, CCL2 / MCP-1), en parte a través de la inhibición de la translocación NF-κB (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). βOHB disminuye el estrés de ER y el inflamasoma NLRP3, activando la respuesta de estrés antioxidante (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Sin embargo, en la inflamación neurodegenerativa, la protección mediada por βOHB dependiente de GPR109A no implica mediadores inflamatorios como la señalización de la vía MAPK (por ejemplo, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), pero puede requerir la producción de PGD1 dependiente de COX-2 (Rahman et al., 2014). Es intrigante que se requiera que el macrófago GPR109A ejerza un efecto neuroprotector en un modelo de accidente cerebrovascular isquémico (Rahman et al., 2014), pero la capacidad de βOHB para inhibir el inflamasoma NLPP3 en macrófagos derivados de médula ósea es independiente de GPR109A (Yo y otros, por ejemplo , 2015). Aunque la mayoría de los estudios relacionan el βOHB con los efectos antiinflamatorios, el βOHB puede ser proinflamatorio y aumentar los marcadores de peroxidación de lípidos en los hepatocitos de la pantorrilla (Shi et al., 2014). Los efectos antiinflamatorios de βOHB en función de los efectos antiinflamatorios pueden depender del tipo de célula, la concentración de βOHB, la duración de la exposición y la presencia o ausencia de co-moduladores.

A diferencia de βOHB, AcAc puede activar la señalización proinflamatoria. El AcAc elevado, especialmente con una alta concentración de glucosa, intensifica la lesión de las células endoteliales a través de un mecanismo dependiente de NADPH oxidasa / estrés oxidativo (Kanikarla-Marie y Jain, 2015). Las altas concentraciones de AcAc en el cordón umbilical de las madres diabéticas se correlacionaron con una mayor tasa de oxidación de proteínas y la concentración de MCP-1 (Kurepa et al., 2012). El alto AcAc en pacientes diabéticos se correlacionó con la expresión de TNFα (Jain et al., 2002) y AcAc, pero no con βOHB, TNFα inducida, expresión de MCP-1, acumulación de ROS y disminución del nivel de cAMP en células de monocitos humanos U937 (Jain et al ., 2002; Kurepa et al., 2012).

Los fenómenos de señalización dependientes del cuerpo de la cetona se desencadenan con frecuencia solo con altas concentraciones de cuerpo de cetona (> 5 mM), y en el caso de muchos estudios que relacionan las cetonas con efectos pro o antiinflamatorios, a través de mecanismos poco claros. Además, debido a los efectos contradictorios de βOHB versus AcAc en la inflamación, y la capacidad de la relación AcAc / βOHB para influir en el potencial redox mitocondrial, los mejores experimentos que evalúan el papel de los cuerpos cetónicos en los fenotipos celulares comparan los efectos de AcAc y βOHB en diferentes ratios, y en concentraciones acumulativas variables [por ejemplo, (Saito et al., 2016)]. Finalmente, el AcAc se puede comprar comercialmente solo como una sal de litio o como un éster etílico que requiere hidrólisis básica antes de su uso. El catión de litio induce independientemente las cascadas de transducción de señales (Manji et al., 1995), y el anión AcAc es lábil. Finalmente, los estudios que usan d / l-βOHB racémico se pueden confundir, ya que solo el estereoisómero d-βOHB puede oxidarse a AcAc, pero el d-βOHB y el l-βOHB pueden hacer señales a través de GPR109A, inhibir el inflamatorio NLRP3 y servir como lipogénico sustratos

Cuerpos cetónicos, estrés oxidativo y neuroprotección

El estrés oxidativo se define típicamente como un estado en el que las ROS se presentan en exceso, debido a la producción excesiva y / o la eliminación dañada. Los roles mitigantes del estrés oxidativo y antioxidante de los cuerpos cetónicos se han descrito ampliamente tanto in vitro como in vivo, particularmente en el contexto de la neuroprotección. Como la mayoría de las neuronas no generan eficazmente fosfatos de alta energía a partir de ácidos grasos, pero oxidan los cuerpos cetónicos cuando escasean los carbohidratos, los efectos neuroprotectores de los cuerpos cetónicos son especialmente importantes (Cahill GF Jr, 2006; Edmond y otros, 1987; Yang y al., 1987). En los modelos de estrés oxidativo, la inducción de BDH1 y la supresión de SCOT sugieren que el metabolismo del cuerpo de la cetona se puede reprogramar para mantener la señalización celular diversa, el potencial redox o los requisitos metabólicos (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Los cuerpos cetónicos disminuyen los grados de daño celular, lesión, muerte y disminución de la apoptosis en neuronas y cardiomiocitos (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Los mecanismos invocados son variados y no siempre están relacionados linealmente con la concentración. Las concentraciones milimolares bajas de (d o l) -βOHB eliminan ROS (anión hidroxilo), mientras que AcAc elimina numerosas especies de ROS, pero solo en concentraciones que exceden el rango fisiológico (IC50 20 – 67 mM) (Haces et al., 2008). A la inversa, una influencia beneficiosa sobre el potencial redox de la cadena de transporte de electrones es un mecanismo comúnmente vinculado a d-βOHB. Mientras que los tres cuerpos cetónicos (d / l-βOHB y AcAc) redujeron la muerte celular neuronal y la acumulación de ROS desencadenada por la inhibición química de la glucólisis, solo d-βOHB y AcAc previnieron el declive del ATP neuronal. A la inversa, en un modelo hipoglucémico in vivo, (d o l) -βOHB, pero no AcAc previno la peroxidación de lípidos del hipocampo (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009; Tieu et al., 2003). Los estudios in vivo de ratones alimentados con una dieta cetogénica (87% kcal grasa y 13% proteína) mostraron una variación neuroanatómica de la capacidad antioxidante (Ziegler et al., 2003), donde se observaron los cambios más profundos en el hipocampo, con aumento de glutatión peroxidasa y aumento total Capacidades antioxidantes.

Dieta cetogénica, ésteres cetónicos (ver también Uso terapéutico de la dieta cetogénica y cuerpos cetónicos exógenos), o la administración de βOHB ejerce neuroprotección en modelos de accidente cerebrovascular isquémico (Rahman et al., 2014); Enfermedad de Parkinson (Tieu et al., 2003); convulsión por toxicidad del oxígeno en el sistema nervioso central (D'Agostino et al., 2013); espasmos epilépticos (Yum et al., 2015); Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y síndrome de episodios similares a apoplejía (MELAS) (Frey et al., 2016) y enfermedad de Alzheimer (Cunnane and Crawford, 2003; Yin et al., 2016). A la inversa, un informe reciente demostró evidencia histopatológica de progresión neurodegenerativa por una dieta cetogénica en un modelo de ratón transgénico de reparación anormal del ADN mitocondrial, a pesar de los aumentos en la biogénesis mitocondrial y las firmas de antioxidantes (Lauritzen et al., 2016). Otros informes contradictorios sugieren que la exposición a altas concentraciones corporales de cetona provoca estrés oxidativo. Las dosis altas de βOHB o AcAc indujeron la secreción de óxido nítrico, peroxidación lipídica, expresión reducida de SOD, glutatión peroxidasa y catalasa en hepatocitos de ternera, mientras que en los hepatocitos de rata, la inducción de la vía MAPK se atribuyó a AcAc pero no a βOHB (Abdelmegeed et al., 2004; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

En conjunto, la mayoría de los informes relacionan el βOHB con la atenuación del estrés oxidativo, ya que su administración inhibe la producción de ROS / superóxido, previene la peroxidación de lípidos y la oxidación de proteínas, aumenta los niveles de proteínas antioxidantes y mejora la respiración mitocondrial y la producción de ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf and Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin y otros, 2016; Ziegler y otros, 2003). Aunque el AcAc se ha correlacionado más directamente que el βOHB con la inducción de estrés oxidativo, estos efectos no siempre se diseccionan fácilmente de las posibles respuestas proinflamatorias (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Kanikarla-Marie and Jain , 2016). Además, es fundamental tener en cuenta que el beneficio antioxidante aparente conferido por las dietas cetogénicas pleiotrópicas no puede ser transducido por los propios cuerpos de cetona, y la neuroprotección conferida por los cuerpos de cetona no puede atribuirse enteramente al estrés oxidativo. Por ejemplo, durante la privación de glucosa, en un modelo de privación de glucosa en neuronas corticales, βOHB estimuló el flujo autofágico e impidió la acumulación de autofagosoma, que se asoció con una disminución de la muerte neuronal (Camberos-Luna et al., 2016). d-βOHB induce también las proteínas antioxidantes canónicas FOXO3a, SOD, MnSOD y catalasa, prospectivamente a través de la inhibición de HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) y cuerpo de cetona Metabolismo

La NAFLD asociada a la obesidad y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) son las causas más comunes de enfermedad hepática en los países occidentales (Rinella y Sanyal, 2016), y la insuficiencia hepática inducida por NASH es una de las razones más comunes para el trasplante de hígado. Si bien el almacenamiento excesivo de triacilgliceroles en hepatocitos> 5% del peso del hígado (NAFL) solo no causa una función hepática degenerativa, la progresión a NAFLD en humanos se correlaciona con la resistencia sistémica a la insulina y el mayor riesgo de diabetes tipo 2, y puede contribuir a la patogénesis de enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher and Byrne, 2013). Los mecanismos patogénicos de NAFLD y NASH no se comprenden completamente, pero incluyen anomalías del metabolismo de los hepatocitos, autofagia de hepatocitos y estrés del retículo endoplásmico, función de las células inmunitarias hepáticas, inflamación del tejido adiposo y mediadores inflamatorios sistémicos (Fabbrini et al., 2009; Masuoka and Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Las perturbaciones del metabolismo de los carbohidratos, lípidos y aminoácidos se producen en la obesidad, la diabetes y la NAFLD, y contribuyen a ella, en humanos y en organismos modelo [revisados ​​en (Farese et al., 2012; Lin y Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel and Shulman, 2012; Sun y Lazar, 2013)]. Si bien las anomalías de los hepatocitos en el metabolismo de los lípidos citoplasmáticos se observan con frecuencia en NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), el papel del metabolismo mitocondrial, que gobierna la eliminación oxidativa de las grasas, es menos claro en la patogénesis de NAFLD. Las anomalías del metabolismo mitocondrial ocurren en la patogénesis NAFLD / NASH y contribuyen a ella (Hyotylainen y otros, 2016; Serviddio y otros, 2011; Serviddio y otros, 2008; Wei y otros, 2008). Hay general (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) pero no uniforme ( Koliaki y Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) están de acuerdo en que, antes del desarrollo de NASH bona fide, la oxidación mitocondrial hepática, y en particular la oxidación de grasas, aumenta la obesidad, la resistencia sistémica a la insulina. , y NAFLD. Es probable que a medida que avanza el NAFLD, la capacidad oxidativa heterogeneidad, incluso entre las mitocondrias individuales, emerge, y finalmente la función oxidativa se deteriora (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al., 2012).

La cetogénesis se utiliza a menudo como un proxy para la oxidación de grasa hepática. Los trastornos de la cetogénesis emergen a medida que NAFLD progresa en modelos animales y probablemente en humanos. A través de mecanismos definidos de forma incompleta, la hiperinsulinemia suprime la cetogénesis, posiblemente contribuyendo a la hipocetonemia en comparación con los controles magros (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). No obstante, la capacidad de las concentraciones corporales de cetona en circulación para predecir NAFLD es controvertida (Männistö et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Los métodos espectroscópicos robustos de resonancia magnética cuantitativa en modelos animales revelaron un aumento en la tasa de recambio de cetonas con una resistencia moderada a la insulina, pero las tasas disminuidas fueron evidentes con una resistencia a la insulina más severa (Satapati y otros, 2012; Sunny y otros, 2010). En los humanos obesos con hígado graso, la tasa cetogénica es normal (Bickerton et al., 2008; Sunny et al., 2011) y, por lo tanto, las tasas de cetogénesis disminuyen en relación con el aumento de la carga de ácidos grasos en los hepatocitos. En consecuencia, la acetil-CoA derivada de la β-oxidación puede dirigirse a la oxidación terminal en el ciclo de TCA, aumentando la oxidación terminal, la gluconeogénesis dirigida por fosfoenolpiruvato a través de la anaplerosis / cataplerosis y el estrés oxidativo. La acetil-CoA también posiblemente se exporte de las mitocondrias como citrato, un sustrato precursor para la lipogénesis (Fig. 4) (Satapati y otros, 2015; Satapati y otros, 2012; Solinas y otros, 2015). Si bien la cetogénesis se vuelve menos sensible a la insulina o al ayuno con obesidad prolongada (Satapati et al., 2012), los mecanismos subyacentes y las consecuencias posteriores de esto siguen sin entenderse por completo. La evidencia reciente indica que mTORC1 suprime la cetogénesis de una manera que puede estar más abajo de la señalización de la insulina (Kucejova et al., 2016), lo que concuerda con las observaciones de que mTORC1 inhibe la inducción de Hmgcs2 mediada por PPARα (también XNXX) ver Regulación de HMGCS2010 y SCOT / OXCT2).

Las observaciones preliminares de nuestro grupo sugieren consecuencias hepáticas adversas de la insuficiencia cetogénica (Cotter et al., 2014). Para probar la hipótesis de que la cetogénesis alterada, incluso en estados repletos de carbohidratos y, por lo tanto, "no cetogénicos", contribuye al metabolismo anormal de la glucosa y provoca esteatohepatitis, generamos un modelo de insuficiencia cetogénica marcada por ratón mediante la administración de oligonucleótidos antisentido (ASO) dirigidos a Hmgcs2. La pérdida de HMGCS2 en ratones adultos estándar alimentados con comida baja en grasa causó una hiperglucemia leve y un aumento notable en la producción de cientos de metabolitos hepáticos, un conjunto de los cuales sugirió fuertemente la activación de la lipogénesis. La alimentación con alto contenido de grasa de ratones con cetogénesis insuficiente dio lugar a una extensa lesión e inflamación de hepatocitos. Estos hallazgos apoyan la hipótesis central de que (i) la cetogénesis no es una vía de desbordamiento pasiva sino un nodo dinámico en la homeostasis hepática y fisiológica integrada, y (ii) un aumento cetogénico prudente para mitigar NAFLD / NASH y un metabolismo de glucosa hepático desordenado es digno de exploración .

¿Cómo podría contribuir la cetogénesis al daño hepático y alterar la homeostasis de la glucosa? La primera consideración es si el culpable es la deficiencia de flujo cetogénico, o las propias cetonas. Un informe reciente sugiere que los cuerpos cetónicos pueden mitigar la lesión hepática inducida por el estrés oxidativo en respuesta a los ácidos grasos poliinsaturados n-3 (Pawlak et al., 2015). Recuerde que, debido a la falta de expresión de SCOT en los hepatocitos, los cuerpos cetónicos no están oxidados, pero pueden contribuir a la lipogénesis, y pueden desempeñar una variedad de funciones de señalización independientes de su oxidación (ver también los destinos metabólicos no oxidativos de los cuerpos cetónicos y βOHB como mediador de señalización). También es posible que los cuerpos cetónicos derivados de hepatocitos puedan servir como una señal y / o metabolito para los tipos de células vecinas dentro del acino hepático, incluidas las células estrelladas y los macrófagos de las células de Kupffer. Si bien la limitada bibliografía disponible sugiere que los macrófagos son incapaces de oxidar cuerpos cetónicos, esto solo se ha medido utilizando metodologías clásicas, y solo en macrófagos peritoneales (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), lo que indica que la evaluación es apropiada dada la abundante expresión de SCOT en macrófagos derivados de la médula ósea (Youm et al., 2015).

El flujo cetogénico de hepatocitos también puede ser citoprotector. Si bien los mecanismos beneficiosos pueden no depender de la cetogénesis per se, las dietas cetogénicas bajas en carbohidratos se han asociado con la mejora de NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar y Crawford, 2012) . Nuestras observaciones indican que la cetogénesis de hepatocitos puede retroalimentar y regular el flujo del ciclo de TCA, el flujo anaplerótico, la gluconeogénesis derivada de fosfoenolpiruvato (Cotter et al., 2014), e incluso el recambio de glucógeno. El deterioro cetogénico dirige a la acetil-CoA para aumentar el flujo de TCA, que en el hígado se ha relacionado con un aumento de la lesión mediada por ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); fuerza el desvío de carbono a especies lipídicas sintetizadas de novo que podrían resultar citotóxicas; y evita la reoxidación de NADH a NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). En conjunto, se requieren experimentos futuros para abordar los mecanismos a través de los cuales la insuficiencia cetogénica relativa puede llegar a ser inadaptada, contribuir a la hiperglucemia, provocar esteatohepatitis y determinar si estos mecanismos operan en NAFLD / NASH humano. Como evidencia epidemiológica sugiere una cetogénesis deteriorada durante la progresión de la esteatohepatitis (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; Männistö et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) terapias que aumentan La cetogénesis hepática podría resultar saludable (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Cuerpos cetónicos y corazón Failure (HF)

Con una tasa metabólica superior a 400 kcal / kg / día y una rotación de 6 – 35 kg ATP / día, el corazón es el órgano con el mayor gasto energético y la demanda oxidativa (Ashrafian y otros, 2007; Wang y otros. 2010b). La gran mayoría de la rotación de energía del miocardio reside en las mitocondrias, y el 70% de este suministro proviene de la FAO. El corazón es omnívoro y flexible en condiciones normales, pero el corazón patológicamente remodelado (por ejemplo, debido a la hipertensión o el infarto de miocardio) y el corazón diabético se vuelven metabólicamente inflexibles (Balasse y Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 Lopaschuk y otros, 2010; Taegtmeyer y otros, 1980; Taegtmeyer y otros, 2002; Young y otros, 2002). De hecho, las anomalías programadas genéticamente del metabolismo del combustible cardíaco en modelos de ratón provocan cardiomiopatía (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). En condiciones fisiológicas, los corazones normales oxidan los cuerpos cetónicos en proporción a su administración, a expensas de la oxidación de los ácidos grasos y la glucosa, y el miocardio es el mayor consumidor de cuerpos cetónicos por unidad de masa (BING, 1954; Crawford y otros, 2009; GARLAND y otros ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). En comparación con la oxidación de los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos son más eficientes energéticamente, lo que proporciona más energía disponible para la síntesis de ATP por molécula de oxígeno invertido (relación P / O) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . La oxidación del cuerpo de la cetona también produce energía potencialmente más alta que la FAO, manteniendo la ubiquinona oxidada, lo que aumenta el lapso redox en la cadena de transporte de electrones y hace que haya más energía disponible para sintetizar ATP (Sato y col., 1995; Veech, 2004). La oxidación de los cuerpos cetónicos también puede reducir la producción de ROS y, por lo tanto, el estrés oxidativo (Veech, 2004).

Los estudios preliminares de intervención y observación indican un posible papel saludable de los cuerpos cetónicos en el corazón. En el contexto experimental de lesión por isquemia / reperfusión, los cuerpos cetónicos confirieron efectos cardioprotectores potenciales (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), posiblemente debido al aumento de la abundancia mitocondrial en el corazón o al aumento de la regulación de la fosforilación oxidativa crucial mediadores (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Estudios recientes indican que la utilización del cuerpo de la cetona aumenta en los corazones deficientes de ratones (Aubert et al., 2016) y humanos (Bedi et al., 2016), que respaldan las observaciones previas en humanos (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph and Schinz, 1973; Tildon and Cornblath, 1972). Las concentraciones corporales de cetonas circulantes aumentan en pacientes con insuficiencia cardíaca, en proporción directa a las presiones de llenado, observaciones cuyo mecanismo y significado siguen siendo desconocidos (Kupari y otros, 1995; Lommi y otros, 1996; Lommi y otros, 1997; Neely y otros ., 1972), pero los ratones con deficiencia selectiva de SCOT en cardiomiocitos exhiben remodelación ventricular patológica acelerada y firmas ROS en respuesta a una lesión por sobrecarga de presión inducida quirúrgicamente (Schugar et al., 2014).

Recientes observaciones intrigantes en el tratamiento de la diabetes han revelado un vínculo potencial entre el metabolismo de la cetona miocárdica y la remodelación ventricular patológica (Fig. 5). La inhibición del co-transportador renal proximal de sodio / glucosa 2 (SGLT2i) aumenta las concentraciones corporales de cetonas en circulación en humanos (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) y ratones (Suzuki et al., 2014) a través de cetogénesis hepática (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz y Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Sorprendentemente, al menos uno de estos agentes disminuyó la hospitalización por HF (por ejemplo, como lo reveló el ensayo EMPA-REG OUTCOME), y mejoró la mortalidad cardiovascular (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a ; Zinman et al., 2015). Si bien los mecanismos impulsores detrás de los resultados beneficiosos de HF para SGLT2i vinculados permanecen activamente debatidos, el beneficio de supervivencia es probablemente multifactorial, incluye cetosis prospectivamente pero también efectos saludables sobre el peso, la presión arterial, la glucosa y los niveles de ácido úrico, rigidez arterial, el sistema nervioso simpático, osmótico diuresis / volumen de plasma reducido y aumento del hematocrito (Raz y Cahn, 2016; Vallon y Thomson, 2016). En conjunto, la idea de que la cetonemia que aumenta terapéuticamente en pacientes con insuficiencia cardíaca, o en aquellos con alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca, sigue siendo controvertida, pero se encuentra bajo investigación activa en estudios preclínicos y clínicos (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk y Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).

Los cuerpos cetónicos en el cáncer Biología

Las conexiones entre los cuerpos cetónicos y el cáncer están emergiendo rápidamente, pero los estudios tanto en modelos animales como en humanos han arrojado diversas conclusiones. Debido a que el metabolismo de la cetona es dinámico y responde al estado de los nutrientes, es atractivo buscar conexiones biológicas con el cáncer debido a la posibilidad de terapias nutricionales guiadas con precisión. Las células cancerosas se someten a una reprogramación metabólica para mantener una rápida proliferación y crecimiento celular (DeNicola y Cantley, 2015; Pavlova y Thompson, 2016). El efecto clásico de Warburg en el metabolismo de las células cancerosas surge de la función dominante de la glucólisis y la fermentación láctica para transferir energía y compensar la menor dependencia de la fosforilación oxidativa y la respiración mitocondrial limitada (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). El carbono de la glucosa se dirige principalmente a través de la glucólisis, la vía de fosfato de pentosa y la lipogénesis, que en conjunto proporcionan los intermedios necesarios para la expansión de la biomasa del tumor (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). La adaptación de las células cancerosas a la privación de glucosa se produce a través de la capacidad de explotar fuentes alternativas de combustible, como acetato, glutamina y aspartato (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Por ejemplo, el acceso restringido al piruvato revela la capacidad de las células cancerosas para convertir la glutamina en acetil-CoA por carboxilación, manteniendo las necesidades tanto energéticas como anabólicas (Yang et al., 2014). Una adaptación interesante de las células cancerosas es la utilización de acetato como combustible (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright and Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). El acetato también es un sustrato para la lipogénesis, que es crítico para la proliferación de células tumorales, y la ganancia de este conducto lipogénico se asocia con una menor supervivencia del paciente y una mayor carga tumoral (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al ., 2015).

Las células no cancerosas cambian fácilmente su fuente de energía de glucosa a cuerpos cetónicos durante la privación de glucosa. Esta plasticidad puede ser más variable entre los tipos de células cancerosas, pero los tumores cerebrales implantados in vivo oxidan [2,4-13C2] -βOHB en un grado similar al tejido cerebral circundante (De Feyter et al., 2016). Los modelos de 'efecto Warburg inverso' o 'metabolismo tumoral de dos compartimentos' suponen que las células cancerosas inducen la producción de βOHB en fibroblastos adyacentes, satisfaciendo las necesidades energéticas de las células tumorales (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012). En el hígado, un cambio en los hepatocitos de la cetogénesis a la oxidación de la cetona en las células de carcinoma hepatocelular (hepatoma) es consistente con la activación de las actividades de BDH1 y SCOT observadas en dos líneas celulares de hepatoma (Zhang et al., 1989). De hecho, las células del hepatoma expresan OXCT1 y BDH1 y oxidan las cetonas, pero solo cuando el suero se muere de hambre (Huang et al., 2016). Alternativamente, también se ha propuesto la cetogénesis de células tumorales. Los cambios dinámicos en la expresión génica cetogénica se muestran durante la transformación cancerosa del epitelio colónico, un tipo de célula que normalmente expresa HMGCS2, y un informe reciente sugiere que HMGCS2 puede ser un marcador pronóstico de mal pronóstico en carcinomas de células colorrectales y escamosas (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Queda por determinar si esta asociación requiere o involucra cetogénesis, o una función de luz de luna de HMGCS2. A la inversa, la producción aparente de βOHB por las células de melanoma y glioblastoma, estimulada por el fenofibrato agonista de PPARα, se asoció con la detención del crecimiento (Grabacka et al., 2016). Se requieren estudios adicionales para caracterizar las funciones de la expresión de HMGCS2 / SCOT, la cetogénesis y la oxidación de la cetona en las células cancerosas.

Más allá del metabolismo de los combustibles, las cetonas se han implicado recientemente en la biología de las células cancerosas a través de un mecanismo de señalización. El análisis del melanoma BRAF-V600E + indicó la inducción de HMGCL dependiente de OCT1 de una manera dependiente de BRAF oncogénica (Kang et al., 2015). El aumento de HMGCL se correlacionó con una mayor concentración de AcAc celular, que a su vez mejoró la interacción BRAFV600E-MEK1, amplificando la señalización MEK-ERK en un bucle de avance que impulsa la proliferación y el crecimiento de las células tumorales. Estas observaciones plantean la pregunta intrigante de la cetogénesis extrahepática prospectiva que luego soporta un mecanismo de señalización (también vea βOHB como un mediador de señalización y controversias en cetogénesis extrahepática). También es importante tener en cuenta los efectos independientes de AcAc, d-βOHB y l-βOHB sobre el metabolismo del cáncer, y al considerar HMGCL, el catabolismo de la leucina también puede verse afectado.

Los efectos de las dietas cetogénicas (ver también Uso terapéutico de la dieta cetogénica y cuerpos cetónicos exógenos) en modelos animales de cáncer son variados (De Feyter y otros, 2016; Klement y otros, 2016; Meidenbauer y otros, 2015; Poff y otros ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Mientras se debaten las asociaciones epidemiológicas entre obesidad, cáncer y dietas cetogénicas (Liskiewicz et al., 2016; Wright y Simone, 2016), un metanálisis que utiliza dietas cetogénicas en modelos animales y en estudios en humanos sugirió un impacto saludable en la supervivencia, con beneficios prospectivamente relacionados con la magnitud de la cetosis, el tiempo de inicio de la dieta y la ubicación del tumor (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). El tratamiento de las células cancerosas pancreáticas con cuerpos cetónicos (d-βOHB o AcAc) inhibió el crecimiento y la proliferación y La glucólisis y una dieta cetogénica (81% kcal grasa, 18% proteína, 1% carbohidrato) redujeron el peso tumoral in vivo, la glucemia y aumentaron el peso muscular y corporal en animales con cáncer implantado (Shukla et al., 2014). Se observaron resultados similares utilizando un modelo de células de glioblastoma metastásico en ratones que recibieron suplementos de cetona en la dieta (Poff et al., 2014). A la inversa, una dieta cetogénica (91% kcal de grasa, 9% de proteína) aumentó la concentración de βOHB en circulación y disminuyó la glucemia, pero no tuvo impacto en el volumen del tumor ni en la duración de la supervivencia en ratas con glioma (De Feyter et al., 2016). Se ha propuesto un índice de cetona de glucosa como indicador clínico que mejora el manejo metabólico de la terapia del cáncer cerebral inducida por la dieta cetogénica en humanos y ratones (Meidenbauer et al., 2015). Tomados en conjunto, los roles del metabolismo del cuerpo cetónico y los cuerpos cetónicos en la biología del cáncer son tentadores porque cada uno presenta opciones terapéuticas manejables, pero los aspectos fundamentales aún no se han dilucidado, con influencias claras que surgen de una matriz de variables, incluyendo (i) las diferencias entre la cetona exógena cuerpos versus dieta cetogénica, (ii) tipo de células cancerosas, polimorfismos genómicos, grado y estadio; y (iii) el tiempo y la duración de la exposición al estado cetósico.

Dr Jimenez White Coat

La cetogénesis es creada por los cuerpos cetónicos a través de la descomposición de los ácidos grasos y los aminoácidos cetogénicos. Este proceso bioquímico proporciona energía a varios órganos, específicamente al cerebro, en circunstancias de ayuno como respuesta a una falta de glucosa en la sangre. Los cuerpos cetónicos se producen principalmente en las mitocondrias de las células hepáticas. Mientras que otras células son capaces de llevar a cabo la cetogénesis, no son tan efectivas como las células del hígado. Debido a que la cetogénesis se produce en las mitocondrias, sus procesos se regulan de forma independiente.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Aplicación terapéutica de la dieta cetogénica y la cetona B exógena.odies

Las aplicaciones de dietas cetogénicas y cuerpos cetónicos como herramientas terapéuticas también han surgido en contextos no cancerosos que incluyen obesidad y NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar y Crawford, 2012); insuficiencia cardíaca (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); enfermedad neurológica y neurodegenerativa (Martin et al., 2016; McNally y Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang and Cheng, 2010; Yao et al., 2011); errores innatos del metabolismo (Scholl-Bürgi et al, 2015); y rendimiento del ejercicio (Cox et al., 2016). La eficacia de las dietas cetogénicas ha sido especialmente apreciada en terapia forestal de la crisis epiléptica, particularmente en pacientes resistentes a los medicamentos. La mayoría de los estudios han evaluado dietas cetogénicas en pacientes pediátricos, y revelan hasta un ~ 50% de reducción en la frecuencia de las crisis después de 3 meses, con una eficacia mejorada en síndromes seleccionados (Wu et al., 2016b). La experiencia es más limitada en la epilepsia en adultos, pero es evidente una reducción similar, con una mejor respuesta en pacientes con epilepsia generalizada sintomática (Nei et al., 2014). Los mecanismos anticonvulsivos subyacentes siguen sin estar claros, aunque las hipótesis postuladas incluyen la utilización reducida de la glucosa / glucólisis, el transporte de glutamato reprogramado, el impacto indirecto en el canal de potasio sensible a ATP o el receptor A1 de adenosina, la alteración de la expresión de la isoforma del canal de sodio o los efectos en las hormonas circulantes, incluida la leptina ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas y Yellen, 2013). No está claro si el anticonvulsivo El efecto es principalmente atribuible a los cuerpos cetónicos, o debido a las consecuencias metabólicas en cascada de las dietas bajas en carbohidratos. No obstante, los ésteres de cetonas (ver más abajo) parecen elevar el umbral de las convulsiones en modelos animales de convulsiones provocadas (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

Las dietas bajas en carbohidratos y al estilo de Atkins a menudo se consideran desagradables y pueden causar estreñimiento, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, conducir a nefrolitiasis, cetoacidosis, hiperglucemia y elevar las concentraciones de colesterol y ácidos grasos libres (Bisschop et al., 2001) ; Kossoff y Hartman, 2012; Kwiterovich y otros, 2003; Suzuki y otros, 2002). Por estas razones, la adherencia a largo plazo plantea desafíos. Los estudios de roedores suelen utilizar una distribución de macronutrientes distintiva (94% kcal de grasa, 1% kcal de carbohidratos, 5% kcal de proteínas, Bio-Serv F3666), que provoca una cetosis robusta. Sin embargo, aumentar el contenido de proteínas, incluso a 10% kcal disminuye sustancialmente la cetosis, y la restricción de proteínas 5% kcal confiere efectos metabólicos y fisiológicos de confusión. Esta formulación de dieta también está agotada en colina, otra variable que influye en la susceptibilidad a la lesión hepática, e incluso en la cetogénesis (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar et al., 2013). Los efectos del consumo a largo plazo de dietas cetogénicas en ratones siguen sin estar completamente definidos, pero estudios recientes en ratones revelaron una supervivencia normal y la ausencia de marcadores de lesión hepática en ratones con dietas cetogénicas durante su vida, aunque el metabolismo de los aminoácidos, el gasto de energía y la señalización de insulina Fueron reprogramados notablemente (Douris et al., 2015).

Mechanisms increasing ketosis through mechanisms alternative to ketogenic diets include the use of ingestible ketone body precursors. Administration of exogenous ketone bodies could create a unique physiological state not encountered in normal physiology, because circulating glucose and insulin concentrations are relatively normal, while cells might spare glucose uptake and utilization. Ketone bodies themselves have short half-lives, and ingestion or infusion of sodium βOHB salt to achieve therapeutic ketosis provokes an untoward sodium load. R/S-1,3-butanediol is a non-toxic dialcohol that is readily oxidized in the liver to yield d/l-βOHB (Desrochers et al., 1992). In distinct experimental contexts, this dose has been administered daily to mice or rats for as long as seven weeks, yielding circulating βOHB concentrations of up to 5 mM within 2 h of administration, which is stable for at least an additional 3h (D’Agostino et al., 2013). Partial suppression of food intake has been observed in rodents given R/S-1,3-butanediol (Carpenter and Grossman, 1983). In addition, three chemically distinct ketone esters (KEs), (i) monoester of R-1,3-butanediol and d-βOHB (R-3-hydroxybutyl R-βOHB); (ii) glyceryl-tris-βOHB; and (iii) R,S-1,3-butanediol acetoacetate diester, have also been extensively studied (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). An inherent advantage of the former is that 2 moles of physiological d-βOHB are produced per mole of KE, following esterase hydrolysis in the intestine or liver. Safety, pharmacokinetics, and tolerance have been most extensively studied in humans ingesting R-3-hydroxybutyl R-βOHB, at doses up to 714 mg/kg, yielding circulating d-βOHB concentrations up to 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). In rodents, this KE decreases caloric intake and plasma total cholesterol, stimulates brown adipose tissue, and improves insulin resistance (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Recent findings indicate that during exercise in trained athletes, R-3-hydroxybutyl R-βOHB ingestion decreased skeletal muscle glycolysis and plasma lactate concentrations, increased intramuscular triacylglycerol oxidation, and preserved muscle glycogen content, even when co-ingested carbohydrate stimulated insulin secretion (Cox et al., 2016). Further development of these intriguing results is required, because the improvement in endurance exercise performance was predominantly driven by a robust response to the KE in 2/8 subjects. Nonetheless, these results do support classical studies that indicate a preference for ketone oxidation over other substrates (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015), including during exercise, and that trained athletes may be more primed to utilize ketones (Johnson et al., 1969a; Johnson and Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Finally, the mechanisms that might support improved exercise performance following equal caloric intake (differentially distributed among macronutrients) and equal oxygen consumption rates remain to be determined. Clues may emerge from animal studies, as temporary exposure to R-3-hydroxybutyl R-βOHB in rats was associated with increased treadmill time, improved cognitive function, and an apparent energetic benefit in ex vivo perfused hearts (Murray et al., 2016).

Perspectiva de futuro

Una vez estigmatizado en gran parte como una vía de desbordamiento capaz de acumular emisiones tóxicas de la combustión de grasa en carbohidrato límite estados (el paradigma 'cetotoxic'), las observaciones recientes apoyan la noción de que el metabolismo del cuerpo de la cetona cumple funciones saludables incluso en los estados cargados de carbohidratos, abriendo un 'cetohormético'hipótesis. Si bien los enfoques farmacológicos y nutricionales fáciles para manipular el metabolismo de la cetona lo convierten en un objetivo terapéutico atractivo, se plantean agresivamente, pero los experimentos prudentes se mantienen tanto en los laboratorios de investigación básicos como en los de traducción. Las necesidades no satisfechas han emergido en los dominios de definir el papel del apalancamiento del metabolismo de la cetona en la insuficiencia cardíaca, la obesidad, NAFLD / NASH, la diabetes tipo 2 y el cáncer. El alcance y el impacto de las funciones de señalización 'no canónicas' de los cuerpos cetónicos, incluida la regulación de PTM que probablemente realimentación y avanzar en vías metabólicas y de señalización, requieren una exploración más profunda. Finalmente, la cetogénesis extrahepática podría abrir mecanismos de señalización paracrina y autocrina intrigantes y oportunidades para influir en el co-metabolismo dentro del sistema nervioso y los tumores para lograr fines terapéuticos.

Expresiones de gratitud

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Notas a pie de página

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En conclusión, los cuerpos cetónicos son creados por el hígado para ser utilizados como una fuente de energía cuando no hay suficiente glucosa disponible en el cuerpo humano. La ketogénesis ocurre cuando hay niveles bajos de glucosa en la sangre, particularmente después de que se hayan agotado otras reservas de carbohidratos celulares. El propósito del artículo anterior fue discutir los roles multidimensionales de los cuerpos cetónicos en el metabolismo del combustible, la señalización y la terapéutica. El alcance de nuestra información se limita a los problemas quiroprácticos y de salud de la columna vertebral. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

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Discusión del tema adicional: dolor de espalda agudo

El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. El dolor de espalda se atribuye a la segunda razón más común para las visitas al consultorio del médico, superada únicamente por las infecciones de las vías respiratorias superiores. Aproximadamente el 80 por ciento de la población experimentará dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja formada por huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Lesiones y / o condiciones agravadas, tales como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.

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