Vía de señalización de Nrf2: roles fundamentales en la inflamación | El Paso, TX Doctor De Quiropráctica
Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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Vía de señalización de Nrf2: roles fundamentales en la inflamación

Nrf2 apoya la activación de un grupo de enzimas y genes antioxidantes y desintoxicantes que protegen al cuerpo humano de los efectos de los problemas de salud asociados con el aumento de los niveles de estrés oxidativo, como la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que una variedad de sustancias naturales activan la vía Nrf2, que puede ayudar a controlar los síntomas de las enfermedades neurodegenerativas. El propósito del artículo a continuación es discutir el papel fundamental de Nrf2 causado por la inflamación crónica.

Abstract

La inflamación es la característica más común de muchas enfermedades crónicas y complicaciones, Jugando papeles críticos en la carcinogénesis. Varios estudios han demostrado que Nrf2 contribuye al proceso antiinflamatorio mediante la organización del reclutamiento de células inflamatorias y la regulación de la expresión génica a través del elemento de respuesta antioxidante (ARE). La vía de señalización Keap1 (proteína asociada a ECH de Kelch) / Nrf2 (factor 2 relacionado con p45 de NF-E2) / ARE regula principalmente la expresión de genes antiinflamatorios e inhibe la progresión de la inflamación. Por lo tanto, la identificación de nuevos fitoquímicos antiinflamatorios dependientes de Nrf2 se ha convertido en un punto clave en el descubrimiento de fármacos. En esta revisión, analizamos los miembros de la vía de señal de Keap1 / Nrf2 / ARE y sus genes posteriores, los efectos de esta vía en modelos animales de enfermedades inflamatorias y la interferencia con la vía NF-κB. En adición también discutimos sobre nosotros la regulación del inflammasoma NLRP3 por Nrf2. Además de esto, resumimos el escenario actual del desarrollo de fitoquímicos antiinflamatorios y otros que median la vía de señalización Nrf2 / ARE.

Palabras clave: Nrf2, Keap1, ARE, Inflamación, Estrés oxidativo, Fitoquímico

Abreviaturas

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Introducción

La inflamación es un proceso complejo que ocurre cuando los tejidos están infectados o lesionados por estímulos dañinos como patógenos, daños o irritantes. Las células inmunes, los vasos sanguíneos y los mediadores moleculares están involucrados en esta respuesta protectora [1]. La inflamación es también un fenómeno patológico asociado con una variedad de estados de enfermedad inducidos principalmente por factores físicos, químicos, biológicos y psicológicos. El objetivo de la inflamación es limitar y eliminar las causas de daño celular, eliminar y / o absorber células y tejidos necróticos e iniciar la reparación de tejidos. Se distinguen dos formas distintas de inflamación: aguda y crónica. La inflamación aguda es autolimitada y beneficiosa para el huésped, pero la inflamación crónica prolongada es una característica común de muchas enfermedades crónicas y complicaciones. La infiltración directa de muchas células inmunitarias mononucleares, como los monocitos, macrófagos, linfocitos y células plasmáticas, así como la producción de citoquinas inflamatorias, conducen a una inflamación crónica. Se reconoce que la inflamación crónica desempeña un papel crítico en la carcinogénesis [2]. En general, las vías de señalización tanto pro como antiinflamatorias interactúan en el proceso inflamatorio normal.

En el proceso inflamatorio patológico, primero se activan los mastocitos, monocitos, macrófagos, linfocitos y otras células inmunitarias. Luego, las células se reclutan en el sitio de la lesión, lo que resulta en la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que dañan las macromoléculas, incluido el ADN. Al mismo tiempo, estas células inflamatorias también producen grandes cantidades de mediadores inflamatorios, como citoquinas, quimiocinas y prostaglandinas. Estos mediadores reclutan a los macrófagos en sitios localizados de inflamación y activan directamente múltiples cascadas de transducción de señales y factores de transcripción asociados con la inflamación. Las vías de señalización de NF-κB (factor nuclear kappa B), MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) y JAK (janus kinasa) -STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción) están involucradas en el desarrollo de la vía clásica de la inflamación [ 3], [4], [5]. Estudios previos han revelado que el factor de transcripción Nrf2 (factor 2 relacionado con p45 de NF-E2) regula la expresión de enzimas desintoxicantes de fase II que incluyen NADPH, NAD (P) H quinona oxidorreductasa 1, glutatión peroxidasa, ferritina, hemonio oxigeno-XUMAX -1), y genes antioxidantes que protegen a las células de varias lesiones a través de sus efectos antiinflamatorios, lo que influye en el curso de la enfermedad [1], [6], [7].

Teniendo en cuenta estos hallazgos notables, el desarrollo de fármacos terapéuticos dirigidos para enfermedades inflamatorias a través de vías de señalización ha despertado mucho interés en los últimos años. En esta revisión, resumimos la investigación sobre la vía de señalización de Keap1 (proteína asociada a ECH de tipo Kelch) / Nrf2 (factor 2 relacionado con p45 de NF-E2) / ARE (elemento de respuesta antioxidante) en la inflamación.

Estructura y Regulación de Nrf2

Regulación de Nrf1 dependiente de Keap2

Nrf2 pertenece a la subfamilia Cap 'n' Collar (CNC) y comprende siete dominios funcionales, Neh (homología Nrf2-ECH) 1 a Neh7 [9], [10]. Neh1 es un dominio CNC-bZIP que permite a Nrf2 heterodimerizar con pequeñas proteínas de fibrosarcoma musculoaponeurótica (Maf), ADN y otros socios de transcripción, además de formar un complejo nuclear con la enzima conjugadora de ubiquitina UbcM2 [11], [12]. Neh2 contiene dos motivos importantes conocidos como DLG y ETGE, que son esenciales para la interacción entre Nrf2 y su regulador negativo Keap1 [13], [14].

Keap1 es un adaptador de sustrato para la ubiquitina ligasa E3 basada en cullin, que inhibe la actividad transcripcional de Nrf2 a través de la ubiquitinación y la degradación proteasomal en condiciones normales [15], [16], [17]. Los dominios KELCH del homodímero Keap1 se unen con los motivos DLG y ETGE del dominio Nrf2-Neh2 en el citosol, donde ETGE actúa como una bisagra con mayor afinidad y DLG actúa como un pestillo [18]. Bajo estrés oxidativo o al exponerse a los activadores Nrf2, Nrf2 se disocia de la unión de Keap1 debido a la modificación tiol de los residuos de cisteína Keap1 que finalmente evita la ubiquitinación Nrf2 y la degradación proteasomal [19]. Luego, Nrf2 se traslada al núcleo, se heterodimeriza con pequeñas proteínas Maf y transactiva una batería de genes ARE (Fig. 1A). El terminal carboxi de Neh3 actúa como un dominio de transactivación al interactuar con el coactivador de la transcripción conocido como CHD6 (proteína de unión al ADN de la cromo-ATPasa / helicasa) [20]. Neh4 y Neh5 también actúan como dominios de transactivación, pero se unen a otro coactivador transcripcional conocido como CBP (proteína de unión a la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc) [21]. Además, Neh4 y Neh5 interactúan con el cofactor nuclear RAC3 / AIB1 / SRC-3, lo que lleva a una expresión génica ARE dirigida a Nrf2 mejorada [22]. Neh5 tiene una señal de exportación nuclear sensible a redox que es crucial para la regulación y localización celular de Nrf2 [23].

Figura 1 Regulación dependiente e independiente de Keap1 de Nrf2. (A) En condiciones basales, Nrf2 está secuestrado con Keap1 por sus dos motivos (ETGE y DLG) que conducen a la ubiquitinación mediada por CUL3 seguida de degradación del proteasoma. Bajo el estrés oxidativo, Nrf2 se disocia de Keap1, se traslada al núcleo y activa la batería del gen ARE. (B) GSK3 fosforila Nrf2 y esto facilita el reconocimiento de Nrf2 por β-TrCP para la ubiquitinación mediada por CUL1 y la posterior degradación del proteasoma. (C) p62 está secuestrado con Keap1, lo que lleva a su degradación autofágica, la liberación de Nrf2 y el aumento de la señalización de Nrf2.

Regulación de Nrf1 independiente de Keap2

La evidencia emergente ha revelado un nuevo mecanismo de regulación de Nrf2 que es independiente de Keap1. El dominio Neh6 rico en serina de Nrf2 desempeña un papel crucial en esta regulación al unir con sus dos motivos (DSGIS y DSAPGS) a la proteína que contiene repeticiones de β-transducina (β-TrCP) [24]. β-TrCP es un receptor de sustrato para el complejo de ubiquitina ligasa Skp1 – Cul1 – Rbx1 / Roc1 que se dirige a Nrf2 para la ubiquitinación y la degradación proteasomal. La glucógeno sintasa quinasa-3 es una proteína crucial involucrada en la estabilización y regulación de Nrf1 independiente de Keap2; fosforila Nrf2 en el dominio Neh6 para facilitar el reconocimiento de Nrf2 por β-TrCP y la posterior degradación de proteínas [25] (Fig. 1B).

Otros Reguladores Nrf2

Otra línea de evidencia ha revelado una ruta no canónica de la activación de Nrf62 dependiente de p2, en la que p62 secuestra Keap1 a una degradación autofágica que finalmente conduce a la estabilización de Nrf2 y la transactivación de los genes dependientes de Nrf2 [26]] 27], [28] (Fig. 29C).

La evidencia acumulada sugiere que varios miRNAs desempeñan un papel importante en la regulación de la actividad Nrf2 [30]. Sangokoya et al. [31] demostró que miR-144 regula directamente a la baja la actividad de Nrf2 en la línea celular de linfoblastos K562, células progenitoras eritroides primarias humanas y reticulocitos de la enfermedad de células falciformes. Otro estudio interesante en células epiteliales mamarias humanas demostró que miR-28 inhibe Nrf2 a través de un mecanismo independiente de Keap1 [32]. De manera similar, los miRNAs como miR-153, miR-27a, miR-142-5p y miR144 regulan la expresión de Nrf2 en la línea celular SH-SY5Y neuronal [33]. Singh et al. [34] demostró que la expresión ectópica de miR-93 disminuye la expresión de los genes regulados por Nrf2 en un modelo de rata inducido por 17β-estradiol (E2) de carcinogénesis mamaria.

Un descubrimiento reciente de nuestro laboratorio identificó un inhibidor endógeno de Nrf2 conocido como receptor alfa retinoico X (RXRα). RXRα es un receptor nuclear, interactúa con el dominio Neh7 de Nrf2 (residuos de aminoácidos 209-316) a través de su dominio de unión al ADN (DBD), e inhibe específicamente la actividad de Nrf2 en el núcleo. Además, también se ha informado que otros receptores nucleares como los receptores activados por el proliferador de peroxisomas, ERα, los receptores relacionados con estrógenos β y los receptores de glucocorticoides son inhibidores endógenos de la actividad Nrf2 [9], [10].

Función antiinflamatoria del eje Nrf2 / HO-1

HO-1 es la isoforma inducible y la enzima limitante de la velocidad que cataliza la degradación del hemo en monóxido de carbono (CO) y hierro libre, y biliverdina en bilirrubina. Degradación enzimática del hemo libre proinflamatorio así como la producción de compuestos antiinflamatorios como el CO y la bilirrubina. desempeñar funciones importantes en el mantenimiento de los efectos protectores de HO-1 (Fig. 2).

Figura 2 Descripción general de la ruta Nrf2 / HO-1. En condiciones basales, Nrf2 se une a su represor Keap1, lo que conduce a la ubiquitinación seguida de una degradación del proteasoma. Durante el estrés oxidativo, el Nrf2 libre se traslada al núcleo, donde se dimeriza con miembros de la pequeña familia Maf y se une a genes ARE como el HO-1. El HO-1 regulado al alza cataliza el hemo en CO, bilirrubina y hierro libre. El CO actúa como un inhibidor de la vía NF-B que conduce a la disminución de la expresión de las citoquinas proinflamatorias, mientras que la bilirrubina también actúa como antioxidante. Además, el HO-1 inhibe directamente las citoquinas proinflamatorias, así como la activación de las citoquinas antiinflamatorias, lo que conduce a un equilibrio del proceso inflamatorio.

Nrf2 induce el gen HO-1 al aumentar la expresión de mRNA y proteínas y es uno de los genes regulados por Nrf2 clásico que se usa ampliamente en numerosos estudios in vitro e in vivo. Varios estudios han demostrado que HO-1 y sus metabolitos tienen efectos antiinflamatorios significativos mediados por Nrf2. La elevación de la expresión de HO-1 que está mediada por Nrf2 activado conduce a la inhibición de los resultados de señalización de NFκB en la reducción de la lesión de la mucosa intestinal y la disfunción de la unión estrecha en el modelo de trasplante de hígado de rata Sprague-Dawley [35]. La regulación al alza de la expresión de HO-2 dependiente de Nrf1 puede proteger a los mioblastos C2C12 derivados del ratón de la citotoxicidad H2O2 [36]. El HO-2 dependiente de Nrf1 tiene un impacto en las respuestas inflamatorias mediadas por lipopolisacáridos (LPS) en RAW264.7 o macrófagos de células derivadas de macrófagos peritoneales de ratón. La actividad de Nrf2 desensibilizó el fenotipo de los macrófagos de las células espumosas y previene la inflamación inmoderada de los macrófagos, que juegan un papel importante en la progresión de la aterosclerosis [37]. El eje Nrf2 / HO-1 afecta a células microgliales BV2 de ratón inducidas por LPS y células HT22 de ratón hipocampal, con impacto en la neuroinflamación. Regulación al alza de la expresión de HO-1 a través de la vía Nrf2 en células microgliales BV2 de ratón que defienden la muerte celular de células HT22 del hipocampo de ratón [38]. Además, las moléculas híbridas basadas en cobalto (HYCO) que combinan un inductor Nrf2 con un liberador de monóxido de carbono (CO) aumentan la expresión de Nrf2 / HO-1, liberan CO y ejercen actividad antiinflamatoria in vitro. Los HYCO también regulan al alza el tejido HO-1 y suministran CO en la sangre después de la administración in vivo, lo que respalda su uso potencial contra condiciones inflamatorias [39]. La regulación al alza de Nrf2 / HO-1 reduce la inflamación al aumentar la actividad efferocítica de los macrófagos murinos tratados con cloraminas taurinas [40]. En conjunto, los modelos experimentales explicados anteriormente revelaron que el eje Nrf2 / HO-1 desempeña un papel importante en la función antiinflamatoria, lo que sugiere que Nrf2 es un objetivo terapéutico en las enfermedades asociadas a la inflamación.

Además, los subproductos de HO-1, como el CO, la bilirrubina, actúan como un poderoso antioxidante durante el estrés oxidativo y el daño celular [41], [42]; suprime la encefalomielitis autoinmune y la hepatitis [43], [44]; y protege a ratones y ratas contra el shock endotóxico al prevenir la generación de iNOS y NO [45], [46], [47]. Además, la bilirrubina reduce la activación y la disfunción endoteliales [48]. Curiosamente, la bilirrubina reduce la transmigración de los leucocitos endoteliales a través de la molécula de adhesión-1 [49]. Estas referencias específicas que indican no solo HO-1 actúan como un potente agente antiinflamatorio sino también sus metabolitos.

Mediadores inflamatorios y enzimas inhibidas por Nrf2

Citoquinas y quimiocinas

Las citocinas son proteínas y polipéptidos de bajo peso molecular secretados por una variedad de células; regulan el crecimiento celular, la diferenciación y la función inmune, y están involucrados en la inflamación y la curación de heridas. Las citocinas incluyen interleucinas (IL), interferones, factor de necrosis tumoral (TNF), factor estimulante de colonias, quimiocinas y factores de crecimiento. Algunas citoquinas se cuentan como mediadores proinflamatorios, mientras que otras tienen funciones antiinflamatorias. La exposición al estrés oxidativo resulta en la sobreproducción de citoquinas que causan el estrés oxidativo en las células diana. Varias citoquinas proinflamatorias se producen en exceso cuando el NF-ĸB es activado por el estrés oxidativo. Además, el estrés oxidativo proinflamatorio provoca una activación adicional de NF-B y la sobreproducción de citoquinas. La activación del sistema Nrf2 / ARE juega un papel importante en la interrupción de este ciclo. Las quimiocinas son una familia de pequeñas citoquinas, cuya función principal es guiar la migración de las células inflamatorias. Funcionan principalmente como quimioatrayentes para leucocitos, monocitos, neutrófilos y otras células efectoras.

Se ha informado de que la activación de Nrf2 previene la regulación transcripcional inducida por LPS de citoquinas proinflamatorias, incluidas IL-6 e IL-1β [50]. La producción de IL-1β y IL-6 también se incrementa en ratones Nrf2 - / - con colitis inducida por dextrano sulfato [51], [52]. Nrf2 inhibe la producción de IL-17 descendente y otros factores inflamatorios Th1 y Th17, y suprime el proceso de la enfermedad en un modelo experimental de esclerosis múltiple, encefalitis autoinmune [53]. Los genes antioxidantes dependientes de Nrf2 HO-1, NQO-1, Gclc y Gclm bloquean TNF-α, IL-6, proteína quimioatrayante de monocitos-1 (MCP1), proteína inflamatoria de macrófagos-2 (MIPXNUM) mediadores Pero en el caso de ratones knockout para Nrf2, el efecto antiinflamatorio no se produce [2]. Los neutrófilos peritoneales de ratones knockout para Nrf54 tratados con LPS tienen niveles significativamente más altos de citoquinas (TNF-α e IL-2) y quimiocinas (MCP6 y MIP1) que las células de tipo salvaje (WT) [2]. In vitro, la transferencia del gen Nrf54 a células musculares lisas aórticas humanas y de conejo suprime la secreción de MCP2 [1], [8] y la expresión de HO-55 dependiente de Nrf2 suprime la secreción de TNF-α-estimulada por NF-ĸB y MCP-1 en células endoteliales de la vena umbilical humana [1]. Estos hallazgos sugieren que, en respuesta a los estímulos inflamatorios, la regulación positiva de la señalización de Nrf56 inhibe la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias y quimiocinas, además de limitar la activación de NF-B.

Adherencia celular Moléculas

Las moléculas de adhesión celular (CAM) son proteínas que se unen a las células o a la matriz extracelular. Situados en la superficie celular, participan en el reconocimiento celular, la activación celular, la transducción de señales, la proliferación y la diferenciación. Entre las CAM, ICAM-1 y VCAM-1 son miembros importantes de la superfamilia de inmunoglobulinas. ICAM-1 está presente en bajas concentraciones en leucocitos y membranas de células endoteliales. Tras la estimulación con citoquinas, la concentración aumenta significativamente. ICAM-1 se puede inducir por IL-1 y TNF y se expresa por el endotelio vascular, los macrófagos y los linfocitos. Es un ligando para la integrina, un receptor que se encuentra en los leucocitos. Cuando se activa el puente de integrina ICAM-1, los leucocitos se unen a las células endoteliales y luego migran hacia los tejidos subendoteliales [57]. VCAM-1 media la adhesión de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos al endotelio vascular y contribuye al reclutamiento de leucocitos, que en última instancia conduce al daño tisular debido al estrés oxidativo. Nrf2 inhibe la actividad promotora de VCAM-1 [58]. El gen corriente abajo regulado por Nrf2 HO-1 puede afectar la expresión de E-selectina y VCAM-1, moléculas de adhesión asociadas con células endoteliales [59]. La expresión pulmonar de varias CAM como CD-14, TREM1, SELE, SELP y VCAM-1 son significativamente más altas en los ratones Nrf2 - / - que en los ratones Nrf2 + / + [60]. Nrf2 en células endoteliales aórticas humanas suprime la expresión de VCAM-1 inducida por TNF-α e interfiere con la adhesión de células U937 monocítica inducida por TNF-α [8]. La sobreexpresión de Nrf2 también inhibe la expresión del gen VCAM-1 inducida por TNF-α en células endoteliales microvasculares humanas [61]. Se encuentra que el antioxidante 3-ácido hidroxi-granílico (HA) de origen natural, uno de los metabolitos del l-triptófano formado in vivo a lo largo de la ruta metabólica conocida como la ruta de la kinurenina durante la inflamación o infección, induce la expresión de HO-1 y estimula el Nrf2 en el umbilical humano. Células endoteliales de la vena (HUVECs). La expresión de HO-2 dependiente de Nrf1 inducida por HA inhibe la secreción de MCP-1, la expresión de VCAM-1 y la activación de NF-kB asociada con lesión vascular e inflamación en la aterosclerosis [56]. El derivado de chalcona sintético antiproliferativo y antiinflamatorio 2 ', 4', 6'-tris (metoximetoxi) chalcona inhibe la expresión de ICAM-1, la citocina proinflamatoria IL-1β y la expresión de TNF-α en el tejido colónico de los ratones tratados. con ácido trinitrobenceno sulfónico [62]. La regulación positiva de Nrf2 inhibe la expresión de ICAM-1 inducida por TNF-α en células epiteliales de pigmento retiniano humanas tratadas con licopeno [63]. Todos estos estudios sugieren que Nrf2 desempeña un papel clave en el proceso inflamatorio al regular la migración e infiltración de las células inflamatorias al tejido inflamado.

Matriz metaloproteinasas (MMPs)

Las MMP están ampliamente presentes en la matriz extracelular y participan en procesos fisiológicos y patológicos como la proliferación celular, la migración, la diferenciación, la cicatrización de heridas, la angiogénesis, la apoptosis y la metástasis tumoral. Se ha informado que el eje Nrf2 / HO-1 inhibe MMP-9 en macrófagos y MMP-7 en células epiteliales intestinales humanas, y esto es beneficioso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino [62], [64]. El daño cutáneo inducido por la radiación UV es más grave en los ratones WT eliminados por Nrf2 que en los ratones WT y el nivel de MMP-9 es significativamente más alto, lo que indica que Nrf2 reduce la expresión de MMP-9. Por lo tanto, se considera que Nrf2 protege contra la radiación UV [65]. Otro estudio también informó que la activación transcripcional regulada a la baja de MMP-9 en la invasión de células tumorales y la inflamación se regula a través de la inhibición de la vía de señalización NF-kB [66]. En la lesión traumática de la médula espinal, la vía de señalización de NF-kB también participa en la regulación de los niveles de ARNm de MMP-9 [67]. Por lo tanto, en la inflamación, la regulación de las MMP se ve afectada directamente por la ruta Nrf2 o indirectamente a través de la ruta Nrf2 influenciada por NF-κB.

Ciclooxigenasa-2 (COX2) y sintasa de óxido nítrico inducible (INOS)

Una serie de experimentos en ratones knockout para Nrf2 han demostrado su papel crucial en la inflamación y la regulación de genes proinflamatorios como COX-2 e iNOS. Por primera vez, Khor et al. informaron un aumento de la expresión de citoquinas proinflamatorias como COX-2 e iNOS en los tejidos colónicos de ratones Nrf2 - / - en comparación con ratones WT Nrf2 + / +, lo que indica que Nrf2 suprime su actividad [51]. Otro informe sobre el tratamiento previo con sulforafano, uno de los bien conocidos activadores de Nrf2 presentes en los vegetales crucíferos, demostró su efecto antiinflamatorio de inhibir la expresión de TNF-α, IL-1β, COX-2 e iNOS tanto en el ARNm como en los niveles de proteína en macrófagos peritoneales primarios de ratones Nrf2 + / + en comparación con los de ratones Nrf2 - / - [68]. De manera similar, el hipocampo de ratones knockout para Nrf2 con inflamación inducida por LPS también muestra una mayor expresión de marcadores de inflamación como iNOS, IL-6 y TNF-α que los ratones WT [69]. Del mismo modo, los ratones knockout para Nrf2 son hipersensibles al estrés oxidativo inducido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, además de mostrar niveles elevados de ARNm y proteínas de marcadores de inflamación tales como COX-2, iNOS, IL-6 y TNF-α [70]. Por otra parte, los hígados de ratones Nrf2 - / - desafiados con una dieta deficiente en metionina y colina tienen una expresión de mRNA X CUM5 e iNOS mayor que 2 veces mayor que los de ratones WT en la misma dieta, lo que sugiere un papel antiinflamatorio de Nrf2 [71]. Recientemente, Kim et al. demostró que el piruvato de etilo fitoquímico ejerce sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes al disminuir la expresión de iNOS a través de la señalización Nrf2 en células BV2. Mostraron que el piruvato de etilo induce la translocación nuclear de Nrf2, que finalmente inhibe la interacción entre p65 y p300, lo que lleva a una disminución de la expresión de iNOS [72]. Además, el análogo de carbazol LCY-2-CHO activa Nrf2 y causa su translocación nuclear, lo que lleva a la supresión de la expresión de COX2 e iNOS [73] en células musculares lisas vasculares aórticas de rata.

Papel paradójico de Nrf2 en la regulación de NLRP3 iIflammasome Aactividad

La familia NLR, el dominio pirina que contiene el inflamasoma 3 (NLRP3) es un complejo multiproteico que funciona como un receptor de reconocimiento de patógenos (PRR) y reconoce la amplia gama de señales de estrés oxidativo microbiano, como los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), daños moléculas de patrones moleculares asociados (DAMP) y ROS [74]. El inflammasoma NLRP3 activado media la escisión de caspasa-1 y la secreción de la citoquina proinflamatoria interleuquina-1β (IL-1β) que finalmente induce el proceso de muerte celular conocido como piroptosis que protege a los huéspedes contra una amplia gama de patógenos [75]. Sin embargo, la activación aberrante del inflamasoma se asocia con enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, como las encefalopatías espongiformes transmisibles, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y también la diabetes tipo 2 [76], el cáncer [77], la gota y la aterosclerosis [78].

Una observación reciente del grupo Rong Hu sobre la asociación de Nrf2 con la regulación negativa del inflamasoma reveló que, Nrf2 induce la expresión de NQO1 que conduce a la inhibición de la activación del inflammasoma NLRP3, la escisión del caspase-1 y la generación de IL-1β en macrófagos. Además, un activador Nrf2 bien conocido, la tert-butilhidroquinona (tBHQ) regulaba negativamente la transcripción de NLRP3 mediante la activación del ARE de manera dependiente de Nrf2 [79]. Además de la observación anterior, el mismo grupo también ha revelado que el dimetil fumarato (DMF) previene la colitis inducida por DSS mediante la activación de la vía de señalización Nrf2, que está involucrada en la translocación nuclear de Nrf2 y la inhibición del ensamblaje del inflamasoma NLRP3 [80].

Una serie de experimentos con compuestos naturales y sintéticos también han revelado el efecto inhibitorio de Nrf2 en la activación del inflamasoma NLRP3. Por ejemplo, el tratamiento de epigalocatequina-3-galato (EGCG) en ratones con nefritis lúpica ha demostrado disminuir la activación del inflamasoma renal NLRP3 que está mediada por la vía de señalización Nrf2 [81]. Del mismo modo, citral (3,7-dimetil-2,6-octadienal), un importante compuesto activo en una medicina herbal china Litsea cubeba, inhibe la activación del inflamasoma NLRP3 a través del modelo de ratón con antioxidante Nrf2 en la nefritis por Lupus acelerada y grave (ASLN)). De manera similar, la biochanina protegió contra la lesión hepática inducida por LPS / GalN activando la vía Nrf82 e inhibiendo la activación del inflamasoma NLRP2 en ratones BALB / c machos [3]. Además, también se demostró que la mangiferina regula al alza la expresión de Nrf83 y HO-2 de una manera dependiente de la dosis e inhibe la NLRP1 hepática inducida por LPS / D-GalN, ASC, caspasa-3, IL-1β y la expresión de TNF-α [1].

A pesar de la regulación negativa de NLRP3 por Nrf2, también activa la función inflammasoma NLRP3 y AIM2. Haitao Wen y sus colegas descubrieron que, los macrófagos Nrf2 - / - de ratón han mostrado la activación defectuosa del Inflammasoma NLRP3 y AIM2 pero no del inflamasoma NLRC4 [85]. Curiosamente, esta observación describe las funciones desconocidas de Nrf2 en el contexto de enfermedades asociadas a la inflamación; por lo tanto, es muy importante seguir estudiando para revelar el mecanismo por el cual Nrf2 activa la función del inflamasoma antes de considerarlo como un objetivo terapéutico.

Supresión de la citocina proinflamatoria Transcripción por Nrf2

Una investigación muy reciente basada en los resultados de la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) y ChIP-qPCR en macrófagos de ratón reveló que Nrf2 se une a las regiones promotoras de citoquinas proinflamatorias como IL-6 e IL-1β e inhibe el reclutamiento de ARN Pol II. Como resultado, RNA Pol II no puede procesar la activación transcripcional de IL-6 e IL-1β que finalmente conduce a la inhibición de la expresión génica. Por primera vez, el grupo de Masayuki Yamamoto reveló el nuevo mecanismo mediante el cual Nrf2 no solo transactiva sus genes posteriores a través de ARE, sino que también suprime la activación transcripcional de genes específicos con o sin un ARE mediante la inhibición del reclutamiento de RNA Pol II [50].

Interferencia entre las rutas Nrf2 y NF-PathB

NF-ĸB es un complejo de proteínas responsable de la transcripción del ADN que se encuentra en casi todos los tipos de células animales e involucrado en diversos procesos como la inflamación, la apoptosis, la respuesta inmune, el crecimiento celular y el desarrollo. p65, una proteína Rel de la familia NF-ĸB, tiene un dominio de transactivación, mientras que p50 no tiene y requiere heterodimerización con la proteína Rel para activar la transcripción. Durante el estrés oxidativo, la quinasa IĸB (IKK) se activa y causa la fosforilación de IĸB, lo que resulta en la liberación y la translocación nuclear de NF-B. NF-ĸB causa la transcripción de mediadores proinflamatorios como IL-6, TNF-α, iNOS, IL-1 y la adhesión intracelular COX-2.

La regulación anormal de NF-ĸB se ha relacionado con la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad inflamatoria intestinal y la gastritis inducida por la infección por Helicobacter pylori [86]. Actualmente se considera que la actividad de NF-kB influye en la ruta de señalización de Keapl / Nrf2 / ARE principalmente en tres aspectos: primero, Keap1 degrada IKKβ a través de la ubiquitinación, inhibiendo así la actividad de NF-ĸB [87]. En segundo lugar, el proceso inflamatorio induce mediadores inflamatorios como COX2 derivado de la prostaglandina de ciclopentenona 15d-PGJ2, un electrófilo fuerte que reacciona con Keap1 y activa Nrf2, iniciando así la transcripción de genes con inhibición simultánea de la actividad de NF-kB [58] Fig. 88 A, B). En tercer lugar, NF-ĸB se puede combinar con el competitivo co-activador transcripcional Nrf3 CBP [2], [89] (Fig. 90 C, D).

Figura 3 Crosstalk entre las vías Nrf2 y NF-ĸB. (A) Keap1 dirige el IKK a la ubiquitinación mediada por CUL3 y la degradación del proteasoma que finalmente conduce a la inhibición de la fosforilación de NF-B y este mecanismo también funciona como un enlace competitivo de Nrf2 e IKK con Keap1. (B) El estrés oxidativo activa el IKK que fosforila el NF-B, lo que lleva a su translocación en el núcleo y la activación de citocinas proinflamatorias como la COX-2. El producto terminal de COX-2 conocido como 15d-PGJ2 actúa como un inductor de Nrf2 que finalmente conduce a la supresión del estrés oxidativo. (C) Nrf2 se une con su cofactor de transcripción CBP junto con un pequeño Maf y otra maquinaria transcripcional para iniciar la expresión de genes dirigidos por ARE. (D) Cuando NF-ĸB se une con CBP de forma competitiva, inhibe la unión de CBP con Nrf2, lo que conduce a la inhibición de la transactivación de Nrf2.

Se supone que las vías de señalización Nrf2 y NF-ĸB interactúan para controlar la transcripción o la función de las proteínas diana posteriores. En la justificación de este supuesto, muchos ejemplos muestran que la activación directa o indirecta y la inhibición ocurren entre los miembros de las vías Nrf2 y NF-ĸB (Fig. 4). En respuesta al LPS, la eliminación de Nrf2 aumenta significativamente la actividad transcripcional NF-B y la transcripción del gen dependiente de NF-B, lo que muestra que Nrf2 impide la actividad de NF-ĸB [60], [91]. Además, la expresión incrementada de Nrf2 dependiente de HO-1 en sentido descendente inhibe la actividad de NF-B. Cuando las células de cáncer de próstata se exponen brevemente a α-tocoferilo succinato, un derivado de la vitamina E, HO-1 la expresión es upregulated. Los productos finales de HO-1 inhiben la translocación nuclear de NF-ĸB [92]. Estos estudios in vivo sugieren que Nrf2 regula negativamente la vía de señalización NF-kB. El LPS estimula la actividad de unión al ADN de NF-ĸB y el nivel de la subunidad p65 de NF-ĸB es significativamente mayor en extractos nucleares de los pulmones de Nrf2 - / - que en los ratones WT, lo que sugiere un papel negativo de Nrf2 en la activación de NF-ĸB. Además, los fibroblastos de embrión de ratón Nrf2 - / - tratados con LPS y TNF-α muestran una activación más prominente de NF-B causada por la activación de IKK y la degradación de IĸB-α [60]. Y el aclaramiento del virus sincitial respiratorio disminuye significativamente, mientras que la actividad de unión al ADN NF-B aumenta en los ratones Nrf2 - / - en comparación con los ratones WT [93]. Nefritis por lupus inducida por pristane en ratones Nrf2 - / - tratados conjuntamente con sulforafano que el daño renal grave y las alteraciones patológicas, así como la expresión elevada de iNOS y la activación de NF-ĸB en comparación con el WT, sugieren que Nrf2 mejora la nefritis lúpica al inhibir la vía de señalización de NF-ĸB y eliminar ROS [94]. NF-ĸB La actividad también se produce cuando las células se tratan con un Nrf2 inductor junto con LPS y TNF-α. Por ejemplo, un derivado de calcona sintético inhibe la activación de NF-ĸB inducida por TNF-α tanto directa como indirectamente y parcialmente a través de la inducción de la expresión de HO-1 en células HT-29 del epitelio intestinal humano [62]. Supresión de la translocación de NF-B y la actividad de unión al ADN así como la supresión de la expresión de iNOS en hepatocitos. se encuentran cuando las ratas F344 se tratan con 3H-1,2-dithiole-3-thione (D3T) [95]. Después del tratamiento concomitante con sulforafano y LPS, la expresión inducida por LPS de iNOS, COX-2 y TNF-α en macrófagos de 264.7 sin tratar está regulada a la baja, sugirió que el sulforafano tiene actividad antiinflamatoria a través de la inhibición de la unión del ADN NF-B [96 ]. Aunque se han realizado varios estudios experimentales para explicar el vínculo entre las vías Nrf2 y NF-ĸB, los resultados en conflicto continúan. Se han informado regulaciones tanto positivas como negativas entre Nrf2 y NF-kB [97]. Por lo general, los electrófilos quimiopreventivos 3H-1,2-ditiol-3-tiona, sulforafano y Tritopenoide CDDO-Me activan Nrf2 mediante la inhibición de NF-kB y sus genes regulados [98], [99], [100], [2]. En contraste, se ha demostrado que varios agentes o condiciones tales como ROS, LPS, estrés por cizallamiento por flujo, LDL oxidado y humo de cigarrillo aumentan la actividad de Nrf97 y NF-kB [2]. Además, los estudios in vivo han revelado que la actividad de NF-kB disminuye en los hígados aislados de ratones Nrf2 - / - y la actividad de unión de NF-κB es menor en Nrf2 - / - que en los ratones Nrf101 + / + [2]. Sin embargo, las células endoteliales aórticas humanas tratadas con el vector adenovírico Nrf8 inhiben los genes NF-ĸB en sentido descendente sin afectar la actividad de NF-ĸB [2]. Por lo tanto, la investigación cruzada entre las vías NrfXNUMX y NF-ĸB necesita más investigación.

Figura 4 Bucle regulador de Nrf2 y NF-ĸB. La ruta Nrf2 inhibe la activación de NF-B al prevenir la degradación de IĸB-α y al aumentar la expresión de HO-1 y las defensas antioxidantes que neutralizan las sustancias químicas de desintoxicación y ROS. Como resultado, se suprime la activación de NF-ĸB asociada a ROS. Del mismo modo, la transcripción mediada por NF-ĸB reduce la activación de Nrf2 al reducir SOMOS transcripción de genes y proteína de unión a CREB libre compitiendo con Nrf2 por CBP. Además, NF-ĸB aumenta el reclutamiento de histona desacetilasa (HDAC3) en la región ARE y, por lo tanto, se evita la activación transcripcional de Nrf2.
Dr Jimenez White Coat

La activación de la vía de señalización Nrf2 desempeña un papel importante en la expresión de enzimas y genes involucrados en la desintoxicación de oxidantes reactivos al mejorar la capacidad antioxidante de las células en el cuerpo humano. Si bien muchos estudios de investigación están disponibles en la actualidad, los mecanismos reguladores en la activación de Nrf2 no se comprenden completamente. También se ha encontrado un posible papel de la vía de señalización Nrf2 en el tratamiento de la inflamación.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Papel de Nrf2 en Inflamatoria Diseases

Los estudios in vivo han demostrado que Nrf2 desempeña un papel importante en las enfermedades inflamatorias que afectan a diferentes sistemas; Estos incluyen gastritis, colitis, artritis, neumonía, daño hepático, enfermedad cardiovascular, enfermedad neurodegenerativa y daño cerebral. En estos estudios, los animales Nrf2 - / - mostraron síntomas más graves de inflamación y daño tisular que los animales WT. Por lo tanto, se cree que la vía de señalización Nrf2 tiene un efecto protector en enfermedades inflamatorias. La instalación intra-traqueal de elastasa pancreática porcina induce enfermedad pulmonar obstructiva crónica, particularmente enfisema. Los ratones deficientes en Nrf2 son altamente susceptibles a enfisema, y disminución de la expresión de HO-1, PrxI y el gen de antiproteasa SLPI ocurrir En los macrófagos alveolares. Nrf2 se considera un regulador clave en el macrófago mediado Sistema de defensa contra la lesión pulmonar [102]. Los ratones deficientes en Nrf2 con enfisema inducido por la exposición al humo del tabaco durante 6 meses muestran un aumento de la inflamación broncoalveolar, una expresión regulada al alza de marcadores de estrés oxidativo en los alvéolos y un aumento de la apoptosis de las células septales alveolares, lo que sugiere que Nrf2 actúa contra el enfisema inducido por el tabaco a través de la mayor expresión de antioxidante genes [102], [103]. Con la alteración de Nrf2, la inflamación de las vías respiratorias mediada por alérgenos y el asma que utiliza el complejo de ovoalbúmina muestran una inflamación incrementada de las vías respiratorias, hiperreactividad de las vías respiratorias, hiperplasia de células caliciformes y niveles elevados de Th2 en el lavado bronquial y el esplenocito, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea. , hipersecreción de moco e hiperreactividad de las vías respiratorias, además de inducir muchos genes antioxidantes que previenen el desarrollo de asma [2]. La inyección de carragenano en la cavidad pleural induce pleuritis, y la acumulación de 104d-PGJ15 en células inflamatorias Nrf2 se limita a macrófagos peritoneales de ratón. Durante la fase temprana de la inflamación, 2d-PGJ15 activa Nrf2 y regula el proceso inflamatorio a través de la inducción de HO-2 y PrxI. Un estudio también sugirió que COX-1 tiene un efecto antiinflamatorio en la fase temprana por la producción de 2d-PGJ15 [2]. La administración oral de 105% de dextrano sulfato de sodio durante la semana 1 induce colitis asociada con alteraciones histológicas que incluyen acortamiento de las criptas e infiltración de células inflamatorias en el tejido del colon. Para proteger la integridad intestinal en la colitis, Nrf1 podría desempeñar un papel importante al regular las citoquinas proinflamatorias e inducir enzimas desintoxicantes de fase II [2]. En un nrf2-knockout El modelo de ratón de la sepsis pulmonar inducida por LPS, la actividad de NF-regulaB regula la influencia de las citoquinas inflamatorias tales como COX-2, IL-113, IL-6 y TNFα que son esenciales para iniciar y promover la inflamación [60]. Nrf2 reduce el daño inflamatorio al regular estos factores inflamatorios. En estos modelos de inflamación aguda, la mayor regulación de las enzimas antioxidantes, las citoquinas proinflamatorias y los mediadores por la vía de señalización Nrf2 reduce la lesión inflamatoria en animales WT. Curiosamente, esto también se ha informado en ratones knockout para Nrf2 en los que los síntomas se agudizan notablemente en comparación con los ratones WT. Se resumen las enfermedades inflamatorias relacionadas con Nrf2 (Tabla 1).

Investigación sobre medicamentos antiinflamatorios dependientes de Nrf2

En resumen, hemos discutido experimentos que muestran que la vía de la señal Nrf2 desempeña un papel regulador en muchas áreas de la inflamación, por lo que los agentes antiinflamatorios dependientes de Nrf2 son importantes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Las plantas han sido fuentes extraordinariamente ricas de compuestos que activan el factor de transcripción Nrf2, lo que lleva a la regulación positiva de los genes citoprotectores. Recientemente, se realizaron varios estudios para investigar los efectos de diferentes agentes antiinflamatorios, principalmente de origen vegetal. Por ejemplo, la curcumina es el ingrediente activo de la cúrcuma y también se encuentra en pequeñas cantidades en el jengibre; los isotiocianatos, específicamente los fenilisotiocianatos provienen de brócoli, apio y otras verduras; y las antocianinas son de bayas y uvas [124]. Los estudios han demostrado que todos estos agentes no solo son buenos antioxidantes sino que también tienen potentes efectos antiinflamatorios a través de la inducción Nrf2 [125], [126]. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos activadores antiinflamatorios Nrf2 a partir de extracto de planta ha atraído mucho interés en la investigación médica.

En los últimos años, se han realizado muchos experimentos con animales para confirmar las acciones de estos compuestos. El artesunato se usa principalmente para la malaria grave, la malaria cerebral y las enfermedades autoinmunes reumáticas; También es eficaz en la lesión pulmonar séptica. El artesunato activa la expresión de Nrf2 y HO-1, y este último reduce el flujo de citoquinas proinflamatorias y leucocitos en el tejido para prevenir la inflamación [127]. Se cree que la isovitexina, extraída de los cascos del arroz Oryza sativa, tiene propiedades antiinflamatorias y antioxidantes; juega un papel protector contra la lesión pulmonar aguda inducida por LPS activando la vía Nrf2 / HO-1 e inhibiendo MAPK y NF-ĸB [128]. Fimasartan, un bloqueador del receptor de la angiotensina II recientemente popular que actúa sobre el sistema renina-angiotensina, reduce la presión arterial; El uso de fimasartan para tratar ratones con obstrucción ureteral unilateral inducida quirúrgicamente reduce el estrés oxidativo, la inflamación y la fibrosis a través de la regulación por incremento de Nrf2 y la vía antioxidante e inhibe RAS y MAPK [129]. Sappanone se distribuye ampliamente en el sudeste asiático, donde se usa como medicamento antigripal, antialérgico y neuroprotector; activa Nrf2 e inhibe NF-ĸB, por lo que puede ser beneficioso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con Nrf2 y / o NF-ĸB [130]. Bixin extraído de las semillas de Bixin orellana se usa para enfermedades infecciosas e inflamatorias en México y América del Sur; disminuye los mediadores inflamatorios, la fuga capilar alveolar y el daño oxidativo de forma dependiente de Nrf2 para aliviar la lesión pulmonar inducida por la ventilación y restaurar la morfología pulmonar normal [131]. Otros compuestos vegetales, como el galato de epigalocatequina, el sulforafano, el resveratrol, el licopeno y el extracto de té verde tienen efectos terapéuticos sobre las enfermedades inflamatorias a través de la vía de señalización Nrf2 [132], [133], [134]. Recientemente, otro fitoquímico, el eriodictyol, que está presente en los cítricos, se ha informado que tiene efectos antiinflamatorios y antioxidantes sobre la lesión renal inducida por cisplatino y la lesión pulmonar aguda inducida por sepsis mediante la regulación de Nrf2, inhibiendo la NF-B e inhibiendo la expresión. de citoquinas en macrófagos [135], [136]. Sin embargo, numerosos fitoquímicos muestran una gran promesa para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades humanas, y algunos ya han entrado en la etapa de ensayos clínicos (Tabla 2).

Estos compuestos de plantas activan la ruta de señalización de Nrf2 principalmente en forma de materiales electrofílicos que modifican los residuos de cisteína de Keap1, lo que lleva a la unión de Nrf2 nuclear libre con el ARE, dando como resultado la activación de la transcripción del gen correspondiente.

Sulforaphane y sus efectos sobre el cáncer, la mortalidad, el envejecimiento, el cerebro y el comportamiento, las enfermedades del corazón y más

Los isotiocianatos son algunos de los compuestos vegetales más importantes que puede obtener en su dieta. En esto Video Les hago el caso más completo que jamás se haya hecho. ¿Periodo de atención corto? Salta a tu tema favorito haciendo clic en uno de los puntos de tiempo a continuación. Completo línea de tiempo a continuación.

Secciones clave:

  • 00: 01: 14 - Cáncer y mortalidad
  • 00: 19: 04 - Envejecimiento
  • 00: 26: 30 - Cerebro y comportamiento
  • 00: 38: 06 - Resumen final
  • 00: 40: 27 - Dosis

Línea de tiempo completa:

  • 00: 00: 34 - Introducción de sulforafano, un enfoque importante del video.
  • 00: 01: 14 - Consumo de vegetales crucíferos y reducciones en la mortalidad por todas las causas.
  • 00: 02: 12 - Riesgo de cáncer de próstata.
  • 00: 02: 23 - Riesgo de cáncer de vejiga.
  • 00: 02: 34 - El cáncer de pulmón en riesgo de los fumadores.
  • 00: 02: 48 - Riesgo de cáncer de mama.
  • 00: 03: 13 - Hipotético: ¿qué sucede si ya tiene cáncer? (intervencionista)
  • 00: 03: 35 - Conducción de mecanismo plausible el cancer y datos asociativos de mortalidad.
  • 00: 04: 38 - Sulforafano y cáncer.
  • 00: 05: 32 - Muestra de evidencia en animales fuerte Efecto del extracto de brote brócoli en el desarrollo de tumores de vejiga en ratas.
  • 00: 06: 06 - Efecto de la suplementación directa de sulforafano en pacientes con cáncer de próstata.
  • 00: 07: 09 - Bioacumulación de metabolitos de isotiocianato en el tejido mamario real.
  • 00: 08: 32 - Inhibición de las células madre del cáncer de mama.
  • 00: 08: 53 - Lección de historia: Brassicas se establecieron con propiedades de salud incluso en la antigua Roma.
  • 00: 09: 16 - La capacidad de sulforafano para mejorar la excreción de carcinógenos (benceno, acroleína).
  • 00: 09: 51 - NRF2 como un interruptor genético a través de elementos de respuesta antioxidante.
  • 00: 10: 10: cómo la activación de NRF2 mejora la excreción de carcinógenos a través de los conjugados de glutatión-S.
  • 00: 10: 34 - Las coles de Bruselas aumentan la glutatión-S-transferasa y reducen el daño al ADN.
  • 00: 11: 20 - La bebida de brotes de brócoli aumenta la excreción de benceno en un 61%.
  • 00: 13: 31 - El homogeneizado de brotes de brócoli aumenta las enzimas antioxidantes en las vías respiratorias superiores.
  • 00: 15: 45 - Consumo de vegetales crucíferos y mortalidad por enfermedades del corazón.
  • 00: 16: 55 - El brote en polvo de brócoli mejora los lípidos en la sangre y el riesgo general de enfermedad cardíaca en los diabéticos tipo 2.
  • 00: 19: 04 - Comienzo de envejecimiento .
  • 00: 19: 21 - Mejoras en la dieta enriquecida con sulforafano esperanza de vida de escarabajos de 15 a 30% (en ciertas condiciones).
  • 00: 20: 34 - Importancia de la inflamación baja para la longevidad.
  • 00: 22: 05 - Las verduras crucíferas y el brote de brócoli en polvo parecen reducir una amplia variedad de marcadores inflamatorios en los humanos.
  • 00: 23: 40 - Resumen del medio video: cáncer, envejecimiento, secciones
  • 00: 24: 14: los estudios con ratones sugieren que el sulforafano podría mejorar la función inmunológica adaptativa en la vejez.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane mejoró el crecimiento del cabello en un modelo de ratón de calvicie. Imagen en 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Inicio del cerebro y sección de comportamiento.
  • 00: 27: 18 - Efecto del extracto de brotes de brócoli en el autismo.
  • 00: 27: 48 - Efecto de la glucorafanina sobre la esquizofrenia.
  • 00: 28: 17 - Inicio de la discusión sobre la depresión (mecanismo plausible y estudios).
  • 00: 31: 21 - El estudio con ratones que utiliza los diferentes modelos de depresión inducida por estrés de 10 muestra que el sulforafano es igualmente eficaz que la fluoxetina (prozac).
  • 00: 32: 00 - El estudio muestra que la ingesta directa de glucorafanina en ratones es igualmente efectiva para prevenir la depresión por el modelo de estrés por derrota social.
  • 00: 33: 01 - Inicio de la sección de neurodegeneración.
  • 00: 33: 30 - Sulforafano y enfermedad de Alzheimer.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane y enfermedad de Parkinson.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane y la enfermedad de Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane aumenta las proteínas de choque térmico.
  • 00: 34: 43 - Inicio de la sección de lesión cerebral traumática.
  • 00: 35: 01 - Sulforaphane inyectado inmediatamente después de un TBI mejora la memoria (estudio en ratones).
  • 00: 35: 55 - Sulforafano y plasticidad neuronal.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane mejora el aprendizaje en modelo de la diabetes tipo II en ratones.
  • 00: 37: 19 - Sulforaphane y duchenne distrofia muscular.
  • 00: 37: 44 - Inhibición de la miostatina en células satélite de músculo (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Resumen de video tardío: mortalidad y cáncer, daño en el ADN, estrés oxidativo e inflamación, excreción de benceno, enfermedad cardiovascular, diabetes tipo II, efectos en el cerebro (depresión, autismo, esquizofrenia, neurodegeneración), vía NRF2.
  • 00: 40: 27 - Reflexiones sobre cómo calcular una dosis de brotes de brócoli o sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Anécdotas sobre la brotación en el hogar.
  • 00: 43: 14 - En temperaturas de cocción y actividad de sulforafano.
  • 00: 43: 45 - Conversión de las bacterias intestinales del sulforafano a partir de glucorafanina.
  • 00: 44: 24 - Los suplementos funcionan mejor cuando se combinan con la mirosinasa activa de vegetales.
  • 00: 44: 56 - Técnicas de cocción y verduras crucíferas.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianatos como goitrógenos.

Conclusiones

Actualmente, muchas investigaciones se han centrado en el papel de la vía de señalización de Nrf2 / Keap1 / ARE en la inflamación. Entre las enzimas reguladas al alza por Nrf2, HO-1 es una de las enzimas representativas de respuesta al estrés. HO-1 tiene prominentes propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. En general, la vía de señalización Nrf2 también regula negativamente la producción de citoquinas, factores liberadores de quimiocinas, MMP y otros mediadores inflamatorios COX-2 e iNOS, que afectan directa o indirectamente a las vías relevantes de NF-kB y MAPK y otras redes que controlan la inflamación. Se sugiere que las vías de señalización Nrf2 y NF-ĸB interactúan para regular la transcripción o función de las proteínas diana posteriores. La supresión o inactivación de la actividad transcripcional mediada por NF-B a través de Nrf2 probablemente ocurre en la fase temprana de la inflamación, ya que NF-B regula la síntesis de novo de una serie de mediadores proinflamatorios. Sin embargo, todavía hay algunas limitaciones en la investigación, como si existen conexiones entre Nrf2 y otras vías de señalización como JAK / STAT, la importancia de los activadores actuales de Nrf2 derivados de fuentes naturales de plantas en inflamación, y cómo mejorar la actividad biológica. y mejorar la orientación de estos compuestos. Estos requieren una validación experimental adicional.

Además, la ruta de señalización de Nrf2 puede regular> 600 genes [163], de los cuales> 200 codifica proteínas citoprotectoras [164] que también están asociadas con inflamación, cáncer, enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades importantes [165]. Cada vez hay más evidencias que sugieren que la vía de señalización de Nrf2 está desregulada en muchos tipos de cáncer, lo que resulta en una expresión aberrante de la batería de genes dependientes de Nrf2. Además, la inflamación juega un papel importante en la oxidación. relacionado con el estrés Enfermedades especialmente en el cáncer. La aplicación de varios activadores de Nrf2 para contrarrestar la inflamación puede dar como resultado una expresión aberrante de los genes de Nrf2 en sentido descendente que inducen la oncogénesis y la resistencia a la quimioterapia y / o la radioterapia. Por lo tanto, se pueden desarrollar activadores altamente específicos de Nrf2 para minimizar sus efectos pleiotrópicos. Varios activadores de Nrf2 han mostrado una mejora significativa de las funciones antiinflamatorias en la oxidación. relacionado con el estrés enfermedades El mejor ejemplo de activador Nrf2 aprobado por la FDA y ampliamente utilizado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la esclerosis múltiple (EM) es el dimetil fumarato. Tecfidera® (nombre registrado de dimetil fumarato por Biogen) se usó de manera efectiva para tratar formas recurrentes de esclerosis múltiple en gran número de pacientes [152]. Sin embargo, la eficacia del uso de activadores Nrf2 para tratar enfermedades inflamatorias requiere una validación adicional para evitar los efectos nocivos de Nrf2. Por lo tanto, el desarrollo de terapias para la actividad antiinflamatoria mediada por Nrf2 podría tener un impacto clínico significativo. Los estudios en curso de la vía de señalización de Nrf2 en todo el mundo están dedicados al desarrollo de agentes terapéuticos altamente específicos para controlar los síntomas de la inflamación y para prevenir y tratar el cáncer, así como enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades importantes.

Expresiones de gratitud

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

En conclusión, Nrf2 detecta los niveles de estrés oxidativo en el cuerpo humano y, en última instancia, ayuda a promover la regulación de enzimas y genes antioxidantes y desintoxicantes. Debido a que la inflamación crónica causada por el aumento de los niveles de estrés oxidativo se ha asociado con enfermedades neurodegenerativas, Nrf2 puede jugar un papel esencial en el tratamiento de problemas de salud como la enfermedad de Alzheimer, entre otros. El alcance de nuestra información se limita a problemas quiroprácticos y de salud espinal. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

Remitido desde: Sciencedirect.com

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Discusión del tema adicional: Aliviar el dolor de rodilla sin cirugía

El dolor de rodilla es un síntoma bien conocido que puede ocurrir debido a una variedad de lesiones y / o afecciones de la rodilla, que incluyen lesiones deportivas. La rodilla es una de las articulaciones más complejas del cuerpo humano, ya que está formada por la intersección de cuatro huesos, cuatro ligamentos, varios tendones, dos meniscos y cartílago. Según la Academia Americana de Médicos de Familia, las causas más comunes de dolor de rodilla incluyen la subluxación patelar, la tendinitis patelar o la rodilla de saltador y la enfermedad de Osgood-Schlatter. Aunque el dolor de rodilla es más probable que ocurra en personas mayores de 60 años, el dolor de rodilla también puede ocurrir en niños y adolescentes. El dolor de rodilla puede tratarse en casa siguiendo los métodos de RICE, sin embargo, las lesiones graves de rodilla pueden requerir atención médica inmediata, incluida la atención quiropráctica.

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