Bioquímica del dolor: Todos los síndromes de dolor tienen un perfil de inflamación. Un perfil inflamatorio puede variar de persona a persona y también puede variar en una persona en diferentes momentos. El tratamiento de los síndromes de dolor es comprender este perfil de inflamación. Los síndromes de dolor se tratan médicamente, quirúrgicamente o ambos. El objetivo es inhibir / suprimir la producción de mediadores inflamatorios. Y un resultado exitoso es aquel que produce menos inflamación y, por supuesto, menos dolor.

Bioquímica del dolor

Objetivos:

• ¿Quiénes son los jugadores clave?
• ¿Cuáles son los mecanismos bioquímicos?
• ¿Cuáles son las consecuencias?

Revisión de inflamación:

Actores Clave

 

¿Por qué me duele el hombro? Una revisión de la base neuroanatómica y bioquímica del dolor de hombro

RESUMEN

Si un paciente pregunta '¿por qué me duele el hombro?' la conversación se convertirá rápidamente en teoría científica y, en ocasiones, conjeturas infundadas. Con frecuencia, el clínico toma conciencia de los límites de la base científica de su explicación, lo que demuestra lo incompleto de nuestra comprensión de la naturaleza del dolor de hombro. Esta revisión toma un enfoque sistemático para ayudar a responder preguntas fundamentales relacionadas con el dolor de hombro, con el fin de proporcionar información sobre investigaciones futuras y métodos novedosos para tratar el dolor de hombro. Vamos a explorar los roles de (1) los receptores periféricos, (2) procesamiento del dolor periférico o 'nocicepción', (3) la médula espinal, (4) el cerebro, (5) la ubicación de los receptores en el hombro y (6 ) la anatomía neuronal del hombro. También consideramos cómo estos factores pueden contribuir a la variabilidad en la presentación clínica, el diagnóstico y el tratamiento del dolor de hombro. De esta manera, pretendemos proporcionar una visión general de las partes componentes del sistema de detección de dolor periférico y los mecanismos centrales de procesamiento del dolor en el dolor de hombro que interactúan para producir dolor clínico.

INTRODUCCIÓN: UNA MUY BREVE HISTORIA DE LA CIENCIA DEL DOLOR ESENCIAL PARA LOS CLÍNICOS

La naturaleza del dolor, en general, ha sido un tema de mucha controversia durante el siglo pasado. En el siglo XNXX, la teoría de Descartes 17 propuso que la intensidad del dolor estaba directamente relacionada con la cantidad de lesión tisular asociada y que el dolor se procesaba en una vía distinta. Muchas teorías anteriores se basaban en esta filosofía llamada "dualista" de Descartian, viendo el dolor como la consecuencia de la estimulación de un receptor de dolor periférico "específico" en el cerebro. En el siglo XNXX se produjo una batalla científica entre dos teorías opuestas, a saber, la teoría de la especificidad y la teoría de patrones. La "teoría de la especificidad" de Descartian veía el dolor como una modalidad separada específica de entrada sensorial con su propio aparato, mientras que la "teoría de patrones" sentía que el dolor era el resultado de la intensa estimulación de receptores no específicos.1 En 20, la teoría de puerta 2 de Wall y Melzack de dolor proporcionó evidencia de un modelo en el que la percepción del dolor fue modulada por la retroalimentación sensorial y el sistema nervioso central. Otro gran avance en la teoría del dolor alrededor del mismo tiempo vio el descubrimiento del modo específico de acción de los opiáceos. 1965 Posteriormente, los recientes avances en neuroimágenes y medicina molecular han expandido enormemente nuestra comprensión general del dolor.

Entonces, ¿cómo se relaciona esto con el dolor de hombro? El dolor en el hombro es un problema clínico común, y una sólida comprensión de la forma en que el cuerpo procesa el dolor es esencial para diagnosticar y tratar mejor el dolor del paciente. Los avances en nuestro conocimiento del procesamiento del dolor prometen explicar la falta de correspondencia entre la patología y la percepción del dolor, también pueden ayudarnos a explicar por qué ciertos pacientes no responden a ciertos tratamientos.

BLOQUES BÁSICOS DE CONSTRUCCIÓN DEL DOLOR

Receptores sensoriales periféricos: el mecanorreceptor y el "nociceptor"

Existen numerosos tipos de receptores sensoriales periféricos presentes en el sistema musculoesquelético humano. 5 Se pueden clasificar en función de su función (como mecanorreceptores, termoreceptores o nociceptores) o morfología (terminaciones nerviosas libres o diferentes tipos de receptores encapsulados) .5 Los diferentes tipos de receptores pueden subclasificarse según la presencia de ciertos marcadores químicos. . Existen superposiciones significativas entre diferentes clases funcionales de receptor, por ejemplo

Procesamiento del dolor periférico: 'Nocicepción'

La lesión tisular implica la liberación de una variedad de mediadores inflamatorios por las células dañadas, como bradicinina, histamina, 5-hidroxitriptamina, ATP, óxido nítrico y ciertos iones (K + y H +). La activación de la vía del ácido araquidónico conduce a la producción de prostaglandinas, tromboxanos y leuco- trienos. Las citocinas, incluidas las interleucinas y el factor de necrosis tumoral α, y las neurotrofinas, como el factor de crecimiento nervioso (NGF), también se liberan y están íntimamente involucradas en la facilitación de la inflamación.15 Otras sustancias como los aminoácidos excitadores (glutamato) y los opioides ( endotelina-1) también han sido implicados en la respuesta inflamatoria aguda.16 17 Algunos de estos agentes pueden activar directamente nociceptores, mientras que otros provocan el reclutamiento de otras células que luego liberan agentes facilitadores adicionales.18 Este proceso local resulta en una mayor capacidad de respuesta de neuronas nociceptivas a su entrada normal y / o el reclutamiento de una respuesta a entradas normalmente subumbrales se denomina "sensibilización periférica". La Figura 1 resume algunos de los mecanismos clave involucrados.

NGF y el receptor transitorio de la subfamilia del canal de catión V miembro del receptor 1 (TRPV1) tienen una relación simbiótica cuando se trata de inflamación y sensibilización a los nociceptores. Las citoquinas producidas en el tejido inflamado producen un aumento en la producción de NGF. 19 NGF estimula la liberación de histamina y serotonina (5-HT3) por los mastocitos, y también sensibiliza a los nociceptores, posiblemente alterando las propiedades de las fibras Aδ de tal forma que una mayor proporción se vuelve nociceptivo El receptor TRPV1 está presente en una subpoblación de fibras aferentes primarias y se activa mediante capsaicina, calor y protones. El receptor TRPV1 se sintetiza en el cuerpo celular de la fibra aferente y se transporta a los terminales periféricos y centrales, donde contribuye a la sensibilidad de los aferentes nociceptivos. La inflamación produce periféricamente la producción de NGF que luego se une al receptor 1 del receptor de tirosina quinasa en los terminales nociceptores, luego NGF se transporta al cuerpo celular donde conduce a una regulación ascendente de la transcripción de TRPV1 y consecuentemente aumenta la sensibilidad a los nociceptores.19 20 NGF y otros mediadores inflamatorios también sensibilizan a TRPV1 a través de una serie diversa de vías secundarias de mensajería. Se cree que muchos otros receptores, incluidos los receptores colinérgicos, los receptores de ácido γ-aminobutírico (GABA) y los receptores de somatostatina, están implicados en la sensibilidad a los nociceptores periféricos.

Un gran número de mediadores inflamatorios han sido específicamente implicados en el dolor de hombro y la enfermedad del manguito rotador. 21-25 Mientras que algunos mediadores químicos activan directamente los nociceptores, la mayoría conduce a cambios en la neurona sensorial en sí misma en lugar de activarla directamente. Estos cambios pueden ser dependientes de la transcripción temprana postraduccional o retrasada. Los ejemplos de los primeros son cambios en el receptor TRPV1 o en canales iónicos dependientes de voltaje resultantes de la fosforilación de proteínas unidas a la membrana. Los ejemplos de estos últimos incluyen el aumento inducido por NGF en la producción del canal TRV1 y la activación inducida por calcio de factores de transcripción intracelulares.

Mecanismos moleculares de la nocicepción

La sensación de dolor nos alerta de lesiones reales o inminentes y desencadena respuestas de protección apropiadas. Desafortunadamente, el dolor a menudo supera su utilidad como un sistema de advertencia y en su lugar se vuelve crónico y debilitante. Esta transición a una fase crónica implica cambios dentro de la médula espinal y el cerebro, pero también hay una notable modulación en la que se inician los mensajes de dolor, a nivel de la neurona sensorial primaria. Los esfuerzos para determinar cómo estas neuronas detectan estímulos productores de dolor de naturaleza térmica, mecánica o química han revelado nuevos mecanismos de señalización y nos han acercado a la comprensión de los eventos moleculares que facilitan las transiciones de dolor agudo a persistente.

La neuroquímica de los nociceptores

El glutamato es el neurotransmisor excitador predominante en todos los nociceptores. Sin embargo, los estudios histoquímicos de GRD en adultos revelan dos amplias clases de fibra C amielinada.

Transductores químicos para empeorar el dolor

Como se describió anteriormente, la lesión aumenta nuestra experiencia de dolor al aumentar la sensibilidad de los nociceptores a estímulos tanto térmicos como mecánicos. Este fenómeno resulta, en parte, de la producción y liberación de mediadores químicos del terminal sensorial primario y de células no neuronales (por ejemplo, fibroblastos, mastocitos, neutrófilos y plaquetas) en el entorno36 (Fig. 3). Algunos componentes de la sopa inflamatoria (por ejemplo, protones, ATP, serotonina o lípidos) pueden alterar la excitabilidad neuronal directamente interactuando con canales iónicos en la superficie del nociceptores, mientras que otros (por ejemplo, bradiquinina y NGF) se unen a receptores metabotrópicos y mediar sus efectos a través de cascadas de señalización de segundo mensajero11. Se ha logrado un progreso considerable en la comprensión de la base bioquímica de tales mecanismos moduladores.

Protones extracelulares y acidosis tisular

La acidosis tisular local es una respuesta fisiológica característica a la lesión, y el grado de dolor asociado o incomodidad está bien correlacionado con la magnitud de la acidificación 37. La aplicación de ácido (pH 5) a la piel produce descargas sostenidas en un tercio o más de los nociceptores polimodales que inervan el campo receptivo 20.

Mecanismos celulares y moleculares del dolor

Abstract

El sistema nervioso detecta e interpreta una amplia gama de estímulos térmicos y mecánicos, así como irritantes químicos ambientales y endógenos. Cuando son intensos, estos estímulos generan dolor agudo, y en el contexto de una lesión persistente, los componentes periféricos y del sistema nervioso central de la vía de transmisión del dolor exhiben una tremenda plasticidad, mejorando las señales del dolor y produciendo hipersensibilidad. Cuando la plasticidad facilita los reflejos protectores, puede ser beneficioso, pero cuando los cambios persisten, puede producirse una afección de dolor crónico. Los estudios genéticos, electrofisiológicos y farmacológicos están elucidando los mecanismos moleculares que subyacen a la detección, codificación y modulación de estímulos nocivos que generan dolor.

Introducción: dolor agudo versus dolor persistente

Figura 5. Sensibilización de la médula espinal (central)

1. Glutamato / sensibilización mediada por el receptor NMDA. Después de una intensa estimulación o lesión persistente, los nociceptores C y A activados liberan una variedad de neurotransmisores que incluyen dlutamato, sustancia P, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) y ATP en las neuronas de salida de la lámina I del asta dorsal superficial (rojo). Como consecuencia, los receptores de glutamato NMDA normalmente silenciosos localizados en la neurona postsináptica ahora pueden señalar, aumentar el calcio intracelular y activar un anfitrión de vías de señalización dependientes de calcio y segundos mensajeros incluyendo proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), proteína quinasa C (PKC) , proteína quinasa A (PKA) y Src. Esta cascada de eventos aumentará la excitabilidad de la neurona de salida y facilitará la transmisión de mensajes de dolor al cerebro.
2. Desinhibición. En circunstancias normales, las interneuronas inhibitorias (azul) liberan continuamente GABA y / o glicina (Gly) para disminuir la excitabilidad de las neuronas de salida de la lámina I y modular la transmisión del dolor (tono inhibidor). Sin embargo, en el contexto de una lesión, esta inhibición puede perderse, lo que produce hiperalgesia. Además, la desinhibición puede permitir aferentes primarios Aβ mielínicos no nociceptivos para activar el circuito de transmisión del dolor de modo que los estímulos normalmente inocuos ahora se perciban como dolorosos. Esto ocurre, en parte, a través de la desinhibición de interneuronas que expresan PKCγ excitadoras en la lámina II interna.
3. Activación microglial. La lesión del nervio periférico promueve la liberación de ATP y la quimioquina fractalquina que estimulará las células microgliales. En particular, la activación de los receptores purinérgicos CX3CR1 y Toll en la microglía (púrpura) da como resultado la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que a través de la activación de los receptores TrkB expresados ​​por la lámina I produce neuronas, promueve una mayor excitabilidad y aumento del dolor en respuesta a estímulos nocivos e inocuos (es decir, hiperalgesia y alodinia). La microglia activada también libera un conjunto de citocinas, como el factor de necrosis tumoral α (TNFα), interleucina-1β y 6 (IL-1β, IL-6) y otros factores que contribuyen a la sensibilización central.

El medio químico de la inflamación

La sensibilización periférica es más comúnmente el resultado de cambios asociados a la inflamación en el entorno químico de la fibra nerviosa (McMahon et al., 2008). Por lo tanto, el daño tisular a menudo va acompañado de la acumulación de factores endógenos liberados por nociceptores activados o células no neuronales que residen dentro o se infiltran en el área lesionada (incluidos mastocitos, basófilos, plaquetas, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, queratinocitos y fibroblastos). Colectivamente estos factores, conocidos como la "sopa inflamatoria", representan una amplia gama de moléculas de señalización, incluidos neurotransmisores, péptidos (sustancia P, CGRP, bradiquinina), eicosinoides y lípidos relacionados (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, endocannabinoides), neurotrofinas, citocinas y quimiocinas, así como proteasas y protones extracelulares. Sorprendentemente, los nociceptores expresan uno o más receptores de superficie celular capaces de reconocer y responder a cada uno de estos agentes proinflamatorios o proalgésicos (Figura 4). Tales interacciones aumentan la excitabilidad de la fibra nerviosa, aumentando así su sensibilidad a la temperatura o al tacto.

Sin duda, el enfoque más común para reducir el dolor inflamatorio implica inhibir la síntesis o la acumulación de componentes de la sopa inflamatoria. Esto se ejemplifica mejor con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, como la aspirina o el ibuprofeno, que reducen el dolor inflamatorio y la hiperalgesia al inhibir las ciclooxigenasas (Cox-1 y Cox-2) implicadas en la síntesis de prostaglandinas. Un segundo enfoque es bloquear las acciones de los agentes inflamatorios en el nociceptor. Aquí, destacamos ejemplos que proporcionan una nueva visión de los mecanismos celulares de la sensibilización periférica, o que forman la base de nuevas estrategias terapéuticas para tratar el dolor inflamatorio.

El NGF es quizás mejor conocido por su papel como factor neurotrófico requerido para la supervivencia y el desarrollo de las neuronas sensoriales durante la embriogénesis, pero en el adulto, el NGF también se produce en el contexto de la lesión tisular y constituye un componente importante de la sopa inflamatoria (Ritner et al. al., 2009). Entre sus muchos objetivos celulares, NGF actúa directamente sobre los nociceptores de fibra C peptidergic, que expresan la tirosina quinasa receptora de NGF de alta afinidad, TrkA, así como el receptor de neurotrofina de baja afinidad, p75 (Chao, 2003, Snider y McMahon, 1998). El NGF produce una hipersensibilidad profunda al calor y a estímulos mecánicos a través de dos mecanismos temporalmente distintos. Al principio, una interacción NGF-TrkA activa las vías de señalización aguas abajo, incluida la fosfolipasa C (PLC), la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y la fosfoinosítida 3-quinasa (PI3K). Esto da como resultado la potenciación funcional de proteínas diana en el terminal nociceptor periférico, más notablemente TRPV1, que conduce a un cambio rápido en la sensibilidad al calor celular y conductual (Chuang et al., 2001).

Independientemente de sus mecanismos pronociceptivos, interferir con la señalización de neurotrofinas o citoquinas se ha convertido en una estrategia importante para controlar la enfermedad inflamatoria o el dolor resultante. El enfoque principal implica bloquear la acción de NGF o TNF-α con un anticuerpo neutralizante. En el caso de TNF-α, esto ha sido notablemente eficaz en el tratamiento de numerosas enfermedades autoinmunes, incluida la artritis reumatoide, que conduce a una reducción drástica tanto en la destrucción tisular como en la hiperalgesia asociada (Atzeni et al., 2005). Debido a que las principales acciones del NGF en el nociceptor adulto ocurren en el contexto de la inflamación, la ventaja de este enfoque es que la hiperalgesia disminuirá sin afectar la percepción normal del dolor. De hecho, los anticuerpos anti-NGF están actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de síndromes de dolor inflamatorio (Hefti et al., 2006).

Glutamato / sensibilización mediada por el receptor de NMDA

El dolor agudo se manifiesta por la liberación de glutamato desde los terminales centrales de los nociceptores, generando corrientes postsinápticas excitadoras (EPSCs) en las neuronas de cuerno dorsal de segundo orden. Esto ocurre principalmente a través de la activación de AMPA postsináptico y subtipos de kainato de receptores de glutamato ionotrópicos. La suma de los EPSCs por debajo del umbral en la neurona postsináptica eventualmente dará como resultado la activación potencial y la transmisión del mensaje de dolor a las neuronas de orden superior.

Otros estudios indican que los cambios en la neurona de proyección, en sí mismo, contribuyen al proceso de inhibición. Por ejemplo, la lesión del nervio periférico regula negativamente profundamente el K-co-transportador de K + - Cl-, que es esencial para mantener los gradientes K + y Cl- normales a través de la membrana plasmática (Coull et al., 2). La regulación negativa de KCC2003, que se expresa en las neuronas de proyección de la lámina I, da como resultado un cambio en el gradiente C1, de modo que la activación de los receptores GABA-A se despolariza, en lugar de hiperpolarizar las neuronas de proyección de la lámina I. Esto, a su vez, mejoraría la excitabilidad y aumentaría la transmisión del dolor. De hecho, el bloqueo farmacológico o la regulación a la baja mediada por siRNA de KCC2 en la rata induce alodinia mecánica.

fuentes:

¿Por qué me duele el hombro? Una revisión de la base neuroanatómica y bioquímica del dolor de hombro

Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Mecanismos celulares y moleculares del dolor

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Grégory Scherrer1 y David Julius3

1Departamento de Anatomía, Universidad de California, San Francisco 94158

2Departamento de Biología Molecular y Celular, Universidad de California, Berkeley CA 94720 3Departamento de Fisiología, Universidad de California, San Francisco 94158

Mecanismos moleculares de nocicepción

David Julius * y Allan I. Basbaum †

* Departamento de Farmacología Celular y Molecular, y † Departamentos de Anatomía y Fisiología y WM Keck Foundation Centro para la Neurociencia Integrativa, Universidad de California San Francisco, San Francisco, California 94143, EE. UU. (Correo electrónico: julius@socrates.ucsf.edu)