Cannabidiol para los trastornos neurodegenerativos | El Paso, TX Doctor Of Chiropractic
Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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Cannabidiol para los trastornos neurodegenerativos

Los trastornos neurodegenerativos están en aumento en todo el mundo. Solo en los EE. UU. Casi 5.4 millones de personas padecen la enfermedad de Alzheimer, mientras que aproximadamente 500,000 padece la enfermedad de Parkinson. A medida que la población estadounidense envejece, es probable que estas cifras aumenten. Una gran proporción de individuos tiene experiencia directa con trastornos neurodegenerativos por sí solos o a través de sus seres queridos. Los trastornos cerebrales como Parkinson, Huntington o Alzheimer tienen algunas de las máximas cargas de enfermedad.

La carga de enfermedad, según la Organización Mundial de la Salud, o OMS, caracteriza la cantidad de años saludables que están influenciados por la discapacidad. Los trastornos neurodegenerativos son más pesados ​​porque no solo afectan a la persona, sino que también tienen un enorme efecto financiero, emocional y físico en los hogares. Se ha calculado que la carga de la enfermedad para los trastornos neurodegenerativos es más significativa que la de los cánceres. A medida que la investigación científica se expande en el ámbito de la marihuana medicinal, y sus diversos elementos beneficiosos, comienza a haber una gran emoción en torno a las posibilidades de tratamiento de las dolencias neurodegenerativas con CBD o cannabidiol, aceite.

Los estudios de investigación sobre el CDB para enfermedades neurodegenerativas, que incluyen Huntington, Parkinson y Alzheimer, parecen ser abrumadoramente positivos. No solo CBD, o cannabidiol, el tratamiento se dirige a algunos de los síntomas más dolorosos de estas enfermedades, pero el CBD también parece indicar poco o ningún riesgo de efectos secundarios. Para muchas personas que manejan sus síntomas, CBD está ofreciendo un rayo de esperanza para una variedad de enfermedades neurológicas progresivamente severas. El propósito del siguiente artículo es demostrar y discutir los efectos del cannabidiol para el tratamiento y la prevención de trastornos neurodegenerativos.

Cannabidiol para los trastornos neurodegenerativos: ¿nuevas aplicaciones clínicas importantes para este fitocannabinoide?

Resumen

El cannabidiol (CBD) es un fitocannabinoide con propiedades terapéuticas para numerosos trastornos ejercidos a través de mecanismos moleculares que aún no se han identificado del todo. El CBD actúa en algunos modelos experimentales como un agente antiinflamatorio, anticonvulsivo, antioxidante, antiemético, ansiolítico y antipsicótico, y es por lo tanto un medicamento potencial para el tratamiento de la neuroinflamación, epilepsia, lesión oxidativa, vómitos y náuseas, ansiedad y esquizofrenia, respectivamente. El potencial neuroprotector del CBD, basado en la combinación de sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, es de particular interés y actualmente se encuentra bajo intensa investigación preclínica en numerosos trastornos neurodegenerativos. De hecho, el CBD combinado con Δ9-tetrahidrocannabinol ya está bajo evaluación clínica en pacientes con la enfermedad de Huntington para determinar su potencial como una terapia modificadora de la enfermedad. Las propiedades neuroprotectoras del CBD no parecen ser ejercidas por la activación de objetivos clave dentro del sistema endocannabinoide para cannabinoides derivados de plantas como Δ9-tetrahidrocannabinol, es decir, receptores CB1 y CB2, ya que el CBD tiene una actividad insignificante en estos receptores cannabinoides, aunque cierta actividad en el receptor CB2 se ha documentado en condiciones patológicas específicas (es decir, daño del cerebro inmaduro). Dentro del sistema endocannabinoide, se ha demostrado que el CBD tiene un efecto inhibidor sobre la inactivación de endocannabinoides (es decir, inhibición de la enzima FAAH), mejorando así la acción de estas moléculas endógenas en receptores cannabinoides, que también se observa en ciertas condiciones patológicas. El CBD actúa no solo a través del sistema endocannabinoide, sino que también provoca la activación directa o indirecta de los receptores metabotrópicos para la serotonina o la adenosina, y puede dirigirse a los receptores nucleares de la familia PPAR y también a los canales iónicos.

Palabras clave: cannabidiol, sistema de señalización cannabinoide, enfermedad de Huntington, isquemia neonatal, neuroprotección, enfermedad de Parkinson

Descripción general de las propiedades terapéuticas de CBD

El cannabidiol (CBD) es uno de los componentes cannabinoides clave de la planta Cannabis sativa en el que puede representar hasta 40% de extractos de cannabis [1]. Sin embargo, contrariamente al Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), el principal cannabinoide derivado de plantas psicoactivas, que combina propiedades terapéuticas con algunos efectos adversos importantes, el CBD no es psicoactivo (no activa los receptores CB1 [2]), está bien -tolerated y exhibe un amplio espectro de propiedades terapéuticas [3]. Incluso, combinado con Δ9-THC en el medicamento basado en cannabis Sativex® (GW Pharmaceuticals Ltd, Kent, RU), el CBD puede mejorar las propiedades beneficiosas de Δ9-THC mientras reduce sus efectos negativos [4]. Con base en esta toxicidad relativamente baja, el CBD se ha estudiado, incluso a nivel clínico, solo o combinado con otros fitocannabinoides, para determinar su eficacia terapéutica en diferentes sistemas nerviosos centrales (SNC) y trastornos periféricos [3]. En el SNC, se ha informado que el CBD tiene propiedades antiinflamatorias, por lo que es útil para los trastornos neuroinflamatorios [5], incluida la esclerosis múltiple, para la cual el CBD combinado con Δ9-THC (Sativex®) se ha autorizado recientemente como agente para aliviar los síntomas para el tratamiento de la espasticidad y el dolor [6]. En base a sus propiedades anticonvulsivantes, el CBD se ha propuesto para el tratamiento de la epilepsia [7-9], y también para el tratamiento de los trastornos del sueño en función de su capacidad para inducir el sueño [10]. El CBD también es antiemético, como lo son la mayoría de los agonistas cannabinoides, pero sus efectos son independientes de los receptores CB1 y posiblemente estén relacionados con su capacidad para modular la transmisión de la serotonina (ver [11] y más adelante). El CBD tiene propiedades antitumorales que explican su potencial contra varios tipos de cáncer [12, 13]. Además, CBD ha mostrado recientemente un perfil interesante para trastornos psiquiátricos, por ejemplo, puede servir como un antipsicótico y ser un compuesto prometedor para el tratamiento de la esquizofrenia [14-17], pero también tiene potencial como un ansiolítico [18] y antidepresivo [19], por lo que también es efectivo para otros trastornos psiquiátricos. Por último, basándose en la combinación de sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, se ha demostrado que el CBD tiene un perfil neuroprotector interesante según lo indican los resultados obtenidos mediante una intensa investigación preclínica sobre numerosos trastornos neurodegenerativos, en particular los tres trastornos abordados en esta revisión , isquemia neonatal (CBD solo) [20], enfermedad de Huntington (HD) (CBD combinado con Δ9-THC como en Sativex®) [21-23] o enfermedad de Parkinson (PD) (CBD probablemente se combina con el fitocannabinoide Δ9-tetrahidrocannabivarin, Δ9-THCV) [24, 25], trabajo que recientemente progresó al área clínica en algunos casos específicos [26]. El potencial neuroprotector del CBD para el tratamiento de otros trastornos neurodegenerativos, por ejemplo La enfermedad de Alzheimer, el accidente cerebrovascular y la esclerosis múltiple, también se han investigado en estudios que han arrojado algunos resultados positivos [27-33]. Sin embargo, estos datos serán considerados aquí solo muy brevemente.

Descripción general de los mecanismos de acción del CDB

Las propiedades terapéuticas del CBD no parecen ser ejercidas por la activación de los objetivos clave dentro del sistema endocannabinoide para los cannabinoides derivados de plantas como Δ9-THC, es decir, los receptores CB1 y CB2. El CBD tiene en general una actividad insignificante en estos receptores cannabinoides [2], por lo que generalmente se asume que la mayoría de sus efectos farmacológicos no son a priori de naturaleza farmacodinámica y están relacionados con la activación de vías de señalización específicas, pero relacionadas con sus propiedades químicas innatas , en particular con la presencia de dos grupos hidroxilo (ver a continuación) que permite que el CBD tenga una importante acción antioxidante [2]. Sin embargo, en ciertas condiciones patológicas (es decir, daño del cerebro inmaduro), el CBD ha mostrado alguna actividad en el receptor CB2 ejercida directamente ([20], véase también la Tabla 1) o indirectamente a través de un efecto inhibidor sobre los mecanismos de inactivación (es decir, transportador, Enzima FAAH) de endocannabinoides [34, 35], potenciando la acción de estas moléculas endógenas en el receptor CB2 pero también en el CB1 y en otros receptores para endocannabinoides, es decir, receptores TRPV1 [35] y TRPV2 [36].

Sin embargo, el perfil antioxidante de CBD, así como los pocos efectos que ejerce a través de objetivos dentro del sistema endocannabinoide en ciertas condiciones fisiopatológicas, no pueden explicar completamente todos los muchos efectos farmacológicos del CBD, lo que provocó la necesidad de buscar posibles objetivos para este fitocannabinoide fuera del sistema endocannabinoide. De hecho, ya hay evidencia de que el CBD puede afectar los receptores de serotonina (5HT1A) [18, 19, 28], la absorción de adenosina [37], los receptores nucleares de la familia PPAR (es decir, PPAR-γ) [38, 39] y muchos otros objetivos farmacológicos (ver la Tabla 1 que incluye referencias [40-56]). En parte, esta información se deriva de numerosos estudios dirigidos a identificar las acciones farmacológicas que el CBD produce in vitro. Se ha encontrado que este fitocannabinoide muestra una amplia gama de acciones in vitro, algunas a concentraciones en el rango submicromolar, y otras a concentraciones entre 1 y 10 μm o superiores a 10 μm. Sus objetivos farmacológicos incluyen una serie de receptores, canales iónicos, enzimas y procesos de captación celular (resumidos en la Tabla 1). También hay evidencia de que el CBD puede inhibir las corrientes Ca2 + rectificadoras de K + y L de tipo evocado y la migración de neutrófilos humanos activados, activar la migración celular microglial basal e incrementar la fluidez de la membrana, todo a concentraciones submicromolares, y que a concentraciones entre 1 y 10 μm inhibir la proliferación de queratinocitos humanos y de ciertas células cancerosas (revisado en [44]). A concentraciones entre 1 y 10 μm, también se ha informado que el CBD es neuroprotector, para reducir los signos de estrés oxidativo, modular la liberación de citoquinas y aumentar la liberación de calcio de las reservas neuronales y gliales intracelulares (revisado en [44]), y en 15 μM para inducir la expresión de ARNm de varias fosfatasas en células de cáncer de próstata y colon [57].

Como se analizará en la siguiente sección, la cuestión de cuál de estas muchas acciones contribuye más a los efectos beneficiosos que el CDB muestra in vivo en modelos animales de trastornos neurodegenerativos como la EP y la EH sigue sin investigarse por completo. También queda por explorar la posibilidad de que el CBD pueda mejorar los signos y síntomas de tales trastornos y otros (es decir, trastornos psiquiátricos), al menos en parte, al potenciar la activación de los receptores 5-HT1A por la serotonina liberada endógenamente. Por lo tanto, aunque el CBD solo activa el receptor 5-HT1A a concentraciones superiores a 10 μm (Tabla 1), puede, a la concentración mucho más baja de 100 nm, mejorar la capacidad del agonista del receptor 5-HT1A, 8-hidroxi-2- ( di-n-propilamino) tetralina para estimular la unión de [35S] -GTPγS a las membranas del tronco encefálico de rata [58]. Además, primero hay evidencia de que la activación de los receptores 5-HT1A puede mejorar los síntomas específicos en PD [59, 60] y, segundo, que los efectos beneficiosos exhibidos por CBD in vivo en modelos animales de lesión isquémica [27, 28], encefalopatía hepática [61], ansiedad, estrés y pánico [18, 62-64], depresión [19], dolor [65] y náuseas y vómitos [66] están todos mediados por una mayor activación del receptor 5-HT1A. De manera importante, se ha encontrado que la curva dosis-respuesta de CBD para la producción de sus efectos en varios de estos modelos tiene forma de campana [19, 28, 62, 65, 67, 68]. Esta es una observación significativa ya que refuerza la hipótesis de que el CBD puede actuar in vivo para potenciar la activación inducida por 5-HT de los receptores 5-HT1A. Por lo tanto, la curva concentración-respuesta de CBD para su potenciación de la estimulación inducida por 8-hidroxi-2- (di-n-propilamino) tetralina de [35S] -GTPγS que se une a las membranas del tallo cerebral de rata también tiene forma de campana [58].

CBD como agente neuroprotector

A diferencia de las propiedades neuroprotectoras de los agonistas del receptor cannabinoide [69, 70], las del CBD no parecen ser atribuibles al control de la excitotoxicidad a través de la activación de los receptores CB1 y / o al control de la toxicidad microglial mediante la activación de CB2 receptores. Por lo tanto, excepto en modelos preclínicos de isquemia neonatal (ver más abajo y [20]), se ha encontrado que el CBD no muestra signos de activación del receptor CB1 o CB2, y sin embargo no es menos activo que los agonistas del receptor cannabinoide contra el daño cerebral producido por diferentes tipos de insultos citotóxicos ([71-75], revisados ​​en [76]). ¿Cuáles son entonces los mecanismos independientes del receptor cannabinoide por los cuales el CBD actúa como un agente neuroprotector? Encontrar la respuesta correcta a esta pregunta no es fácil, aunque los datos obtenidos en numerosas investigaciones sobre diferentes condiciones patológicas asociadas con daño cerebral indican que el CBD normaliza la homeostasis del glutamato [71, 72], reduce el estrés oxidativo [73, 77] y atenúa la activación glial y la aparición de eventos inflamatorios locales [74, 78]. Además, un estudio reciente de Juknat et al. [79] ha demostrado claramente la existencia de diferencias notables en los genes que fueron alterados por CBD (no activos en receptores CB1 o CB2) y aquellos alterados por Δ9-THC (activos en ambos receptores) en condiciones inflamatorias en un modelo in vitro . Estos autores encontraron una mayor influencia del CBD en los genes controlados por factores nucleares conocidos por su participación en la regulación de las respuestas al estrés (incluido el estrés oxidativo) y la inflamación [79]. Esto concuerda con la idea de que puede haber dos procesos clave subyacentes a los efectos neuroprotectores del CBD. El primer y más clásico mecanismo es la capacidad del CBD para restablecer el equilibrio normal entre los eventos oxidativos y los mecanismos endógenos antioxidantes [69] que con frecuencia se interrumpe en los trastornos neurodegenerativos, lo que mejora la supervivencia neuronal. Como se ha mencionado anteriormente [73, 77], esta capacidad parece ser inherente a CBD y compuestos estructuralmente similares, es decir, Δ9-THC, cannabinol, nabilona, ​​levonantradol y dexanabinol, ya que dependería de las propiedades antioxidantes innatas de estos compuestos y sería independiente del receptor de cannabinoides. Alternativamente, o además, el efecto antioxidante del CBD puede involucrar mecanismos intracelulares que mejoran la capacidad de las enzimas antioxidantes endógenas para controlar el estrés oxidativo, en particular la señalización desencadenada por el factor factor de transcripción factor nuclear: factor 2 relacionado con 2 eritroide (nrf-2), como se ha encontrado en el caso de otros antioxidantes clásicos. De acuerdo con esta idea, el CBD puede unirse a un objetivo intracelular capaz de regular este factor de transcripción que desempeña un papel importante en el control de elementos de respuesta antioxidante ubicados en genes que codifican diferentes enzimas antioxidantes de la llamada fase II -respuesta de antioxidante (ver el mecanismo propuesto en la figura 1). Esta posibilidad está actualmente bajo investigación (revisada en [69]).

Figura 1 Mecanismos ejercidos por el CDB

El segundo mecanismo clave para CBD como un compuesto neuroprotector implica su actividad antiinflamatoria que es ejercida por mecanismos distintos de la activación de los receptores CB2, la vía canónica para los efectos antiinflamatorios de la mayoría de los agonistas cannabinoides [70]. Los efectos antiinflamatorios del CBD se han relacionado con el control de la migración celular microglial [80] y la toxicidad ejercida por estas células, es decir, la producción de mediadores proinflamatorios [81], similarmente con el caso de compuestos cannabinoides dirigidos al receptor CB2 [ 70]. Sin embargo, un elemento clave en este efecto CBD es el control inhibitorio de la actividad de señalización de NFκB y el control de aquellos genes regulados por este factor de transcripción (es decir, iNOS) [31, 81]. Este control inhibidor de la señalización de NFκB puede ejercerse reduciendo la fosforilación de quinasas específicas (es decir, p38 MAP quinasa) implicadas en el control de este factor de transcripción y evitando su translocación al núcleo para inducir la expresión de genes proinflamatorios [31] . Sin embargo, recientemente se ha propuesto que el CBD puede unir los receptores nucleares de la familia PPAR, en particular el PPAR-γ [38, 39] (Tabla 1) y es bien sabido que estos receptores antagonizan la acción del NFκB, reduciendo la expresión de enzimas proinflamatorias (es decir, iNOS, COX-2), citocinas proinflamatorias y metaloproteasas, efectos que son provocados por diferentes cannabinoides, incluido el CBD (revisado en [9, 39]). Por lo tanto, bien podría ser que CBD puede producir sus efectos antiinflamatorios mediante la activación de estos receptores nucleares y la regulación de sus señales aguas abajo, aunque varios aspectos de este mecanismo están pendientes de más investigación y confirmación (ver mecanismo propuesto en la Figura 1).

Otros mecanismos propuestos para los efectos neuroprotectores del CBD incluyen: (i) la contribución de los receptores 5HT1A, por ejemplo, en el accidente cerebrovascular [27, 28], (ii) la inhibición de la captación de adenosina [37], por ejemplo en la isquemia neonatal ([20]) ver a continuación) y (iii) vías de señalización específicas (por ejemplo, señalización WNT / β-catenina) que desempeñan un papel en la activación de GSK-3β inducida por β-amiloide e hiperfosforilación de tau en la enfermedad de Alzheimer [82].

CBD en trastornos neurodegenerativos específicos: de estudios básicos a estudios clínicos

Aunque las propiedades neuroprotectoras del CBD ya se han examinado en numerosos trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos, abordaremos aquí solo tres trastornos, es decir, isquemia neonatal, HD y PD, en los que se evalúa clínicamente el CBD, como monoterapia o en combinación con otros fitocannabinoides. , ya está en progreso o puede desarrollarse pronto. El CBD ha demostrado efectos significativos en modelos preclínicos de estos tres trastornos, pero, en algunos casos, su combinación con otros fitocannabinoides (es decir, Δ9-THC para HD, Δ9-THCV para PD) reveló algunas sinergias interesantes que pueden ser extremadamente útiles en la clínica nivel.

CBD e isquemia neonatal

El daño cerebral por hipoxia-isquemia (IH) afecta a 0.3% de sujetos mayores de 65 en los países desarrollados, lo que lleva a más muertes 150 000 por año en los EE. UU. (Para una revisión, consulte [83]). Aunque es menos frecuente, el daño cerebral hipóxico-isquémico en el recién nacido (NHIBD) también es de gran importancia. Aproximadamente 0.1-0.2% de nacidos vivos a término experimentan asfixia perinatal con un tercio de ellos desarrollando un síndrome neurológico severo. Aproximadamente 25% de NHIBD grave conduce a secuelas duraderas y aproximadamente 20% a la muerte. La falla energética durante la isquemia provoca la disfunción de las bombas iónicas en las neuronas, lo que lleva a la acumulación de iones y sustancias excitotóxicas como el glutamato. El consiguiente aumento en el contenido de calcio intracelular agrava la disfunción de la neurona y activa diferentes enzimas, iniciando diferentes procesos de muerte celular inmediata y programada. Durante la reperfusión post isquémica, la inflamación y el estrés oxidativo agravan y amplifican dichas respuestas, aumentando y diseminando las neuronas y el daño de las células gliales. La excitotoxicidad, la inflamación y el estrés oxidativo juegan, por lo tanto, un papel particularmente relevante en la muerte celular inducida por HI en recién nacidos [83].

Desafortunadamente, el resultado terapéutico en NHIBD es aún muy limitado y existe una gran necesidad de nuevas estrategias. Tenemos pruebas sólidas de que el CBD puede ser un buen candidato para ser probado en NHIBD a nivel clínico. Usando cortes del cerebro anterior de ratones recién nacidos sometidos a privación de glucosa y oxígeno, un modelo in vitro conocido de NHIBD, ya hemos informado que el CBD puede reducir el daño necrótico y apoptótico [20]. Este efecto neuroprotector está relacionado con la modulación de la excitotoxicidad, el estrés oxidativo y la inflamación, ya que el CBD normaliza la liberación de glutamato y citoquinas, así como la inducción de iNOS y COX-2 [20]. Sorprendentemente, encontramos que la co-incubación de CBD con el antagonista del receptor CB2 AM-630 abolió todos estos efectos protectores, lo que sugiere que los receptores CB2 están de alguna manera involucrados en los efectos neuroprotectores del CBD en el cerebro inmaduro [20]. Además, los receptores de adenosina, en particular los receptores A2A, también parecen estar implicados en estos efectos neuroprotectores del CBD en el cerebro inmaduro, como lo revela el hecho de que el efecto del CBD en este modelo se eliminó mediante co-incubación con el antagonista del receptor A2A. SCH58261 [20]. El CBD se ha probado más en un modelo in vivo de NHIBD en cerdos recién nacidos, que se parece mucho a la condición humana real. En este modelo, la administración de CBD después del insulto HI también reduce el daño cerebral inmediato al modular el deterioro hemodinámico cerebral y el trastorno metabólico cerebral, y prevenir la aparición de edema y ataques cerebrales. Estos efectos neuroprotectores no solo están libres de efectos secundarios sino que también están asociados con algunos efectos beneficiosos para el corazón, la hemodinámica y la ventilación [84]. Estos efectos protectores restauran el comportamiento neuroconductual en el siguiente 72 h post HI [85].

CBD y la enfermedad de Huntington

La EH es un trastorno neurodegenerativo hereditario causado por una mutación en el gen que codifica la proteína huntingtina. La mutación consiste en una expansión repetida triple de CAG traducida en un tracto anormal de poliglutamina en la porción amino terminal de huntingtina, que debido a una ganancia de función se vuelve tóxica para subpoblaciones neuronales estriatales y corticales específicas, aunque una pérdida de función en huntingtina mutante tiene también se ha relacionado con la patogénesis de la EH (ver [86] para revisión). Los síntomas principales incluyen hipercinesia (corea) y déficits cognitivos (ver [87] para revisión). En la actualidad, no existe una farmacoterapia específica para aliviar los síntomas motores y cognitivos y / o detener / retrasar la progresión de la enfermedad en la EH. Por lo tanto, a pesar de que algunos compuestos han producido efectos alentadores en estudios preclínicos (es decir, minociclina, coenzima Q10, ácidos grasos insaturados, inhibidores de histonas desacetilasas) ninguno de los hallazgos obtenidos en estos estudios ha llevado al desarrollo de un medicamento efectivo [88]. De manera importante, por lo tanto, después de una extensa evaluación preclínica utilizando diferentes modelos experimentales de HD, ahora se están realizando pruebas clínicas con cannabinoides, y esto incluye el uso de CBD combinado con Δ9-THC [26]. Para llegar aquí, el CBD se estudió por primera vez en ratas lesionadas con ácido 3-nitropropiónico, una toxina mitocondrial que replica la deficiencia del complejo II característica de pacientes con EH y que provoca lesión estriatal por mecanismos que principalmente involucran la proteína calpaína regulada por Ca ++ y la generación de ROS . Los efectos neuroprotectores en este modelo experimental se encontraron con CBD solo [21] o combinado con Δ9-THC como en Sativex® [22], y en ambos casos, estos efectos no fueron bloqueados por antagonistas selectivos de cualquiera de los receptores CB1 o CB2, apoyando así la idea de que estos efectos son causados ​​por las propiedades antioxidantes e independientes de los receptores de cannabinoides de estos fitocannabinoides. Sin embargo, es posible que este efecto antioxidante / neuroprotector de los fitocannabinoides implique la activación de las vías de señalización implicadas en el control del equilibrio redox (es decir, nrf-2 / ARE), como se mencionó anteriormente. El CDB también se ha estudiado en ratas lesionadas con malonato, un modelo de atrofia estriatal que implica principalmente activación glial, eventos inflamatorios y activación de maquinaria apoptótica. El CBD solo no proporcionó protección en este modelo ya que solo los agonistas del receptor CB2 fueron efectivos [89], pero la combinación de CBD con el Δ9-THC utilizado en Sativex® fue altamente efectiva en este modelo, al preservar las neuronas estriatales, y este efecto protector involucró ambos receptores CB1 y CB2 [23]. Es interesante observar que Δ9-THC solo produjo efectos bifásicos en este modelo, mientras que el bloqueo del receptor CB1 agravó el daño estriatal [90]. Actualmente estamos estudiando la eficacia de esta combinación de fitocannabinoides en un modelo murino transgénico de HD, es decir, Ratones R6 / 2, en los que ya se ha encontrado que la activación de los receptores CB1 y CB2 induce efectos beneficiosos [91, 92]. Esta sólida evidencia preclínica ha proporcionado un apoyo sustancial para la evaluación de Sativex®, o medicamentos equivalentes basados ​​en cannabinoides, como una nueva terapia modificadora de la enfermedad en pacientes con HD. Los estudios clínicos previos ya habían usado CBD, pero se concentraban en el alivio de los síntomas (es decir, corea) en lugar de progresión de la enfermedad y no mostraron ninguna mejora significativa [93, 94]. Actualmente estamos involucrados en un novedoso ensayo clínico de fase II con Sativex® como agente modificador de la enfermedad en pacientes sintomáticos y sintomáticos tempranos [26], cuyo resultado se conocerá pronto.

CBD y la enfermedad de Parkinson

La EP también es un trastorno neurodegenerativo progresivo cuya etiología ha sido, sin embargo, asociada con insultos ambientales, susceptibilidad genética o interacciones entre ambas causas [95]. Los principales síntomas clínicos en la EP son temblor, bradicinesia, inestabilidad postural y rigidez, síntomas que resultan de la denervación dopaminérgica grave del cuerpo estriado causada por la muerte progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars compacta [96]. También se ha encontrado que el CBD es altamente efectivo como compuesto neuroprotector en modelos experimentales de parkinsonismo, es decir, ratas 6-hidroxidopamina lesionadas, actuando a través de mecanismos antioxidantes que parecen ser independientes de los receptores CB1 o CB2 [24, 25, 97 ] Esta observación es particularmente importante en el caso de la EP debido a la relevancia del daño oxidativo a esta enfermedad, y porque el perfil hipocinético de los cannabinoides que activan los receptores CB1 representa una desventaja para esta enfermedad porque estos compuestos pueden mejorar de forma aguda en lugar de reducir la discapacidad motora. como algunos datos clínicos ya han revelado (revisado en [98]). Por lo tanto, se están realizando esfuerzos importantes para encontrar moléculas de cannabinoides que puedan proporcionar neuroprotección a través de sus propiedades antioxidantes y que también activen los receptores CB2, pero no los receptores CB1, o que incluso bloqueen los receptores CB1, acciones que pueden proporcionar beneficios adicionales para ejemplo al aliviar síntomas como la bradicinesia. Un ejemplo interesante de un compuesto con este perfil es el fitocannabinoide Δ9-THCV, que actualmente se encuentra bajo investigación en modelos preclínicos de PD [25]. Por lo tanto, podría haber ventajas clínicas para la administración de Δ9-THCV junto con CBD ya que esto podría inducir alivio sintomático (debido al bloqueo de CB1 por Δ9-THCV) y neuroprotección (debido a las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de ambos CBD y Δ9-THCV). La combinación de CBD con Δ9-THCV (en lugar de con Δ9-THC) merecería investigación en pacientes parkinsonianos (revisados ​​en [9, 99]), ya que los datos previos obtenidos en estudios clínicos han indicado que el CBD fue eficaz en el alivio de algunos Los síntomas relacionados con la EP como la distonía, aunque no en otros como el temblor [100], pero su combinación con Δ9-THC, que puede activar los receptores CB1, no mejoraron los síntomas de parkinsoniam ni atenuaron las discinesias inducidas por levodopa [101].

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Información del Dr. Alex Jiménez

Debido a que es probable que el número de enfermedades neurodegenerativas continúe creciendo a medida que pasa el tiempo, la carrera continúa para descubrir opciones de tratamiento efectivas para estas condiciones debilitantes. Las opciones disponibles en la actualidad tienen un alcance restringido y, por lo tanto, suelen ser costosas. También tienen efectos secundarios que deben considerarse cuidadosamente. Muchos de los medicamentos y / o medicamentos más comunes que se usan para la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer causan náuseas, vómitos, problemas digestivos y disminución del apetito, solo por mencionar algunos. Sin embargo, se ha demostrado que el uso de cannabidiol o CBD brinda muchos beneficios para la salud sin los efectos secundarios dañinos de muchos de estos medicamentos y / o medicamentos. Es esencial para los profesionales de la salud y los investigadores continuar en la búsqueda de evidencia con respecto al uso de CBD para enfermedades neurodegenerativas.

Observaciones finales y perspectivas futuras

La evidencia experimental presentada en esta revisión respalda la idea de que, desde un punto de vista farmacéutico, el CBD es una molécula inusualmente interesante. Como se presentó anteriormente, sus acciones se canalizan a través de varios mecanismos bioquímicos y, sin embargo, no causa efectos secundarios indeseables y su toxicidad es insignificante [2]. Ha demostrado actividades valiosas en numerosas áreas farmacéuticamente importantes: (i) es un potente antioxidante [73], que puede explicar en parte sus efectos neuroprotectores en la EP [24, 25] y posiblemente en la isquemia-reperfusión cerebral (revisado en [83]), (ii) ha sido evaluado en pacientes epilépticos humanos con resultados muy positivos [7-9], (iii) ha demostrado actividad en ratones con varias enfermedades autoinmunes, es decir, diabetes tipo 1 [102] y reumatoide artritis [103], (iv) reduce los efectos de la lesión isquémica-reperfusión miocárdica en ratones [104], (v) reduce la activación microglial en ratones y por lo tanto puede ralentizar la progresión de la enfermedad de Alzheimer [78], (vi) protege contra la lesión de isquemia / reperfusión hepática en animales [105] y ha mostrado una actividad considerable en un modelo animal de encefalopatía hepática [106], (vii) incluso disminuye la ansiedad (en humanos) [107] y (viii) ya está en utilizar, junto con Δ9-THC, en un spray bucal (Sat ivex®) para disminuir los síntomas de la esclerosis múltiple [6]. La presencia de CBD en Sativex® mejora los efectos positivos de Δ9-THC mientras reduce sus efectos adversos, en concordancia con los datos previos que indicaban que CBD altera algunos de los efectos de Δ9-THC, es decir, disminuye los efectos agudos que deterioran la memoria y ansiedad producida por Δ9-THC [108]. Además, el cannabis con alto contenido de CBD presumiblemente conduce a menos experiencias psicóticas que el cannabis con una mayor proporción de Δ9-THC [17].

Es posible que el CBD no se haya convertido en un medicamento con licencia (excepto en Sativex®) debido a problemas de patentes. Sin embargo, aparte de los problemas comerciales, el CBD tiene un gran potencial como nueva medicina. Por lo tanto, debido a que los mecanismos que subyacen a sus efectos antiinflamatorios son diferentes de los de las drogas prescritas, bien podría resultar ser un beneficio considerable para un gran número de pacientes, que por diversas razones no son suficientemente ayudados por los medicamentos existentes. En la diabetes de tipo 1, hemos demostrado que en ratones, el CBD reduce de forma muy significativa el número de células productoras de insulina que se ven afectadas incluso después de que la enfermedad ha avanzado [102]. Sus efectos neuroprotectores son extremadamente valiosos ya que no existen medicamentos que tengan propiedades similares. Sorprendentemente, muy pocos derivados de CBD han sido evaluados y comparados con CBD. Al menos uno de ellos, CBD-dimethylheptyl-7-oic acid, es más potente que CBD como agente antiinflamatorio [109]. ¿No estamos perdiendo un nuevo y valioso camino hacia una familia de nuevos agentes terapéuticos muy prometedores?

Expresiones de gratitud

El trabajo experimental llevado a cabo por nuestro grupo y que ha sido mencionado en este artículo de revisión, ha sido apoyado durante los últimos años por subvenciones de CIBERNED (CB06 / 05 / 0089), MICINN (SAF2009-11847), CAM (S2011 / BMD- 2308) y GW Pharmaceuticals Ltd. Los autores están en deuda con todos los colegas que contribuyeron en este trabajo experimental y con Yolanda García-Movellán por el apoyo administrativo.

Conflicto de intereses

JFR, OS y CG son compatibles con GW Pharma para la investigación de fitocannabinoides y trastornos motores. JMO y MRP han recibido fondos para la investigación de GW Pharma, Ltd. La investigación de RP está respaldada en parte por fondos de GW Pharmaceuticals. RM es un consultor de GW Pharma.

El cannabis, el sistema endocannabinoide y la buena salud

A medida que los profesionales de la salud continúan analizando los nuevos estudios de investigación del cannabis y los cannabinoides, una cosa queda clara: un sistema endocannabinoide más funcional es fundamental para la salud y el bienestar en general. Desde la implantación embrionaria en las paredes del útero de la madre hasta la lactancia y el crecimiento, hasta la reacción a las lesiones, los endocannabinoides nos ayudan a sobrevivir en una atmósfera que cambia rápidamente y es cada vez más hostil. Como resultado, muchos investigadores comenzaron a preguntarse: ¿puede una persona enriquecer su sistema endocannabinoide tomando cannabis suplementario? Más allá de tratar los síntomas, más allá de curar enfermedades, ¿puede el cannabis ayudarnos a prevenir enfermedades y promover la salud activando un sistema que está conectado a la mayoría de la gente?

Los estudios de investigación han demostrado que pequeñas dosis de cannabinoides del cannabis pueden indicar al cuerpo crear más endocannabinoides y construir más receptores cannabinoides. Es por eso que muchos usuarios de cannabis por primera vez no sienten una consecuencia, pero en la segunda o tercera vez que trabajan con la hierba han reunido más receptores de cannabinoides y están listos para responder. Más receptores aumentan la sensibilidad de una persona a los cannabinoides; dosis más pequeñas tienen un mayor impacto, y el paciente tiene una línea base mejorada de actividad endocannabinoide. Los profesionales de la salud creen que las dosis pequeñas y regulares de cannabis pueden funcionar como un tónico para nuestro sistema terapéutico fisiológico más central.

A diferencia de los derivados artificiales, el cannabis herbal puede contener más de cien cannabinoides distintos, incluido el THC, que funcionan de manera sinérgica para producir mejores efectos médicos y menos efectos secundarios que el THC solo. Si bien el cannabis es seguro y funciona bien cuando se fuma, la mayoría de los pacientes prefieren evitar la irritación respiratoria y en su lugar usan un vaporizador, tintura de cannabis o ungüento tópico. La investigación científica y los testimonios de pacientes indican que el cannabis herbal tiene cualidades médicas superiores a los cannabinoides sintéticos. Por supuesto, queremos más investigación basada en el hombre que analice la efectividad del cannabis, pero la base de evidencia actualmente es grande y crece continuamente, a pesar de los mejores esfuerzos de la DEA para disuadir la investigación relacionada con el cannabis.

Las personas de hoy necesitan remedios seguros, naturales y económicos que estimulen la capacidad de nuestros cuerpos para autocurarse y ayuden a nuestra población a mejorar la calidad de vida. El cannabis medicinal es solo una de esas opciones. El propósito de este artículo ha sido difundir el conocimiento y ayudar a educar a los pacientes y profesionales de la salud en torno a la evidencia detrás del uso médico del cannabis y los cannabinoides y sus beneficios para la salud, incluidos sus efectos en los trastornos neurodegenerativos. Información referenciada por el Centro Nacional de Información de Biotecnología (NCBI). El alcance de nuestra información se limita a la quiropráctica, así como a las lesiones y afecciones de la columna. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

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Temas adicionales: Dolor de espalda

El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. Como cuestión de hecho, el dolor de espalda se ha atribuido como la segunda razón más común para las visitas al consultorio médico, superado en número solo por las infecciones de las vías respiratorias superiores. Aproximadamente el 80% de la población experimentará algún tipo de dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja compuesta por huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Debido a esto, lesiones y / o condiciones agravadas, como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.

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