El mecanismo detrás de la tormenta de citocinas y la disfunción mitocondrial

La necesidad actual de tratar afecciones proinflamatorias como la inducida por Covid-19 tormenta de citoquinas ha posicionado la función mitocondrial en el escenario central de la investigación científica. De hecho, las respuestas inmunitarias deterioradas, el estrés oxidativo elevado y el aumento de citocinas proinflamatorias crean un círculo vicioso en el que prevalece la disfunción mitocondrial. Además, este estado continuo de inflamación conduce a enfermedades oxidativas / inflamatorias como trastornos neurodegenerativos, condiciones cardiometabólicas, síndrome inflamatorio intestinal y complicaciones derivadas de la patología Covid-19. Es posible preservar la función mitocondrial reduciendo el estrés oxidativo, mejorando los procesos metabólicos y reduciendo la respuesta inflamatoria. Además, la literatura científica respalda la eficacia de la melatonina, sola o en combinación con micronutrientes, para apoyar la función mitocondrial, reducir el estrés oxidativo y prevenir las tormentas de citocinas.

¿Qué es una tormenta de citoquinas?

La tormenta de citocinas es un término médico actualmente asociado con la patofisiología de Covid-19, pero también está presente en afecciones como la artritis reumatoide y otros virus. Este término describe una reacción inmunitaria grave y dañina acompañada de una producción ilimitada y descontrolada de citocinas proinflamatorias.

El mecanismo que inicia la tormenta de citocinas es cuando muchos glóbulos blancos, como neutrófilos, macrófagos y mastocitos, liberan citocinas proinflamatorias. Este primer mecanismo, cuando se modula, coordina una respuesta inmunitaria eficaz y desencadena un proceso inflamatorio regulador que detecta y resuelve la infección. Sin embargo, en una tormenta de citocinas, la autoinducción de IL-1, que es capaz de expresar su propio gen y regular al alza la producción de IL-6 y TNF-a.

Además, la IL-6 crea un medio proinflamatorio al estimular la diferenciación de linfocitos B y linfocitos T como células productoras de inmunoglobulinas. Además, el TNF-a es responsable de la secreción exagerada de citocinas proinflamatorias por las células T y es un potente precursor de la vía NFkB. En consecuencia, la activación de la cascada de NFkB activa la secreción de IL-1β y TNF-a, creando un estado prooxidante.

Tormenta de citocinas y disfunción mitocondrial

Las mitocondrias tienen múltiples funciones esenciales en el cuerpo: 

Síntesis de ATP, homeostasis del calcio, apoptosis y producción de especies reactivas de oxígeno. Además, la síntesis de ATP depende de una intrincada cadena metabólica mediada por enzimas, cuya función está regulada por cofactores (vitaminas y minerales). Además, una estructura mitocondrial alterada afectará su capacidad para producir energía, lo que conducirá a una mayor producción de ROS y contribuirá al desarrollo de la inflamación.

Mecanismos inflamatorios que alteran la función mitocondrial:

• Las citocinas proinflamatorias circulatorias elevadas son la piedra angular de la disfunción mitocondrial y viceversa, creando un círculo vicioso de inflamación y producción elevada de ROS. Además, una producción regulada al alza de ROS conduce a proteínas mitocondriales, lípidos y daño de la membrana, lo que significa que el ADN mitocondrial (ADNmt) se ve afectado directamente por ROS. Además, la síntesis excesiva de iNOS durante la inflamación mitocondrial regula al alza la producción de NO y conduce a la producción de especies reactivas de nitrógeno (RNS). En consecuencia, estos mecanismos afectan la producción de ATP al interferir con la cadena de transporte de electrones (ETC).
• La regulación positiva de los procesos inflamatorios debido a la concentración elevada de TNF-a e IL-1 afecta la acción enzimática de moléculas metabólicas esenciales, como la piruvato deshidrogenasa (PDH) y el complejo I y II. Esta inhibición se ha informado en varios tipos de células como cardiomiocitos, miocitos y hepatocitos.
• Además, el lipopolisacárido (LPS) regula negativamente el complejo I, III y IV del ETC en los hepatocitos, alterando la producción de energía mitocondrial.
• La investigación informa que la concentración elevada de TNF-a regula negativamente la biogénesis mitocondrial al reducir la expresión del coactivador 1α del receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma (PGC-1α).
• El aumento de la producción de ROS conduce a la activación del inflamasoma 3 (NLRP3) que contiene el dominio NOD, LRR y pirina, que actúa como sensor de disfunción mitocondrial y es un activador de vías inmunes innatas. Además, NLRP3 inicia la activación de Il-1B, lo que resulta en un potencial de membrana mitocondrial reducido, una producción elevada de ROS y una síntesis de ATP más baja.

Una respuesta inflamatoria elevada, mecanismos inmunes incontrolados y disfunción mitocondrial crean un círculo vicioso que promueve una tormenta de citocinas. Los mecanismos descritos en este artículo son vías que pueden regularse negativamente utilizando compuestos bioactivos antiinflamatorios como la melatonina. Además, las vitaminas y minerales antioxidantes actúan como enzimas metabólicas y cofactores de las proteínas transportadoras para asegurar una adecuada producción de energía y reducir la concentración de ROS. - Ana Paola Rodríguez Arciniega, MS.

Referencias:

Martín Giménez, Virna Margarita et al. "Efectos potenciales de la melatonina y los micronutrientes sobre la disfunción mitocondrial durante una tormenta de citocinas típica de enfermedades oxidativas / inflamatorias". Enfermedades (Basilea, Suiza) vol. 9,2 30. 14 de abril de 2021, doi: 10.3390 / disease9020030

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