El papel de la disfunción mitocondrial y el dolor: fibromialgia

La definición textual de dolor lo describe como el sufrimiento físico causado por una lesión por enfermedad. Sin embargo, el dolor también se puede infligir o sentir si una carga social o emocional posibilita este malestar. El dolor se siente físicamente por un mecanismo llamado nocicepción que resulta de la activación de neuronas sensoriales; este mecanismo tiene un efecto protector ya que detecta el dolor y detiene todo lo que estemos haciendo para conseguir esta sensación. Por otro lado, una lesión o lesión de este sistema sensorial puede provocar una disfunción y promover el dolor neuropático. Además, el estrés oxidativo, un promotor articular de la enfermedad, también impulsa la disfunción mitocondrial, que está presente en los músculos que presentan dolor localizado y pacientes con fibromialgia.

Fibromialgia

Este trastorno afecta principalmente al sistema musculoesquelético y se caracteriza típicamente por dolor crónico generalizado e hiperalgesia. Además, en busca de la etiología de la fibromialgia (FM), las técnicas de imagen han encontrado que la FM no tiene un origen periférico. Es más probable que tenga una morfología nociceptiva / dolorosa alterada. Por otro lado, estudios recientes reportan que existen alteraciones del sistema nervioso central y disfunciones musculares. 

El papel fundamental de la función mitocondrial se asocia con el efecto perjudicial del estrés oxidativo. Además, la función mitocondrial depende de su estructura, y estudios novedosos han informado de una pérdida de mitofusina2 (Mfn2) en pacientes con FM. De hecho, la falla de Mfn2, una proteína de la membrana mitocondrial externa, da como resultado una tasa reducida de fusión mitocondrial, lo que significa que las mitocondrias pequeñas ya no pueden formar orgánulos más prominentes y funcionales. Además, Mfn2 tiene un papel crucial en el mantenimiento de la vía de biosíntesis de terpenoides, promoviendo en última instancia coenzima Q10. Una alteración en la función, el mantenimiento y la síntesis de estas moléculas refleja una función alterada de la cadena de transferencia de electrones, que finalmente afecta la producción de energía y aumenta el estrés oxidativo.

Otro hallazgo novedoso es la modulación de Mfn2 por la vía de señalización del receptor gamma coactivador-1alpha (PGC-1α) activado por proliferador de peroxisoma. De hecho, PGC-1alpha es un coactivador de la transcripción que juega un papel crucial en el metabolismo celular, la biogénesis mitocondrial y la remodelación del tejido muscular. Además, este coactivador de la transcripción es un factor esencial en la regulación de carbohidratos y lípidos.

En el contexto de la disfunción mitocondrial y la fibromialgia, podemos afirmar las siguientes asociaciones:

• La pérdida de Mfn2 conduce a un agotamiento de la coenzima Q10.
• La función principal de la coenzima Q10 es transportar electrones en la cadena de transferencia de electrones, y si esto no es posible, resultará en una falta de ATP.
• La coenzima Q10 es un modulador del nivel de serotonina. Una disfunción o disminución de la coenzima Q10 se traducirá en síntomas depresivos, que son comunes en los pacientes con FM.
• La inhibición o falta de estimulación de la vía de señalización del receptor activado por proliferador de peroxisomas-coactivador gamma-1 alfa (PGC-1α) conduce a la disfunción de Mrn2.

Hallazgos clínicos: dolor, fibromialgia y disfunción mitocondrial

Se realizó un estudio con el objetivo de determinar cómo el metabolismo muscular afectaba la sensación de dolor en 33 pacientes con FM y se comparó con 31 controles. Los principales resultados fueron los siguientes:

Este estudio encontró niveles elevados de piruvato en los músculos de los pacientes con FM: el piruvato es el producto final de la vía metabólica de la glucólisis en el citoplasma celular. Una vez producido, el portador de piruvato mitocondrial es responsable de transportarlo a las mitocondrias para convertirlo en acetil-CoA, ingresar al ciclo del ácido tricarboxílico y, finalmente, pasar por la cadena de transporte de electrones y producir ATP. Sin embargo, si este mecanismo no puede suceder, el piruvato puede transformarse fácilmente en lactato en el citosol a través de la lactato deshidrogenasa. El lactato puede transportarse a las mitocondrias musculares y metabolizarse para producir ATP. 

Este estudio y muchos otros encontraron alteraciones mitocondriales consistentes observadas por niveles aumentados de piruvato, concentraciones más bajas de ATP y fosfocreatina. Estas alteraciones coinciden con estrés oxidativo elevado, fusión y fisión mitocondrial alterada, regulación de la apoptosis e integridad estructural mitocondrial. 

Además, como todos estos mecanismos se basan en la modulación de PGC-1α, está claro que el tratamiento de la FM debe cambiar de marcha y centrarse en la función y la integridad mitocondrial.

La conexión entre el dolor y la función mitocondrial está relacionada con la integridad de este orgánulo y el potencial de producir energía a partir de un sustrato. No obstante, si nos centramos en tratar el problema desde la ruta, la mejor forma de mejorar la función mitocondrial y reducir la sensación de dolor sería estimular la función PGC-1 alfa. Además, aumentar los antioxidantes y vitaminas (cofactores de las enzimas utilizadas en la glucólisis, TCA, ETC) y promover la Coenzima Q10 aumenta la producción de energía y contrarresta el exceso de estrés oxidativo.- Ana Paola Rodríguez Arciniega, MS

Referencias:

San Juan Smith, Ewan. "Avances en la comprensión de la nocicepción y el dolor neuropático". Revista de neurología vol. 265,2 (2018): 231-238. doi:10.1007/s00415-017-8641-6

Favero, Gaia y col. "Disfunción mitocondrial en el músculo esquelético de un modelo de fibromialgia: los posibles beneficios de la melatonina". Revista internacional de ciencias moleculares vol. 20,3 765. 11 de febrero de 2019, doi: 10.3390 / ijms20030765

Bost, Frederic y Lisa Kaminski. "El modulador metabólico PGC-1α en el cáncer". Revista americana de investigación del cáncer vol. 9,2 198-211. 1 de febrero de 2019

Gerdle, Björn y col. "Evidencia de disfunción mitocondrial en la fibromialgia: desviación del metabolismo energético muscular detectado mediante microdiálisis y resonancia magnética". Revista de medicina clínica vol. 9,11 3527. 31 de octubre de 2020, doi: 10.3390 / jcm9113527

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