Influencias epigenéticas en el desarrollo del cerebro y la plasticidad

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Epigenético: existe una fina interacción entre la experiencia sensorial y los programas genéticos innatos que conducen a la escultura de los circuitos neuronales durante el desarrollo cerebral temprano. La evidencia reciente sugiere que la regulación dinámica de la expresión génica a través de mecanismos epigenéticos se encuentra en la interfaz entre los estímulos ambientales y los fenotipos de comportamiento molecular, celular y complejos de larga duración adquiridos durante los períodos de plasticidad del desarrollo. Comprender estos mecanismos puede dar una idea de la formación de períodos críticos y proporcionar nuevas estrategias para aumentar la plasticidad y el cambio adaptativo en la edad adulta.

Introducción

Durante el desarrollo temprano, se crean circuitos neuronales y las conexiones entre las neuronas experimentan remodelación a medida que desarrollan sus propiedades funcionales adultas en respuesta al entorno circundante. El cerebro adulto pierde esta plasticidad extraordinaria. Los hallazgos recientes respaldan un papel clave de factores epigenéticos en la mediación de los efectos de la experiencia sensorial en la expresión génica específica del sitio, la transmisión sináptica y los fenotipos conductuales. Aquí revisamos evidencia reciente que implica múltiples mecanismos epigenéticos en cambios dependientes de la experiencia durante el desarrollo y discutimos su papel en la expresión del período crítico en el cerebro adulto y en desarrollo.

Epigenética: mecanismos moleculares de regulación genética

El término "epigenético" se refiere a las modificaciones de la cromatina que alteran la expresión del gen sin afectar la secuencia de ADN. Los factores que contribuyen a la regulación epigenética de la actividad transcripcional son numerosos e incluyen microRNA [1], metilación del ADN [2,3] y modificaciones postraduccionales de histonas nucleosómicas [2,4]. La metilación del ADN se refiere a una modificación química del ADN mediante la cual la citosina se convierte en 5-metilcitosina con la consecuencia de la accesibilidad reducida del ADN a los factores de transcripción (Figura 1a-d). Estas modificaciones pueden ser estables y heredables y proporcionar un mecanismo crítico en la diferenciación celular [3]. El proceso de metilación depende de la presencia de donantes de metilo (proporcionados por nutrientes como ácido fólico, metionina y colina) y metiltransferasas que median el mantenimiento (es decir, DNMT1) o la metilación de ADN de novo (es decir, DNMT3). La represión transcripcional asociada con la metilación del ADN se mantiene a través de proteínas de unión a metilo, como MeCP2 [5]. El control epigenético de la expresión génica también está mediado a través de modificaciones postraduccionales múltiples de proteínas de histonas, incluida la metilación, la acetilación y la ubiquinación, que pueden alterar la accesibilidad del ADN y la densidad de la estructura de la cromatina (Figura 1e, f). En particular, la acetilación de histonas se asocia con una mayor actividad transcripcional, mientras que la desacetilación de histonas se asocia con la represión transcripcional. El estado de acetilación de estas proteínas nucleosómicas está controlado por la presencia de histonas acetiltransferasas (HAT), histonas desacetilasas (HDAC), que son reclutadas por proteínas de unión a metilo y por inhibidores de HDAC, que aumentan eficazmente la expresión génica cambiando las histonas a acetiladas estado [2,6]. El tiempo y el grado de expresión génica se controlan a través de estos mecanismos complejos, proporcionando así un vínculo entre genotipos individuales y fenotipos múltiples.

Factores epigenéticos y la influencia de las experiencias de la primera infancia

En el desarrollo de mamíferos, los períodos prenatales y posnatales se caracterizan por cambios rápidos en la organización neuronal, proporcionando así una ventana de oportunidad crítica durante la cual las experiencias ambientales pueden conducir a influencias a largo plazo sobre el cerebro y el comportamiento. Cada vez hay más pruebas del papel de los factores epigenéticos en la mediación de la relación entre estas experiencias y los resultados a largo plazo. Mueller y Bale [7] han demostrado recientemente la disminución de la metilación del ADN del promotor del gen corticotrophin-releasing factor (CRF) y el aumento de la metilación del receptor del glucocorticoide (GR) exón 17 región promotora en el tejido hipotalámico de ratones machos adultos nacidos de hembras gestacionalmente estresados . Estas modificaciones epigenéticas están asociadas con la exposición al estrés durante las primeras etapas del desarrollo prenatal y pueden implicar la desregulación de la expresión génica placentaria. los nutricional también se ha demostrado que el entorno durante el desarrollo fetal influye en el crecimiento, el metabolismo y el desarrollo cerebral, y cada vez hay más pruebas de que los niveles dietéticos de los donantes de metilo pueden alterar epigenéticamente la expresión génica en la descendencia [8,9]. En ratas, Lillycrop et al. [10] ilustra que la metilación del promotor del gen GR 110 y PPARa (receptor alfa activado por proliferador de peroxisoma) se reduce en el tejido hepático de descendientes nacidos de madres con proteínas restringidas, mientras que la metilación aumenta en descendientes de madres cuya dieta se complementa con donantes de metilo [10,11 ] Estos efectos pueden estar relacionados con la expresión DNMT1, que también se reduce con la restricción de proteínas dietéticas [11]. La regulación nutricional prenatal de la metilación del ADN se ha observado en tejido cerebral asociado con niveles de expresión DNMT1 [12], sugiriendo que en el período rápido de división celular que ocurre durante el desarrollo fetal, el nivel de donantes de metilo puede tener un impacto significativo en la actividad transcripcional eso se mantiene en la edad adulta.

El papel de la modificación epigenética en el mantenimiento de los efectos de la experiencia ambiental también se ha demostrado en el contexto de las interacciones posnatales madre-hijo. Las variaciones individuales en la atención materna durante el período posparto inmediato en ratas se asocian con cambios en la actividad hipotalámico-pituitaria-adrenal (HPA) de la descendencia, los sistemas neuroendocrinos implicados en la reproducción y la plasticidad del hipocampo [13]. Los análisis de los niveles de metilación del promotor dentro del hipocampo GR 17 y los genes del hipotálamo ERa en la descendencia de las presas de rata que proporcionan niveles altos versus bajos de cuidado materno indican que los altos niveles de cuidado están asociados con una menor metilación del promotor y por lo tanto una expresión génica incrementada [14,15] . Aunque todavía no está clara la ruta a través de la cual están mediados estos cambios epigenéticos, hay evidencia de un aumento de la unión de la proteína A inducible por el factor de crecimiento nervioso (NGFI-A) al promotor 17 del exón GR entre las crías que reciben altos niveles de atención en la infancia [15] y los modelos in vitro sugieren que la regulación al alza de NGFI-A está asociada con la acetilación de histonas, la desmetilación del ADN y la activación del promotor exón 17 GR [16]. La relevancia de estos efectos en humanos ha sido recientemente demostrada por Oberlander et al. [17] en el análisis del estado de metilación del promotor de GR en sitios de unión a NGFI-A en células mononucleares de sangre de cordón umbilical de niños expuestos al estado anímico deprimido o ansioso materno en el tercer trimestre. Se encontró que la depresión materna se asoció con una mayor metilación del promotor de GR 1F en muestras de sangre fetal y estos patrones de metilación predijeron la reactividad de HPA en recién nacidos a los 3 meses de edad [17]. El análisis del tejido hipocampal de víctimas suicidas con antecedentes de abuso infantil indica una menor expresión de GR y una mayor metilación del promotor GR 1F asociado a alteraciones en el entorno temprano y confirma los hallazgos de estudios en roedores que la unión diferencial de NGFI-A es una consecuencia funcional de estos efectos epigenéticos [18]. Sin embargo, el impacto de las interacciones madre-hijo perinatales no se limita a la regulación de GR, como lo ilustran Roth et al. [19] examina los efectos del abuso postnatal en la derivación del factor neurotrófico derivado de la descendencia cerebral (BDNF) [19]. En ratas, un aumento en la metilación del exón IV del promotor BDNF y la consiguiente disminución en el ARNm de BDNF en la corteza prefrontal se encontró en asociación con la exposición a períodos de cuidado materno abusivo (arrastre, manipulación brusca, etc.). Como fue el caso con los efectos de las diferencias individuales en la atención materna, estos efectos surgieron en la infancia y se mantuvieron hasta la edad adulta. Además, estos efectos sobre la metilación del exón IV de BDNF se perpetúan en la generación de F1, sugiriendo un papel para los mecanismos epigenéticos en los efectos transgeneracionales [20].

Desarrollo en toda la vida: epigenética y experiencia Plasticidad dependiente

La sección anterior resalta los efectos estables de las experiencias tempranas de la vida y cómo estos eventos se codifican a nivel molecular. Otro enfoque para el estudio de la epigenética y el desarrollo proviene de los estudios de plasticidad sináptica durante la expresión de la potenciación a largo plazo (LTP) y la consolidación de la memoria. Se ha demostrado que los altos niveles de cuidado materno y la exposición al enriquecimiento ambiental juvenil (EE) mejoran la capacidad para el aprendizaje y la memoria asociados con la mejora del LTP [21,22]. Además, la evidencia reciente sugiere que EE modula las vías de señalización NMDAr / p38 / LTP en el hipocampo y mejora la formación de memoria de miedo contextual a través de generaciones, de modo que la descendencia de madres enriquecidas también muestra una LTP mejorada incluso cuando son cruzadas en el nacimiento con madres no enriquecidas [23 ] El enriquecimiento ambiental se ha asociado con una mayor acetilación de histonas en el hipocampo y una mejor memoria espacial [24,25]. El objetivo farmacológico del epigenoma se ha usado para demostrar el papel de la acetilación de histonas y la metilación del ADN en la consolidación de la memoria a largo plazo [26]. Se ha demostrado que el tratamiento con zebularina (un inhibidor o ADN metiltransferasas) bloquea la formación de memoria y reduce la acetilación de histonas después del acondicionamiento de miedo en ratas adultas [27], mientras que el tratamiento con inhibidor de HDAC con butirato sódico mejora la formación de recuerdos contextuales de miedo [ 28]. El objetivo particular de HDAC de estos inhibidores puede ser HDAC2 a medida que ha surgido evidencia reciente que ilustra la disminución de la plasticidad sináptica y la formación de memoria en ratones que sobreexpresan HDAC2 pero no HDAC1; con el efecto inverso en ratones deficientes en HDAC2 [29]. Estos estudios ilustran una posible relación entre la actividad sináptica y la metilación de la histona / metilación del ADN en neuronas maduras, lo que sugiere que hay una plasticidad continua en estos sistemas epigenéticos más allá de los períodos de desarrollo prenatal y postnatal.

Mecanismo epigenético y regulación de la transmisión sináptica

Los cambios dependientes de la actividad en la expresión génica dentro de las vías neuronales durante el desarrollo pueden servir como una vía crítica que vincula la experiencia del entorno externo y las modificaciones epigenéticas dentro del núcleo celular. En un estudio reciente, Monteggia y sus colegas demostraron elegantemente que la transmisión sináptica espontánea en las neuronas del hipocampo está regulada por alteraciones en la metilación del ADN que ocurren en respuesta a la actividad sináptica [30]. El tratamiento con un inhibidor de DNMT condujo a una disminución significativa en la frecuencia de corrientes postsinápticas excitatorias en miniatura (mEPSC) y la tasa de fusión de vesículas sinápticas espontáneas se correlacionó con una disminución en la metilación del promotor I de BDNF y una mayor expresión de BDNF. Este efecto se bloqueó con la inhibición de la actividad sináptica y se evitaron reducciones en mEPSC en ausencia de MeCP2. Estos resultados sugieren fuertemente un papel para la metilación del ADN / MeCP2 vías en el control de la función sináptica. Se ha demostrado que la fosforilación dependiente de la actividad de MeCP2 a través de Ca2 + -calmodulindependent kinase II causa la disociación de MeCP2 de genes diana y alivia la represión transcripcional [31]. En consecuencia, los genes tales como BDNF se incrementan en la expresión que conduce a patrones dendríticos normales y desarrollo de la espina dendrítica [32]. Estos hallazgos sugieren un mecanismo epigenético a través del cual las neuronas pueden monitorear las alteraciones en el nivel de actividad y ajustar la producción de neurotransmisores a través de la expresión génica alterada con consecuencias para la excitabilidad de la red y el refinamiento del circuito. Las deficiencias en estas vías MeCP2 pueden conducir a varias anomalías del neurodesarrollo como el síndrome de Rett, autismo infantil, retraso mental y esquizofrenia [33] y se ha demostrado recientemente que la deleción dirigida de MeCP2 en la amígdala afecta el aprendizaje y la memoria y aumenta la ansiedad. comportamiento en ratones [34].

Control epigenético de la plasticidad del período crítico

Aunque los mecanismos epigenéticos ciertamente han sido implicados en la mediación de los altos niveles de plasticidad en el desarrollo temprano, también es posible ver la disminución de la plasticidad y la sensibilidad que ocurre más tarde en el desarrollo desde una perspectiva epigenética. Los circuitos neocorticales son extremadamente sensibles a las manipulaciones del entorno sensorial durante ventanas temporales restringidas de desarrollo postnatal llamadas "períodos críticos". Por ejemplo, un desequilibrio en la visión binocular durante la infancia afecta la percepción que conduce a la ambliopía o "ojo vago". La privación monocular (MD) reproduce este paradigma clásico de plasticidad dependiente de la experiencia [35]. El sorprendente efecto fisiológico de la DM es un cambio en la respuesta neuronal cortical visual a favor del ojo no privado; un ejemplo de plasticidad de dominancia ocular (DO). El período crítico durante el cual se produce esta plasticidad OD se define por la activación y posterior inhibición de rutas moleculares específicas que implican moléculas de señalización como aCaMKII, calcineurina, PKA, ERK y CREB [36]. Recientemente, Pizzorusso y sus colegas identificaron aumentos rápidos en la fosforilación dependiente de ERK de histonas asociadas con la activación de la corteza visual juvenil y una regulación negativa del desarrollo de este efecto en ratones más viejos [37]. En ratones adultos, la plasticidad OD reducida puede restablecerse a través del tratamiento con el inhibidor HDAC tricostatina A (TSA). Múltiples mecanismos celulares podrían contribuir a la expresión de plasticidad dependiente de la experiencia [38]. Es necesario seguir trabajando para comprender si los mecanismos epigenéticos generalmente están actuando en todos los sustratos celulares o solo dentro de un subconjunto específico.

La maduración de la mielina también se ha propuesto como uno de los principales factores que contribuyen a la disminución de la plasticidad neuronal. Durante el inicio de la plasticidad del período crítico, los oligodendrocitos comienzan a expresar proteínas estructurales de mielina específicas, incluyendo proteína básica de mielina (MBP), glicoproteína asociada a mielina (MAG), glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (OMgp) y proteína básica de oligodendrocitos asociada a mielina (MOBP) [ 39]. A medida que la mielinización alcanza niveles adultos, la plasticidad OD se reduce o se reduce fuertemente. MAG y OMgp pueden contribuir al cierre del período crítico a través de la activación de los receptores Nogo. De hecho, los ratones que carecen de receptores Nogo exhiben plasticidad OD incluso en la edad adulta [40]. La manipulación del estado epigenético de los oligodendrocitos también puede ser una estrategia efectiva para modular la plasticidad. Casaccia-Bonnefil y sus colegas han demostrado que las modificaciones de las histonas están involucradas en la diferenciación de las células precursoras de oligodendrocitos (OPC) durante el desarrollo y en la recuperación de la lesión [41-43]. Se descubrió que la administración del ácido valproico inhibidor de HDAC durante el período crítico de inicio de mielinización evita la maduración de OPC en células mielinizantes. Estos resultados sugieren que la actividad de HDAC durante una ventana temporal específica de desarrollo postnatal es necesaria para la diferenciación de OPC y la mielinización. En etapas posteriores del desarrollo, la desacetilación de histonas desaparece y es reemplazada por la metilación represiva de la histona y el establecimiento de una estructura de cromatina compacta, característica del fenotipo de oligodendrocito diferenciado [43]. Shen et al. [44] descubrió que en respuesta al daño de los oligodendrocitos, se producía una remielinización robusta en animales jóvenes pero no mayores, con la nueva síntesis de mielina precedida por la disminución de inhibidores de diferenciación de oligodendrocitos y marcadores de células madre neurales y el reclutamiento de HDAC a regiones promotoras. Este reclutamiento HDAC es ineficiente en cerebros más viejos, lo que permite la acumulación de inhibidores transcripcionales y la prevención de la expresión del gen de mielina. Este efecto dependiente de la edad puede ser inducido en ratones jóvenes tratados con inhibidores de HDAC durante el período en que se produce el daño a los oligodentrocitos. Por lo tanto, existen cambios epigenéticos que son característicos de los períodos de plasticidad del desarrollo que podrían proporcionar un objetivo para la intervención terapéutica en caso de daño del SNC. El uso de inhibidores de HDAC para aumentar la plasticidad en el cerebro puede ser un enfoque terapéutico prometedor ya que hay evidencia convergente de modelos de roedores de que el tratamiento con estos compuestos (1) puede conducir a cambios dramáticos en la expresión génica y el comportamiento en descendientes adultos que tienen recibieron bajos niveles de cuidado materno [15] y (2) imitan los efectos de EE en la reversión de anormalidades del neurodesarrollo [24]. En lugar de producir un aumento generalizado en la transcripción, estos compuestos conducen a la activación de un subconjunto específico de genes [45-47], lo que sugiere una posible intervención dirigida para restablecer la plasticidad en el cerebro adulto.

Los conclusiones

Existe evidencia convergente del papel de las modificaciones epigenéticas tales como la acetilación de histonas y la metilación del ADN tanto en la estabilidad como en la plasticidad del desarrollo de circuitos neuronales. Los efectos persistentes sobre la expresión génica que se pueden lograr a través de estos mecanismos proporcionan una ruta biológica a través de la cual las experiencias ambientales pueden integrarse, lo que lleva a cambios a largo plazo en la neurobiología y el comportamiento. La mejora de la plasticidad en el cerebro adulto es una perspectiva emocionante y, sin duda, surgen evidencias que sugieren el posible uso de factores epigenéticos para inducir un cerebro "más joven". El desafío de los estudios futuros es establecer las vías a través de las cuales las modificaciones transcripcionales específicas de cada sitio y gen se pueden lograr y comprender mejor la ruta a través de la cual las experiencias a lo largo de la vida inducen esta plasticidad molecular.

Michela Fagiolini 1, Catherine L Jensen 2 y Frances A Champagne 2

Opinión actual en Neurobiología 2009, 19: 1-6
Esta revisión proviene de un tema temático sobre Desarrollo
Editado por Takao Hensch y Andrea Brand
0959-4388 / $ - ver el asunto principal Publicado por Elsevier Ltd.
DOI 10.1016 / j.conb.2009.05.009

Autor correspondiente: Champagne, Frances A (fac2105@columbia.edu)

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