Neurología funcional: desregulación y excitotoxicidad del glutamato

La excitotoxicidad es un insulto agudo que causa la muerte de las células nerviosas debido a la activación excesiva de iGluR. La excitotoxicidad aguda juega un papel fundamental en varios problemas de salud del sistema nervioso central (SNC), incluida la isquemia cerebral, la lesión cerebral traumática y el estado epiléptico. Los mecanismos para la excitotoxicidad aguda son diferentes para cada problema de salud.  

Con la isquemia cerebral, la excitotoxicidad asociada con el L-glutamato y el L-aspartato ocurre en cuestión de minutos debido al crecimiento del L-glutamato cerebral extracelular y del L-aspartato. Debido a que estos también dependen de la energía, la pérdida abrupta de energía debido al cierre del flujo sanguíneo puede, en última instancia, romper las membranas neuronales y astrogliales. En las neuronas, la despolarización de la membrana contribuye a la descarga vesicular. La degradación de la energía también puede causar un cambio en su acción, lo que hace que el L-glutamato y el L-aspartato se activen y afecten la homeostasis iónica, lo que puede interrumpir la acción de la EAAT. La activación de L-glutamato/L-aspartato contribuye a la excitotoxicidad a través de la sobreactivación de iGluRs de tipo NMDA, como demuestra la eficacia de los antagonistas de NMDA en modelos animales de isquemia cerebral transitoria.  

En TBI, el daño tisular mecánico y la ruptura de la barrera hematoencefálica pueden desencadenar una neurodegeneración secundaria aguda, que, junto con la neuroinflamación y el estrés oxidativo, se asocia con la activación del L-glutamato desde los compartimentos intracelulares y, por lo tanto, con una excitotoxicidad aguda. Además, la aplicación aguda del antagonista de NMDA MK801 después de una TBI mejora la pérdida neuronal y las anomalías conductuales a largo plazo.  

En el estado epiléptico, la continuación de la actividad sincronizada de las redes neuronales excitatorias y la ruptura continua de los mecanismos restrictivos es la principal fuente de activación de L-glutamato y L-aspartato. Dado que la gravedad de la actividad sincrónica depende de la participación de las células nerviosas en un sistema neuronal, así como la capacidad de una célula neuronal para soportar el exceso de glutamato depende principalmente del patrón de expresión de iGluR, una degeneración de las poblaciones neuronales algo restringida y asociada a la maduración. , que en última instancia es causado por ataques epilépticos prolongados. La importancia de la excitotoxicidad en el estado epiléptico se demuestra que los antagonistas de NMDA, como la ketamina, disminuyen la pérdida suprarrenal.

Excitotoxicidad en Enfermedades Neurológicas

Debido a que se descubrió que los EAAT están regulados a la baja en una variedad de problemas de salud del sistema nervioso central (SNC) y el L-glutamato, así como el L-aspartato, la eliminación puede afectar en última instancia la excitotoxicidad de las enfermedades neurológicas, muchos profesionales de la salud han decidido determinar Sustancias que causan EAAT2, o la EAAT principal en el cerebro y que se muestran más comúnmente reguladas a la baja. Esto ha demostrado sustancias que muestran la expresión astrocítica de EAAT2 en estudios de investigación tanto in vitro como in vivo. Varios de estos también han demostrado propiedades protectoras en modelos animales de enfermedades neurológicas. Cef es uno de los compuestos más evaluados y ha sido analizado en modelos AD, HD y ALS con resultados positivos.

Sin embargo, ninguna de las sustancias se ha investigado exhaustivamente por su capacidad para interactuar con otras vías neuroprotectoras. También se ha demostrado que Cef promueve la expresión de EAAT2 y activa el factor de transcripción Nrf2, que da como resultado la transcripción de una amplia gama de genes implicados en la citoprotección y la protección antioxidante. Debido a que se cree que el estrés oxidativo juega un papel esencial en muchas enfermedades neurológicas, si no en todas, esta vía puede explicar la neuroprotección causada por Cef. Además, se ha demostrado que xCT, que puede ser uno de los objetivos aguas abajo de Nrf2, está regulado al alza por Cef in vitro e in vivo. Otra sustancia promotora de EAAT2 in vitro, MS-153, protegió eficazmente contra la neurodegeneración secundaria después de una lesión cerebral traumática, así como a través de mecanismos distintos de la regulación positiva de EAAT2. La evidencia de experimentos conceptuales que demuestran el aumento de la estimulación a través de iGluR en enfermedades neurodegenerativas necesita manipulaciones de la fisiología de sus neurotransmisores.  

Los ratones Glud1 Tg demuestran un modelo de excitotoxicidad asociado con una activación mejorada de L-glutamato sináptico con pérdida neuronal restringida. Sin embargo, este modelo animal de neurotransmisión glutamatérgica aún no se ha utilizado para analizar si la sobreexpresión de Glud1 agrava el fenotipo de los modelos de ratón en enfermedades neurológicas. Otra versión implica el ratón deficiente en EAAT2. Los ratones knock-out homocigóticos para EAAT2 tienen problemas de salud asociados con la muerte prematura debido a la epilepsia y la atrofia cortical focal y del hipocampo. Sin embargo, los ratones knock-out heterocigóticos para EAAT2 se desarrollan normalmente y solo muestran anomalías conductuales leves.

Este modelo de ratón con hiperfunción moderada de glutamato se ha utilizado en una colección de pruebas de los principales estudios de investigación que demostraron el papel fundamental del glutamato. Los ratones ALS, que tienen tanto la mutación G93A mSOD1 como una cantidad reducida de EAAT2 (SOD1(G93A)/EAAT2±), revelaron un aumento en la velocidad de disminución motora acompañada de una pérdida más temprana de neuronas motoras en comparación con los ratones G93A mSOD1 Tg mutantes únicos . También se demostró una disminución en la supervivencia en estos ratones mutantes. Cuando se cruzaron con ratones transgénicos que expresaban mutaciones del amiloide humano-? precursor de proteína y presenilina-1 (A?PPswe/PS1?E9), pérdida parcial de EAAT2 déficits de memoria espacial desenmascarados en ratones de 6 meses de edad que expresan APPswe/PS1E9. Estos ratones demostraron un aumento en la proporción de A \beta 42/A \beta 40 insoluble en detergente, lo que demuestra que la escasez en la función del transportador de glutamato provoca en última instancia procesos patogénicos prematuros asociados con la EA. En comparación, el fenotipo del modelo de ratón R6/2 HD no cambió en los ratones que tenían solo un alelo EAAT2. Todavía se necesitan más estudios de investigación para obtener más evidencia.  

Para complementar estos estudios de investigación, también se han desarrollado ratones transgénicos que sobreexpresan EAAT2 en astrocitos a través del promotor GFAP. Los ratones EAAT2/G93A mSOD1 doble Tg demostraron una mejora moderada de su fenotipo similar a la ELA con un retraso estadísticamente significativo (14 veces) en la disminución de la potencia de agarre y la pérdida de neuronas motoras, así como una disminución en otras ocasiones, como la activación de caspasa-3 y SOD1, aunque no al comienzo de la parálisis, la pérdida de peso o una vida prolongada en comparación con los compañeros de camada monotransgénicos G93A mSOD1. Se utilizó exactamente el mismo modelo de ratón transgénico EAAT2 para evaluar el efecto de la captación mejorada de L-glutamato y L-aspartato astrocítico mediante cruzamiento con un modelo animal de ratones AD, A?PPswe/Ind. El aumento de los niveles de proteína EAAT2 aumentó considerablemente y mejoró el funcionamiento cognitivo general, restableció la ética sináptica y disminuyó las placas amiloides en esos ratones con AD.  

En ratones en los que la regulación y el manejo de xCT modificados genéticamente causan una falta en el sistema antiportador de glutamato/cistina xc, la disminución obvia de L-glutamato extrasináptico se asocia con la tremenda resistencia de las neuronas dopaminérgicas contra la neurodegeneración inducida por 6-hidroxidopamina, tal vez como una consecuencia de la reducción de la excitotoxicidad. Sin embargo, la activación microglial también ha sido modulada por deficiencias del sistema xc, lo que conduce a un fenotipo más neuroprotector, lo que explica el efecto protector de la deleción de xCT en esta circunstancia.  

Por lo tanto, las variaciones genéticas fomentan el papel de la excitotoxicidad crónica en las enfermedades neurodegenerativas, en particular la EA y la ELA. Todos estos modelos representan cambios de por vida en la neurotransmisión glutamatérgica. Estos modelos no pueden determinar si la utilización de drogas y/o medicamentos pueden afectar directamente los niveles de glutamato a lo largo del proceso neurodegenerativo y/o ser protectores. Tanto la evaluación como el análisis de medicamentos inductores de EAAT2 para la progresión de modelos de ratones inducibles y su interacción con otras vías de señalización aún están garantizados por investigadores y profesionales de la salud.  

En muchos estudios de investigación, la evidencia y las medidas de resultado han demostrado que la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en muchas enfermedades neurológicas, como AD, HD y ALS, en última instancia conducen a la neurodegeneración y a una variedad de síntomas asociados con los problemas de salud. El propósito del siguiente artículo es discutir y demostrar el papel que juega la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en las enfermedades neurodegenerativas. Los mecanismos para la excitotoxicidad son diferentes para cada problema de salud. - Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

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Formulario de evaluación metabólica

 

El siguiente formulario de evaluación metabólica se puede completar y presentar al Dr. Alex Jiménez. Los grupos de síntomas enumerados en este formulario no están destinados a diagnosticar ninguna enfermedad, afección u otros problemas de salud.  

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La excitotoxicidad se caracteriza como una agresión aguda que provoca la muerte celular debido a la activación excesiva de iGluR. La excitotoxicidad juega un papel fundamental en varios problemas de salud del sistema nervioso central (SNC), incluida la isquemia cerebral, la lesión cerebral traumática y el estado epiléptico. Los mecanismos para la excitotoxicidad aguda son diferentes para cada problema de salud. 

Referencias  

1. Lewerenz, Jan y Pamela Maher. "Toxicidad crónica por glutamato en enfermedades neurodegenerativas: ¿cuál es la evidencia?" Fronteras en Neurociencias, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

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Discusión de tema adicional: dolor crónico

El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso, que ayuda a demostrar una posible lesión. Por ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor es generalmente menos intenso a medida que la lesión se cura; sin embargo, el dolor crónico difiere del dolor promedio. Con dolor crónico, el cuerpo humano seguirá enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar desde varias semanas hasta varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad del paciente y reducir la flexibilidad, la fuerza y ​​la resistencia.

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