Toxicidad por glutamato en neurología funcional

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El término excitotoxicidad se empleó primero para demostrar la capacidad del L-glutamato, además de los aminoácidos estructuralmente asociados, para destruir las células nerviosas, un proceso que se ha sugerido que ocurre en problemas de salud agudos y crónicos del sistema nervioso central (SNC) ) La excitotoxicidad es causada por el exceso de estimulación de iGluR en una pérdida característica de cuerpos celulares y dendritas, así como en estructuras post-sinápticas. Existe un grado sustancial de variación en la sensibilidad de las células nerviosas en comparación con la variedad de iGluR que se asocia con los receptores específicos demostrados en las células nerviosas y sus metabolismos. La susceptibilidad de las neuronas a la excitotoxicidad puede verse afectada con la edad.

Se cree que la muerte aguda de las células nerviosas excitotóxicas se produce como reacción a una serie de lesiones graves, como isquemia cerebral, lesión cerebral traumática (LCT), hipoglucemia y estado epiléptico. Sin embargo, ¿qué pasa con las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer? ¿También se produce excitotoxicidad crónica? ¿Podría la exposición de las células nerviosas a concentraciones bajas pero superiores a la media de L-glutamato, o incluso neurotransmisión glutamatérgica a través de una variedad de moléculas, como se mencionó anteriormente, dentro de un período de tiempo prolongado también puede provocar significativamente la muerte de las células neurales? El propósito del siguiente artículo es demostrar los conceptos de toxicidad aguda y crónica por glutamato en la salud y el bienestar del cerebro.

Toxicidad aguda y crónica por glutamato

La excitotoxicidad se estudió inicialmente en animales, sin embargo, para comprender los mecanismos subyacentes a este procedimiento, se desarrollaron modelos de cultivo celular. El modelo básico de cultivo celular de excitotoxicidad aguda implica el tratamiento de neuronas principales de acuerdo con L-glutamato o iGluRs particulares durante un breve intervalo de tiempo (min) y luego analizar los eventos posteriores en el punto de tiempo más relevante para el estudio de investigación. A modo de ejemplo, la muerte celular se determina con frecuencia después de 24 horas. Si bien se ha demostrado que este tipo de estudios de investigación son bastante útiles para comprender las vías involucradas en la excitotoxicidad aguda, se ha demostrado que es mucho más difícil evaluar la excitotoxicidad crónica en cultivo parcialmente porque no está completamente claro cómo especificar "crónico" en el contexto de cultivo celular. ¿Consecuente implica una dosis mínima suministrada por 24 horas en lugar de una dosis máxima suministrada por 5 a 10 minutos o es más complicado que eso?

Entre los pocos estudios de investigación que intentaron llegar a un modelo de excitotoxicidad crónica, se reveló que, de hecho, es más complicado con excitotoxicidad aguda y crónica que parecen ser procesos diferentes. En este estudio de investigación, los investigadores utilizaron cultivos puros de neuronas corticales primarias desarrolladas a partir de embriones de ratón 14 del día y los trataron después de siete y 14 días en cultivo (DIV). Para una excitotoxicidad constante, las neuronas se expusieron a L-glutamato o NMDA durante horas 24 y para una excitotoxicidad severa durante minutos 10. En ambas circunstancias, la muerte celular se midió después de 24 horas. Sorprendentemente, los EC50 en su toxicidad de L-glutamato fueron más bajos para la toxicidad aguda, particularmente en los cultivos 7 DIV, en comparación con los EC50 para la toxicidad crónica. Además, se descubrió que una alta densidad de cultivo celular aumentaba la sensibilidad de las células a la excitotoxicidad que era aguda pero no crónica. Otros estudios de investigación indicaron que la menor sensibilidad de estas neuronas al L-glutamato en el paradigma de excitotoxicidad crónica se debió a la estimulación de mGluR1, asociada con datos anteriores sobre los efectos neuroprotectores de la estimulación de mGluR1, entre otros procesos importantes.

Estudios de investigación adicionales para la toxicidad del glutamato

Un enfoque alternativo para comprender la toxicidad crónica del glutamato utilizó cultivos organotípicos de la médula espinal junto con inhibidores de la absorción de L-glutamato. Estos cultivos de la médula espinal, que se habían preparado a partir de crías de ratas de 8 días, se mantuvieron en cultivo durante hasta 3 meses. La inhibición persistente de la absorción de L-glutamato utilizando dos variedades de inhibidores de la absorción causó un aumento constante de L-glutamato en el medio de cultivo celular y el período de tiempo, así como una concentración de muerte celular dependiente de neuronas motoras. La concentración más alta de inhibidor de la absorción aumentó los niveles de L-glutamato extracelular al menos 25 veces y comenzó a matar las células dentro de la semana 1, mientras que una concentración cinco veces menor aumentó los niveles de L-glutamato extracelular ocho veces y la muerte celular solo comenzó después de 2 a 3 semanas de tratamiento. La toxicidad se obstruyó con receptores no NMDA pero no NMDA, así como con inhibidores de la síntesis o liberación de L-glutamato. Estos estudios de investigación en última instancia indican que las concentraciones de L-glutamato moderadamente aumentadas también pueden inducir toxicidad, así como una variedad de otros problemas de salud.

Los enfoques in vivo para estudiar la excitotoxicidad se han basado en un enfoque análogo al utilizado con los cultivos de la médula espinal. En la amplia variedad de estudios de investigación, se eliminaron genéticamente una o varias EAAT de forma transitoria o permanente y se evaluaron los efectos sobre la función cerebral. Durante los primeros estudios de investigación, que utilizaron ratas, se utilizó la administración intraventricular crónica de ARN antisentido para eliminar cada uno de los EAAT primarios 3 (EAAT1, EAAT2 y EAAT3). La pérdida de cualquiera de los transportadores gliales de L-glutamato (EAAT1 y EAAT2) pero no del transportador neuronal (EAAT3) causó grandes aumentos en las concentraciones extracelulares de L-glutamato en el cuerpo estriado después de los días 7 como lo demuestra la microdiálisis (EAAT2, aumento de 32 veces) ; EAAT1, aumento de 13 veces). El tratamiento con los oligonucleótidos antisentido EAAT1 o EAAT2 causó un deterioro motor progresivo, mientras que el oligonucleótido antisentido EAAT3 produjo epilepsia. La pérdida de cualquiera de los transportadores 3 demostró una clara evidencia de daño neuronal en el cuerpo estriado y el hipocampo después de los días 7 de tratamiento, aunque los efectos de los oligonucleótidos antisentido EAAT1 y EAAT2 fueron mucho más dramáticos, consistentes con los aumentos sustanciales de L-glutamato extracelular traído sobre por tratamiento.

Se demostraron resultados particularmente diferentes con ratones homocigotos deficientes en EAAT2 o EAAT1. Los ratones deficientes en EAAT2 demostraron ataques repentinos y normalmente mortales con 50 por ciento de muerte por 6 semanas de edad. Aproximadamente el 30 por ciento de estos ratones demostró degeneración selectiva en el área de CA1 en las semanas de 4 a 8. Las cantidades de L-glutamato en la región CA1 del hipocampo medidas por microdiálisis fueron tres veces mayores en los ratones mutantes en comparación con los ratones de tipo salvaje. En contraste, los ratones knock-out heterocigotos EAAT2 tienen una vida media y no revelan atrofia del hipocampo CA1. Sin embargo, exhiben varias anormalidades de comportamiento que sugieren hiperactividad glutaminérgica moderada. Si bien los ratones deficientes en EAAT1, que se expresan en astrocitos cerebelosos, no revelaron cambios en la disposición cerebelosa ni indicadores obvios de deterioro cerebeloso, como la marcha atáxica, no pudieron adaptarse a tareas motoras difíciles como correr rápidamente el rotorod. Cuando se toman colectivamente, estos resultados implican que las interrupciones en la homeostasis que son glutamatérgicas tienen un mayor impacto cuando ocurren en el animal en lugar de cuando se encuentran desde la concepción.

Otros problemas de salud en la toxicidad del glutamato

El complejo de esclerosis tuberosa (TSC) es una enfermedad genética multisistémica causada por la mutación de los genes TSC1 o TSC2, donde se caracteriza por enfermedades neurodegenerativas graves. Los ratones con inactivación del gen TSC1 en la glía tienen una reducción del porcentaje de 75 menor que 1 en la expresión y función de EAAT2 y EAAT4, además de causar convulsiones. A las 50 semanas de edad, antes del desarrollo de convulsiones en estos ratones, hubo un aumento del 2 por ciento en el L-glutamato extracelular en el hipocampo de los ratones mutantes, según lo determinado por microdiálisis, que se correlacionó con los aumentos en los marcadores de muerte celular en neuronas tanto en el hipocampo como en la corteza. Utilizando rebanadas de ratones que tenían una semana de 4 a XNUMX, se determinaron las deficiencias en la potenciación a largo plazo, lo que se tradujo en déficits cuando se analizó la memoria contextual y espacial de los ratones en el laberinto de agua de Morris y los ensayos de acondicionamiento del miedo. Se necesitan más estudios de investigación para las medidas de resultado.

En la mayoría de los estudios de investigación descritos anteriormente, hubo un gran aumento en el L-glutamato extracelular que, cuando se analizó, causó efectos adversos sobre el papel de poblaciones neuronales específicas. Para determinar los efectos a largo plazo de aumentos más moderados en el glutamato extracelular, otros estudios de investigación crearon ratones transgénicos (Tg) con copias adicionales de este gen para Glud1, especialmente en las neuronas. El oxoglutarato de 2 mitocondrial de Glud1 se transporta al citoplasma de los terminales nerviosos en los que se convierte nuevamente en L-glutamato y se mantiene en vesículas sinápticas, lo que conduce al conjunto de L-glutamato liberable sinápticamente. Los ratones Glud1 Tg de nueve meses demostraron un aumento del porcentaje de 10 en L-glutamato en el hipocampo y el cuerpo estriado en relación con los ratones de tipo salvaje, según se determinó para utilizar la espectroscopía de resonancia magnética. Además, el porcentaje de 50 causó una mayor liberación de L-glutamato en el cuerpo estriado. En los meses de 12 a 20, los ratones Glud1 Tg revelaron disminuciones significativas en el número de neuronas en el área CA1 del hipocampo y la capa de células granulares del giro dentado además de una pérdida dependiente de la edad de las dos dendritas y espinas dendríticas. en el hipocampo También hubo una caída en la potenciación a largo plazo después de la estimulación de alta frecuencia en cortes de hipocampo en los ratones en comparación con los ratones de tipo salvaje. La evaluación del transcriptoma de esos ratones Glud1 Tg en comparación con los ratones de tipo salvaje indicó que los aumentos moderados a largo plazo en el L-glutamato cerebral finalmente causaron un envejecimiento rápido en el nivel de expresión génica combinado con reacciones compensatorias que protegieron contra la presión y / o promovieron recuperación, entre otras capacidades.

Conclusiones

La función cerebral y la supervivencia de las células nerviosas pueden verse afectadas por la excitotoxicidad. Los resultados parecen ser altamente dependientes del grado de aumento de L-glutamato, sin embargo, incluso un porcentaje de crecimiento 10 parece influir en la supervivencia de las células nerviosas, particularmente en el contexto del envejecimiento, lo que indica que la excitotoxicidad crónica puede estar asociada con enfermedades neurodegenerativas.

Varias toxinas que se conectan a iGluR y que también se ha demostrado que causan excitotoxicidad en el cultivo celular pueden causar problemas de salud neurológica de crecimiento lento tanto en animales como en humanos. Sorprendentemente, cada toxina parece apuntar a un tipo particular de neurona, un efecto que puede estar asociado con la farmacocinética y las propiedades ADME de las toxinas, que no se han analizado en gran medida. Los datos de este tipo de toxinas respaldan la idea de que la excitotoxicidad puede desempeñar un papel fundamental en las enfermedades neurodegenerativas, así como en otros problemas de salud que existen en los humanos.

Debido a que los iGluR se demuestran tanto desde la sinapsis como en ubicaciones extra-sinápticas, se ha dedicado un gran esfuerzo a descubrir si la región de los receptores afecta la toxicidad de las moléculas. Un influyente estudio de investigación con cultivos neuronales primarios indicó que los receptores NMDA sinápticos y extrasinápticos tienen efectos contrarrestantes en la supervivencia celular con la muerte de las células neurales controlada principalmente por receptores NMDA extrasinápticos. Sin embargo, estas medidas de resultado no se han reproducido en cortes cerebrales o in vivo. Además, muchos estudios de investigación más recientes que utilizan exactamente el mismo protocolo de preparación del cultivo neuronal primario que el estudio de investigación anterior no encontraron diferencias entre los receptores NMDA sinápticos y extrasinápticos para aumentar la excitotoxicidad o descubrieron que ambos receptores eran necesarios para la muerte celular. Finalmente, una variedad de estudios de investigación que respaldaron la idea de que los receptores NMDA extrasinápticos promueven la excitotoxicidad se basaron en el inhibidor del receptor NMDA memantina que originalmente se creía que actuaba específicamente en los receptores NMDA extrasinápticos. Sin embargo, estudios de investigación más recientes demuestran que la memantina puede inhibir los receptores NMDA sinápticos y extrasinápticos. Estos resultados implican fuertemente que los receptores NMDA sinápticos y extrasinápticos pueden contribuir a la excitotoxicidad, pero la contribución de cada uno depende de las condiciones experimentales y / o patológicas.

El glutamato es el neurotransmisor excitador primario en el cerebro. Aunque desempeña un papel fundamental en la estructura y función general del sistema nervioso central, las cantidades excesivas de glutamato pueden causar excitotoxicidad que puede conducir a una variedad de problemas de salud, como la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de enfermedades neurodegenerativas. El tratamiento de excitotoxicidad aguda y crónica actualmente se centra en disminuir o restringir los receptores de glutamato o glutamato extracelular. El artículo anterior resume los estudios de investigación disponibles para la toxicidad del glutamato en enfermedades neurodegenerativas. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight


Tratamiento de neuropatía con LLLT


La excitotoxicidad demuestra la capacidad del L-glutamato, así como de los aminoácidos estructuralmente asociados, procesos que se ha sugerido que ocurren en la excitotoxicidad aguda y crónica. La excitotoxicidad es causada por el exceso de estimulación de iGluR en los cuerpos celulares y las dendritas, así como en las estructuras postsinápticas. Existe un grado sustancial de variación en las células nerviosas en comparación con los iGluR asociados con los receptores demostrados en las células nerviosas y sus metabolismos. El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionales de salud para tratar lesiones o trastornos crónicos del sistema musculoesquelético. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

Referencias

  1. Lewerenz, Jan y Pamela Maher. "Toxicidad crónica por glutamato en enfermedades neurodegenerativas: ¿cuál es la evidencia?" Fronteras en Neurociencias, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.


Discusión de tema adicional: dolor crónico

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