La conexión entre la inflamación y la depresión | El Paso, TX Doctor Of Chiropractic
Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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La conexión entre la inflamación y la depresión

Una hipótesis estándar de la depresión es que los individuos deprimidos carecen de receptores de monoaminas dentro del cuerpo, lo que a su vez conduce a niveles reducidos de neurotransmisores, como la serotonina y la norepinefrina, en el cerebro. Pero cada vez hay más evidencia que respalda que al menos algunos tipos de depresión también podrían estar relacionados con la inflamación de bajo grado en el cuerpo.

Estudios de investigación anteriores han relacionado la depresión con un mayor nivel de marcadores inflamatorios en comparación con las personas que no están deprimidas. Cuando las personas reciben citocinas proinflamatorias, informan que experimentan más síntomas de depresión y ansiedad. Los niveles crónicamente altos de inflamación debido a problemas de salud, que incluyen condiciones de dolor crónico, también están asociados con altas tasas de depresión. Incluso imágenes cerebrales de pacientes con depresión muestran que sus escáneres cerebrales han mejorado la neuroinflamación. Si su cuerpo está en un estado inflamatorio, lucha contra el resfriado común o la influenza, puede experimentar síntomas que se superponen a la depresión, que incluyen sueño interrumpido, estado de ánimo deprimido, fatiga, aturdimiento y concentración alterada.

Un nuevo estudio publicado en The Journal of Clinical Psychiatry respalda la suposición de que un aumento de la inflamación podría desempeñar un papel en la depresión. El enorme estudio analizó los datos de las personas 14,275 que fueron entrevistadas entre 2007 y 2012 utilizando el Patient Health Questionnaire, o PHQ-9, para detectar la depresión y extraer muestras de sangre. Descubrieron que las personas que tenían depresión tenían porcentajes 46 mayores de proteína C reactiva, o CRP, un marcador de enfermedad inflamatoria, en sus propias muestras de sangre. El estudio de investigación fue capaz de establecer una asociación entre la inflamación y la depresión, pero no la causalidad, a pesar de que confirma la asociación de la depresión con los altos niveles de inflamación medidos a través de la PCR.

La teoría de que la depresión puede ser vista como un trastorno psiconeuroinmunológico también puede ayudar a explicar por qué los intentos de reducir la inflamación crónica en el cuerpo también mejoran y ayudan a prevenir la depresión. El propósito del siguiente artículo es demostrar, además de discutir a fondo, el papel de la inflamación en la depresión. Además, el artículo describirá el imperativo evolutivo del objetivo de tratamiento moderno, incluida una discusión sobre fitocannabinoides y su asociación con el tratamiento de una variedad de problemas de salud, incluidos dolor crónico síntomas.

El papel de la inflamación en la depresión: del imperativo evolutivo al objetivo de tratamiento moderno

Resumen

La diafonía entre las vías inflamatorias y los neurocircuitos en el cerebro puede conducir a respuestas conductuales, como la evitación y la alarma, que probablemente hayan proporcionado a los primeros humanos una ventaja evolutiva en sus interacciones con patógenos y depredadores. Sin embargo, en los tiempos modernos, tales interacciones entre la inflamación y el cerebro parecen impulsar el desarrollo de la depresión y pueden contribuir a la falta de respuesta a las terapias antidepresivas actuales. Datos recientes han elucidado los mecanismos por los cuales el sistema inmune innato y adaptativo interactúa con neurotransmisores y neurocircuitos para influir en el riesgo de depresión. Aquí, detallamos nuestra comprensión actual de estas vías y discutimos el potencial terapéutico de apuntar al sistema inmune para tratar la depresión.

Introducción

La depresión es un desorden devastador, que afecta hasta el 10% de la población adulta en los Estados Unidos y representa una de las principales causas de discapacidad en el mundo1. Aunque se dispone de tratamientos efectivos, aproximadamente un tercio de todos los pacientes con depresión no responden a las terapias antidepresivas convencionales 2, lo que contribuye aún más a la carga mundial de la enfermedad. En consecuencia, existe una necesidad apremiante de nuevos marcos conceptuales para comprender el desarrollo de la depresión a fin de desarrollar mejores tratamientos. En esta revisión, esbozamos datos emergentes que apuntan al sistema inmune y, en particular, a la respuesta inflamatoria, como un contribuyente potencialmente importante a la fisiopatología de la depresión. Primero consideramos los orígenes de esta noción desde una perspectiva evolutiva, examinando las ventajas de los comportamientos depresivos en el contexto de la respuesta inmune del huésped frente a patógenos, depredadores y conespecíficos en ambientes ancestrales. Luego se examina el papel fundamental del estrés psicosocial en el mundo moderno, destacando la activación del inflamasoma y el tráfico de células inmunitarias como mecanismos novedosos mediante los cuales las señales inflamatorias inducidas por el estrés pueden transmitirse al cerebro. Los neurotransmisores y los neurocircuitos que son el objetivo de la respuesta inflamatoria también se exploran, seguido de un examen de las interacciones cerebro-inmunológicas como factores de riesgo y resiliencia para la depresión. Finalmente, estas interacciones se discuten como una base para una nueva era de terapias que se dirigen al sistema inmune para tratar la depresión, con un enfoque en cómo los biomarcadores inmunológicos se pueden utilizar para personalizar la atención.

Una perspectiva evolutiva

Los datos de humanos y animales de laboratorio proporcionan evidencia convincente de que el neurocircuito e inmunidad relevantes para el estrés forman un sistema integrado que evolucionó para proteger a los organismos de una amplia gama de amenazas ambientales. Por ejemplo, en el contexto de un estresor de laboratorio que implica pronunciar un discurso ante un panel crítico de supuestos "expertos en comportamiento", los sujetos experimentan una respuesta clásica de "lucha o huida" caracterizada por aumentos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial, así como en cortisol y catecolaminas. Pero algo más sucede dentro del cuerpo que exige una explicación más profunda. El factor estresante activa las vías inflamatorias clave en las células mononucleares de la sangre periférica, incluida la activación del factor nuclear de transcripción factor-κB (NF-κB), y conduce a aumentos marcados en los niveles circulantes de citoquinas proinflamatorias, como la interleucina-6 (IL- 6) 3,4. En esencia, el cuerpo monta una respuesta inmune no contra un patógeno, sino contra una amenaza a la autoestima del sujeto. Además, los individuos con alto riesgo de desarrollar depresión (por ejemplo, aquellos que han experimentado traumas de la vida temprana) muestran respuestas inflamatorias incrementadas a tales estresores de laboratorio en comparación con las personas de bajo riesgo 3. Además, cuanto mayor es la respuesta inflamatoria a un factor estresante psicosocial, más probable es que el sujeto desarrolle depresión en los siguientes meses5. Dos preguntas se presentan de inmediato: ¿por qué un estímulo desprovisto de cualquier patógeno induce una respuesta inflamatoria y por qué esta respuesta debería promover el desarrollo de la depresión?

La defensa y la depresión del huésped patógeno

No hay una respuesta coherente a estas preguntas si la inmunidad se considera simplemente como otro sistema fisiológico dentro del cuerpo. Sin embargo, cuando se lo compara con la caída de millones de años de coevolución entre los mamíferos y el mundo de los microorganismos y los parásitos, el sesgo inflamatorio humano expuesto por los factores de estrés del laboratorio y reflejado en la asociación entre la activación inmune y la depresión no solo hace inminente la adaptación sentido pero también proporciona una idea de una paradoja en el corazón de la depresión misma; a saber, ¿por qué los alelos genéticos que se asocian más frecuentemente con la depresión son tan comunes en el conjunto de genes moderno 6 (Figura 1)?

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Figura 1: Legado evolutivo de un sesgo inflamatorio. Las primeras presiones evolutivas derivadas de las interacciones humanas con patógenos, depredadores y conespecíficos humanos (como rivales) dieron lugar a un sesgo inflamatorio que incluía un conjunto integrado de respuestas inmunológicas y conductuales que conservaban energía para combatir infecciones y curar heridas, al tiempo que mantenían la vigilancia contra los ataques. Se cree que este sesgo inflamatorio se ha mantenido bajo control durante gran parte de la evolución humana por exposición a organismos tolerogénicos mínimamente patógenos en entornos tradicionales (es decir, rurales) que engendraron respuestas inmunológicas caracterizadas por la inducción de células reguladoras T (TReg), reguladoras Células B (BReg) y macrófagos M2 inmunorreguladores, así como la producción de las citoquinas antiinflamatorias interleucina-10 (IL-10) y factor de crecimiento transformante-β (TGFβ). En los tiempos modernos, los entornos urbanos desinfectados de las sociedades más desarrolladas están plagados de desafíos psicológicos, pero en general carecen de los tipos de desafíos infecciosos que fueron fuentes primarias de morbilidad y mortalidad en la mayor parte de la evolución humana. En ausencia de controles y equilibrios inmunológicos tradicionales, los desafíos psicológicos del mundo moderno instigan repertorios antropológicos inmunológicos y conductuales que representan una responsabilidad decidida, como las altas tasas de diversos trastornos relacionados con la inflamación, incluida la depresión.

La mayoría de las teorías adaptativas de la depresión se han centrado en los beneficios potenciales de los síntomas depresivos para las relaciones con otros seres humanos7. Sin embargo, los modelos recientes han cambiado el enfoque de las relaciones con las personas a las relaciones, tanto perjudiciales como beneficiosas, con los patógenos 6,8. Estas teorías, que son apoyados por pruebas convergentes (caja 1), postulan que los humanos modernos han heredado un sesgo genómico hacia la inflamación debido a esta respuesta - y los síntomas depresivos que promueve - Mejora de la supervivencia de acogida y la reproducción en los entornos altamente patógenas en que los humanos evolved6 . Desde esta perspectiva teórica, al menos parte de la vulnerabilidad humana a la depresión evolucionó a partir de un repertorio conductual, a menudo denominado "comportamiento de enfermedad", que promovió la supervivencia del huésped frente a la infección. De hecho, se ha planteado la hipótesis de que la evitación y la anhedonia social, característico de la depresión sirven para desviar recursos energéticos para la lucha contra la infección y la cicatrización de heridas, mientras que la característica hipervigilancia de trastornos de ansiedad, comúnmente comórbido con la depresión, subordina la protección contra el ataque de patógenos y posterior exposure6,9. Incluso el estrés psicológico puede entenderse desde esta perspectiva teórica, dado que la gran mayoría de los factores estresantes que enfrentan los mamíferos a lo largo del tiempo evolutivo se reducen a riesgos inherentes a la caza, la caza o la competencia por el acceso o el estado reproductivo. En todas estas circunstancias, el riesgo de invasión de patógenos y posterior muerte por infección aumentó enormemente como resultado de heridas. En ambientes ancestrales, la asociación entre la percepción del estrés y el riesgo de lesiones posteriores fue lo suficientemente confiable como para que la evolución favoreciera a organismos que activaron sistemas inflamatorios de manera prepotente en respuesta a una amplia gama de amenazas y desafíos ambientales (incluidos estresores psicosociales), incluso si esta activación era a menudo 'falsa alarma' (REF. 6).

Patógeno Hipnótico de Defensa de la Hipótesis de la Depresión

Varias líneas de evidencia respaldan la noción de que la evolución y la persistencia de los alelos de riesgo de depresión y los síntomas depresivos en las poblaciones humanas se basan en su relevancia para la "defensa del huésped patógeno". Esta evidencia incluye:

  • Hasta hace poco, aproximadamente el 50% de los humanos moría por causas infecciosas antes de la edad adulta, proporcionando así una fuerte presión selectiva para los alelos genéticos que aumentan la defensa del huésped 124.
  • Como resultado de una fuerte presión selectiva, las interacciones microbianas han sido el principal impulsor de la evolución humana 125.
  • Los patrones de activación inflamatoria asociados con la depresión promueven la supervivencia en entornos altamente patógenos al tiempo que aumenta la mortalidad en condiciones sanitarias comunes en el mundo desarrollado126.
  • Los mejores alelos de riesgo replicados para la depresión tienen efectos protectores proinflamatorios y / o antipatógenos o se han visto implicados en comportamientos sociales que probablemente reduzcan la exposición al agente patógeno6.
  • Los factores de riesgo ambientales para el desarrollo de la depresión (es decir, el estrés psicosocial, la adversidad en la vida temprana, la obesidad y la dieta de alimentos procesados) son uniformemente proinflamatorios.
  • La exposición a citocinas proinflamatorias produce un síndrome de enfermedad con síntomas que se superponen considerablemente con los observados en la depresión y que pueden mejorarse mediante el tratamiento con antidepresivos 23. Además, el inicio de la depresión a menudo se confunde con el desarrollo de la enfermedad y los síntomas
  • asociados con infecciones a menudo se confunden con la aparición de la depresión 127.
  • La exposición crónica a citoquinas produce una combinación de conductas de retención y / o conservación de la energía, ansiedad y / o hipervigilancia y emociones que comúnmente coexisten en la depresión6,9.
  • Los síntomas compartidos por la depresión y el comportamiento de la enfermedad, como la hipertermia y la disponibilidad reducida de hierro, que carecen de cualquier valor social concebible tienen potentes efectos antipatógenos6.

La hipótesis de la "depresión del huésped del patógeno" de la depresión también puede proporcionar una idea del doble aumento de la depresión en las mujeres en comparación con los hombres, especialmente durante los años reproductivos10. Datos recientes indican que las mujeres son más sensibles a los efectos conductuales de la inflamación, demostrando mayores aumentos en el estado de ánimo deprimido que los hombres después de la exposición a endotoxinas a pesar de una magnitud similar en las respuestas de citoquina (TNNXX y factor de necrosis tumoral TNFX). Las mujeres también muestran una mayor probabilidad que los hombres de desarrollar depresión en respuesta a las dosis estandarizadas de interferón-α (IFNα) 6. Al ser más sensibles a los síntomas depresivos inducidos por la inflamación, las mujeres pueden haberse beneficiado más de la protección brindada por estos síntomas en términos de combatir infecciones, curar heridas y evitar la exposición posterior a patógenos. Dado el impacto potencialmente negativo de la inflamación en el éxito reproductivo (por ejemplo, al reducir la fertilidad y afectar la lactancia), el aumento de los síntomas depresivos en mujeres a lo largo del tiempo evolutivo puede haber proporcionado a las mujeres en edad reproductiva una ventaja para enfrentar y evitar patógenos y la inflamación, con un aumento de los trastornos depresivos, es la última solución en los tiempos modernos.

Exageración moderna del sesgo inflamatorio

La prevalencia de enfermedades autoinmunes, alérgicas e inflamatorias se ha incrementado notablemente en los últimos años 100, y las tasas de estas condiciones siguen una trayectoria ascendente similar en sociedades que pasan de formas de vida tradicionales (es decir, rurales) a modernas (es decir, urbanas) 13 . La creciente evidencia sugiere que este patrón de desregulación inmune generalizada puede ser el resultado de alteraciones en nuestra relación y / o contacto con una variedad de microorganismos y parásitos inmunorreguladores no letales coevolucionados, especialmente comensales y simbiontes en las microbiotas del intestino, la piel y cavidades nasales y orales, que eran omnipresentes en los entornos naturales en los que los humanos evolucionaron 14. Aunque ampliamente dispares, estos organismos (a menudo denominados "viejos amigos") comparten una tendencia a reducir la inflamación y suprimir las células inmunes efectoras mediante la inducción de IL-10 y la transformación del factor de crecimiento β (TGFβ) mientras promueven el desarrollo de anti- poblaciones de células inmunes inflamatorias, tales como macrófagos activados alternativamente (también denominados como 'M2') y células reguladoras T (TReg) y células B reguladoras 13,14 (Figura 1). Debido a diversos cambios culturales, incluida la pérdida de exposición a la diversidad microbiana con el advenimiento de las prácticas de saneamiento, los seres humanos modernos carecen de este aporte inmunorregulador, especialmente durante la infancia y la niñez. En consecuencia, nos encontramos en una condición de sesgo inflamatorio exacerbado, con las afecciones particulares que afectan a cualquier individuo en gran medida como resultado de la predisposición genética y las exposiciones ambientales (por ejemplo, psicosociales) 13,14, que finalmente explican la alta comorbilidad entre depresión y autoinmunidad , trastornos alérgicos e inflamatorios13,15.

Inflamación y depresión

Los datos que respaldan el papel de la inflamación en la depresión son extensos e incluyen hallazgos que abarcan los paradigmas experimentales. Los pacientes con trastorno depresivo mayor exhiben todas las características cardinales de una respuesta inflamatoria, incluyendo una mayor expresión de citocinas proinflamatorias y sus receptores y niveles elevados de reactivos de fase aguda, quimioquinas y moléculas de adhesión soluble en sangre periférica y líquido cefalorraquídeo (LCR) 16,17. Los perfiles de expresión génica de sangre periférica consistentes con un fenotipo de macrófago "M1" proinflamatorio y una representación excesiva de IL-6, IL-8 y las vías de señalización inducidas por IFN de tipo I también se han descrito con 18-20. Además, se ha encontrado una mayor expresión de una variedad de genes y proteínas inmunes innatas, incluyendo IL-1β, IL-6, TNF, receptor similar a Toll 3 (TLR3) y TLR4 en muestras de cerebro postmortem de víctimas de suicidio que tenía depresión16,18,19,21. Los metanálisis de la literatura concluyen que la sangre periférica IL-1β, IL-6, TNF y proteína C-reactiva (CRP) son los biomarcadores de inflamación más confiables en pacientes con depresión 16. Los polimorfismos en genes de citoquinas inflamatorias, incluidos los que codifican IL-1β, TNF y CRP, también se han asociado con la depresión y su respuesta al tratamiento con 22. Además, otros genes implicados en la depresión derivados de metaanálisis de estudios de asociación de todo el genoma se han relacionado con la respuesta inmune y la respuesta a patógenos, incluido TNF6 (RECUADRO 1). La administración de citocinas inflamatorias (por ejemplo, IFNα) o sus inductores (por ejemplo, endotoxina o vacunación tifoidea) a individuos que de otro modo no estarían deprimidos causa síntomas de depresión23-26. Además, se ha demostrado que el bloqueo de las citocinas, como el TNF o los componentes de la vía de señalización inflamatoria, como la ciclooxigenasa 2, reduce los síntomas depresivos en pacientes con enfermedades médicas, incluida la artritis reumatoide, la psoriasis y el cáncer, así como en pacientes con mayor trastorno depresivo27-29.

A medida que el campo ha madurado, se ha vuelto cada vez más evidente que los marcadores inflamatorios se elevan no solo en un subgrupo de pacientes con depresión 30,31 sino también en pacientes con otros trastornos neuropsiquiátricos, incluidos los trastornos de ansiedad y la esquizofrenia 32,33. Además, como se describe a continuación, puede ser más preciso caracterizar el impacto de la inflamación en el comportamiento como asociado no solo a la depresión sino a dimensiones de síntomas específicos en diagnósticos que se alinean con el marco Criterios de dominio de investigación presentado por el Instituto Nacional de Salud Mental (Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos). Estos síntomas, incluidos los sistemas de valencia positiva y negativa, se relacionan con la motivación alterada y la actividad motora (anhedonia, fatiga y deterioro psicomotor) y una mayor sensibilidad a las amenazas (ansiedad, excitación y alarma) 34. Finalmente, la inflamación se ha asociado con el tratamiento antidepresivo sin respuesta 9,32,35-37. Por ejemplo, en un estudio reciente, 45% de pacientes con falta de respuesta a antidepresivos convencionales exhibió una PCR> 3 mg L-1 (REF. 30), lo que se considera indicativo de un alto nivel de inflamación con base en una amplia aceptación puntos de corte38. Cabe señalar, sin embargo, que el porcentaje de pacientes con niveles elevados de PCR puede variar en función de la población estudiada, con porcentajes más altos en pacientes con depresión y resistencia al tratamiento, maltrato infantil, enfermedades médicas y síndrome metabólico.

Vías inmunes involucradas en la depresión

Inflammasomes: estrés en la traducción

La exposición al estrés psicosocial es uno de los predictores más robustos y reproducibles del desarrollo de depresión en humanos y es la principal vía experimental para el comportamiento depresivo en animales de laboratorio. Por lo tanto, la observación de que la exposición a un estresor de laboratorio psicosocial puede activar una respuesta inflamatoria en humanos fue un gran avance en la vinculación de la inflamación a la depresión3,4. Una pregunta importante para el campo, sin embargo, es ¿por qué mecanismo se traduce el estrés en inflamación? Aunque se ha prestado considerable atención a las vías neuroendocrinas inducidas por el estrés, incluido el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y el sistema nervioso simpático (SNS), que tienen funciones inmunomoduladoras39, el enfoque reciente se ha desplazado hacia los inflammasomas, que pueden representan una interfaz inmunológica crucial entre el estrés y la inflamación40 (Figura 2). Los inflamomasomas son complejos de proteínas citosólicas que se forman en células mieloides en respuesta a microorganismos patógenos y factores estresantes no patógenos o "estériles". El ensamblaje del inflamasoma conduce a la activación de la caspasa 1, que luego escinde las formas precursoras de IL-1β e IL-18 en las citoquinas activas 41. Dada la naturaleza relativamente estéril del estrés psicosocial, el principal interés se ha dirigido hacia la comprensión de cómo la activación de inflamasoma en la depresión puede desencadenarse por patrones moleculares asociados al daño endógeno (DAMP), incluyendo ATP, proteínas de choque térmico (HSP), ácido úrico, alta movilidad caja de grupo 1 (HMGB1) y una variedad de moléculas relacionadas con el estrés oxidativo. De hecho, todos estos DAMP son inducidos por los factores estresantes psicológicos y mixtos (es decir, psicológicos y fisiológicos) utilizados en modelos animales de depresión42; un efecto que está en parte mediado por la liberación inducida por estrés de las catecolaminas 43. Además, los estudios en animales de laboratorio indican que el estrés leve crónico activa el inflamasoma de proteína 3 (NLRP3) que contiene el dominio NOD, LRR y pirina, que es bien conocido que responde a DAMPX44,45. El bloqueo de NLRP3 revierte los aumentos inducidos por el estrés en IL-1β en la sangre periférica y el cerebro, al tiempo que anula el comportamiento de tipo depresivo en los ratones 45. Curiosamente, NLRP3 inflamasome upregulation y caspasa mediada por la división del receptor de glucocorticoides puede causar resistencia a los efectos de los glucocorticoides, que se encuentran entre las hormonas antiinflamatorias más potentes en el cuerpo 46,47. La resistencia a glucocorticoides inducida por estrés es una anomalía biológica bien caracterizada en pacientes con trastorno depresivo mayor y se ha asociado con un aumento de la inflamación48,49.

Figura 2 que transmite señales inflamatorias inducidas por estrés | El Quiropráctico El Paso, TX
Figura 2: transmisión de señales inflamatorias inducidas por estrés al cerebro. En el contexto del estrés psicosocial, las catecolaminas (como la noradrenalina) liberadas por las fibras del sistema nervioso simpático activadas estimulan la producción de médula ósea y la liberación de células mieloides (por ejemplo, monocitos) que ingresan a la periferia donde encuentran daño molecular asociado al estrés patrones (DAMP), bacterias y productos bacterianos tales como patrones moleculares asociados a microbios (MAMP) se filtraron del intestino. Estos DAMP y MAMP posteriormente activan las vías de señalización inflamatorias tales como el factor nuclear-κB (NF-κB) y el inflamasoma de la proteína 3 (NLRP3) que contiene el dominio NOD, LRR y pirina. La estimulación de NLRP3 a su vez activa la caspasa 1, que conduce a la producción de interleuquina-1β (IL-1β) e IL-18, y también divide el receptor de glucocorticoides, lo que contribuye a la resistencia a los glucocorticoides. La activación de NF-κB estimula la liberación de otras citocinas proinflamatorias, incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF) y IL-6, que junto con IL-1β e IL-18 pueden acceder al cerebro a través de rutas neuronales y humorales. El estrés psicosocial también puede conducir a la activación de la microglia a un fenotipo proinflamatorio de M1, que libera el ligando CC-quimiocina 2 (CCL2) que a su vez atrae las células mieloides activadas al cerebro a través de una ruta celular. Una vez en el cerebro, los macrófagos activados pueden perpetuar las respuestas inflamatorias centrales. ASC, proteína moteada asociada a apoptosis que contiene una CARD; HMGB1, cuadro de grupo de alta movilidad 1; HSP, proteína de choque térmico; LPS, lipopolisacárido; TLR, receptor similar a Toll.

Apoyar el papel potencial del inflamasoma NLRP3 en la depresión humana son datos que demuestran que el aumento de la expresión de NLRP3 y caspasa 1 en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con depresión se asocia con un aumento de las concentraciones sanguíneas de IL-1β e IL-18, que a su vez se correlacionan con severidad de depresión19,50. Además, los DAMP que se sabe que activan NLRP3 están aumentados en pacientes con trastornos del estado de ánimo, con ejemplos que incluyen HSP, especies de oxígeno reactivo y otros marcadores de estrés oxidativo tales como xantina oxidasa, peróxidos y F2-isoprostanes 51-53. Finalmente, existe un creciente interés en el papel potencial del microbioma intestinal en la regulación del estado de ánimo, que puede estar mediado en parte por los inflammasomes54. De hecho, las bacterias comensales no patógenas y los patrones moleculares asociados a microbios derivados (MAMP) en el intestino pueden filtrarse en la circulación periférica durante el estrés y activar los inflamasomas 55, un proceso mediado por el SNS y las catecolaminas 56 (Figura 2). Es de destacar que los aumentos inducidos por estrés en IL-1β e IL-18 se atenuaron tratando animales con antibióticos o neutralizando lipopolisacáridos (LPS), demostrando la importancia de la composición del microbioma intestinal y la permeabilidad intestinal en respuestas inflamatorias inducidas por estrés55. Tomados en conjunto, estos datos apoyan la noción de que el inflamasoma puede ser un punto inmunológico clave de integración de señales de peligro inducidas por estrés que en última instancia impulsan respuestas inflamatorias relevantes para la depresión.

Transmitir señales inflamatorias al cerebro

Además de la expresión aumentada de citocinas innatas y TLR en muestras cerebrales post mortem de víctimas de suicidio con depresión, evidencia de activación microglial y astroglial en varias regiones cerebrales incluyendo corteza frontal, corteza cingulada anterior (TAC) y tálamo en estudios post-mortem de pacientes con depresión se han descrito 57-59,60. Además, un estudio de neuroimagen bien controlado que utiliza tomografía por emisión de positrones (PET) y un marcador radiomarcado de la proteína translocadora (TSPO), que se sobreexpresa en microglia, macrófagos y astrocitos activados, reveló una mayor activación inmunitaria en los cerebros de pacientes con depresión mayor trastorno en comparación con sujetos de control61. Es de destacar que no todos los estudios han revelado un aumento de la unión de TSPO en pacientes con depresión, posiblemente debido a los efectos de la medicación y / o la escasez de sujetos con mayor inflamación61,62. Sin embargo, los datos de la administración de endotoxinas a voluntarios sanos indican que los ligandos de TSPO radiomarcados pueden identificar fácilmente la activación celular en varias regiones del cerebro después de un potente estímulo inmune periférico 63.

El trabajo de estudios en animales de laboratorio ha elucidado varias vías a través de las cuales las señales inflamatorias pueden transmitirse desde la periferia al cerebro (Fig. 2). Estos datos apoyan la idea de que las respuestas inflamatorias en los tejidos periféricos pueden conducir a la inflamación en el cerebro que conduce a la depresión. Gran parte del trabajo inicial se centró en cómo las citocinas inflamatorias, que son moléculas relativamente grandes, podrían cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) e influir en la función cerebral 64. Se han descrito dos vías principales: la "vía humoral", que implica el paso de citoquinas a través de regiones con fugas en la BHE, tales como los órganos circumventriculares, y la unión de citocinas a moléculas de transporte saturables en la BHE; y la "vía neural", que implica la unión de citoquinas a fibras nerviosas aferentes periféricas, como el nervio vago, que a su vez estimulan las fibras catecolaminérgicas ascendentes en el cerebro y / o se traducen a señales de citoquinas centrales 16. Más recientemente, sin embargo, la atención se ha desplazado a una tercera vía conocida como la "vía celular", que implica el tráfico de células inmunes activadas, típicamente monocitos, a la vasculatura del cerebro y al parénquima. Los detalles de esta vía se han diseccionado elegantemente en el contexto de cambios de comportamiento en ratones que están asociados con inflamación periférica inducida en el hígado65. En estos estudios, se descubrió que la liberación de TNF del hígado inflamado estimula la producción de células microgliales del ligando CC-quimioquina 2 (CCL2, también conocido como MCP1) que atraía a los monocitos al cerebro 65. Bloqueo de la infiltración de monocitos en el cerebro utilizando anticuerpos específicos para las moléculas de adhesión. La selectina P y la integrina α4 anularon el comportamiento de tipo depresivo en este modelo animal 65. Es de destacar que los astrocitos estimulados por citoquinas también pueden ser importantes productores de quimiocinas, como CCL2 y CXC-quimiocina ligando 1 (CXCL1), que atraen las células inmunes al cerebro 66. La vía celular adicionalmente se ha elucidado en el contexto del estrés de derrota social, donde los monocitos marcados con GFP se fusionaron en varias regiones del cerebro asociadas con la detección de una amenaza (por ejemplo, amígdala), un efecto que dependía de CCL2 y se facilitó mediante la movilización de monocitos de la médula ósea como resultado de la liberación inducida por estrés de las catecolaminas 67,68 (FIG. 2). Es de destacar que la activación microglial inicial durante el estrés social de derrota parece ser el resultado de la activación neuronal por catecolaminas y la disminución de la producción neuronal del ligando 3 de CX1C-quimioquina (CX3CL1, también conocido como fractalquina), que mantiene la microglía en estado inactivo 67,68. Curiosamente, esta vía celular ha recibido un apoyo intrigante de análisis post-mortem de tejido cerebral de pacientes con depresión que se suicidaron que mostraron un mayor número de macrófagos perivasculares en asociación con una mayor expresión génica del factor 1 inflamatorio de aloinjerto (AIF1, también conocido como IBA1) y CCL2, que están asociados con la activación de macrófagos y el tráfico celular59.

Esta evidencia de que las células mieloides periféricas trafican al cerebro durante la depresión constituye uno de los primeros datos que respaldan la existencia de una respuesta inflamatoria central en la depresión humana que está impulsada principalmente por eventos inflamatorios periféricos. Además, los datos demuestran que los anticuerpos que son específicos para TNF pero que no cruzan la BBB, pueden bloquear la depresión inducida por estrés en ratones 69. Estos hallazgos indican que las respuestas inflamatorias periféricas no solo pueden proporcionar pistas importantes sobre los mecanismos inmunológicos de la inflamación en la depresión, sino que también pueden servir como biomarcadores y objetivos de las terapias inmunitarias para la depresión. Los biomarcadores de proteínas como la PCR plasmática y el TNF, así como las inmunoterapias dirigidas a citocinas individuales como TNF, IL-1 e IL-6 pueden ser las más relevantes a este respecto. Es de destacar que la PCR plasmática es un fuerte predictor de respuesta en la terapia con citocinas70.

Citocinas y neurotransmisores

Dada la importancia fundamental de la neurotransmisión para la regulación del estado de ánimo, se ha prestado atención al impacto de la inflamación y las citocinas inflamatorias sobre las monoaminas serotonina, noradrenalina y dopamina, así como sobre el aminoácido excitatorio glutamato (Fig. 3). Existen varias vías a través de las cuales las citoquinas inflamatorias pueden conducir a una disponibilidad sináptica reducida de las monoaminas, que se cree que es un mecanismo fundamental en la fisiopatología de la depresión 71. Por ejemplo, la inducción de IL-1β y TNF de p38 proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) ha demostrado aumentar la expresión y la función de las bombas de recaptación de serotonina, lo que reduce la disponibilidad sináptica de serotonina y el comportamiento depresivo en animales de laboratorio72 . Mediante la generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, también se ha descubierto que las citoquinas inflamatorias disminuyen la disponibilidad de tetrahidrobiopterina (BH4), un cofactor enzimático clave en la síntesis de todas las monoaminas que son altamente sensibles al estrés oxidativo73. De hecho, las concentraciones de CSF de BH4 se han correlacionado negativamente con los niveles de LCR de IL-6 en pacientes tratados con la citoquina inflamatoria IFNα74. Además, la relación plasmática de fenilalanina a tirosina, una medida indirecta de la actividad de BH4, se correlacionó con las concentraciones de dopamina en el líquido cefalorraquídeo así como con los síntomas de la depresión en pacientes tratados con IFNα74. Activación de la enzima indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) también se cree que está involucrada en alteraciones de neurotransmisores inducidas por citoquinas, en parte mediante el desvío del metabolismo de triptófano (el aminoácido primario precursor de la serotonina) en kinurenina, un compuesto que puede convertirse en el metabolito neurolóxico ácido quinolínico por microglia activada y monocitos infiltrantes y macrófagos en el cerebro 75,76. Es de destacar que se han encontrado niveles elevados de ácido quinolínico en la microglía en el ACC de las víctimas de suicidio que sufrieron depresión 77. El ácido quinolínico activa directamente los receptores para el glutamato (es decir, receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA)) mientras que también estimula la liberación de glutamato y bloquea la recaptación de glutamato por los astrocitos 78. Los efectos del ácido quinolínico sobre el glutamato convergen con los efectos directos de las citoquinas proinflamatorias sobre el metabolismo del glutamato que incluyen la disminución de la expresión de las bombas de recaptación de glutamato de astrocitos y la liberación estimulante de glutamato astrocítico79, contribuyendo finalmente al glutamato excesivo tanto dentro como fuera de la sinapsis. La unión del glutamato a los receptores NMDA extrasinápticos conduce a un aumento de la excitotoxicidad y una disminución de la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) 80. BDNF fomenta la neurogénesis, un prerrequisito importante para una respuesta antidepresiva, y se ha demostrado que se reduce por IL-1β y TNF y sus vías de señalización aguas abajo, incluyendo NF-κB en modelos animales de depresión inducidos por estrés81,82. Se han descrito niveles elevados de glutamato en ganglios basales y ACC dorsal (dACC) medidos por espectroscopia de resonancia magnética (MRS) en pacientes que reciben IFNα, y niveles más altos de glutamato correlacionados con un aumento en los síntomas depresivos83. Datos más recientes indican que en pacientes con depresión, el aumento de la inflamación reflejada por una PCR> 3 mg L-1 también se asocia con glutamato de ganglios basales aumentado (en comparación con pacientes con una PCR <1 mg L-1) que se correlacionó con anhedonia y disminución de la velocidad psicomotora84. Curiosamente, el bloqueo de los receptores de glutamato con ketamina o la inhibición de la actividad de IDO protege a los ratones del LPS o del comportamiento depresivo inducido por el estrés, pero deja la respuesta inflamatoria intacta85,86. Estos resultados indican que una mayor activación de los receptores de glutamato por glutamato y / o ácido quinolínico puede ser una vía común a través de la cual la inflamación causa un comportamiento depresivo, sugiriendo fármacos que bloquean la señalización y / o activación del receptor de glutamato de la vía IDO y sus metabolitos descendentes podría tener una aplicabilidad única para pacientes con depresión y aumento de la inflamación. Es importante destacar que los medicamentos antidepresivos convencionales actúan aumentando la disponibilidad sináptica de monoaminas y aumentando la neurogénesis mediante la inducción de BDNF87. Por lo tanto, las citocinas tales como IL-1β y TNF sirven para socavar estas actividades ya que disminuyen la disponibilidad sináptica de monoaminas mientras que también disminuyen el BDNF y aumentan el glutamato extracelular, que no es un objetivo de la terapia antidepresiva convencional. Estos efectos dirigidos a las citocinas pueden explicar las observaciones de que el aumento de la inflamación se asocia con respuestas de tratamiento antidepresivo menos robustas y que los pacientes resistentes al tratamiento exhiben marcadores inflamatorios incrementados88.

Figuras de citocina 3 en el cerebro | El Quiropráctico El Paso, TX
Figura 3: objetivos de citoquinas en el cerebro: neurotransmisores y neurocircuitos. Una vez en el cerebro, la respuesta inflamatoria puede afectar las vías metabólicas y moleculares que influyen en los sistemas neurotransmisores que pueden afectar los neurocircuitos que regulan el comportamiento, especialmente los comportamientos relevantes para la disminución de la motivación (anhedonia), evitación y alarma (ansiedad), que caracterizan varios trastornos neuropsiquiátricos como la depresión . A nivel molecular, las citoquinas proinflamatorias, incluidos los interferones tipo I y II (IFN), la interleucina-1β (IL-1β) y el factor de necrosis tumoral (TNF) pueden reducir la disponibilidad de monoaminas: serotonina (5-HT), dopamina ( DA) y noradrenalina (NE) - aumentando la expresión y la función de las bombas de recaptación presináptica (transportadores) para 5-HT, DA y NE a través de la activación de las rutas de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y reduciendo la síntesis de monoaminas mediante la reducción enzimática cofactores tales como tetrahidrobiopterina (BH4), que es altamente sensible al estrés oxidativo inducido por citocinas y está involucrado en la producción de óxido nítrico (NO) por la NO sintasa (NOS). Muchas citoquinas, incluyendo IFNγ, IL-1β y TNF, también pueden disminuir los precursores de monoaminas relevantes activando la enzima indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), que descompone el triptófano, el precursor primario de la serotonina, en kinurenina. La microglia activada puede convertir kinurenina en ácido quinolínico (QUIN), que se une al receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), un receptor de glutamato (Glu), y junto con la reducción inducida por citoquinas en la recaptación de Glu astrocítica y la estimulación de astrocitos La liberación de Glu, en parte por la inducción de especies de oxígeno reactivo (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS), puede conducir a un exceso de Glu, un neurotransmisor excitatorio de aminoácidos. El Glu excesivo, especialmente cuando se une a NMDARs extrasinápticos, a su vez puede conducir a una disminución del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y excitotoxicidad. Los efectos de la inflamación sobre los factores de crecimiento como BDNF en la circunvolución dentada del hipocampo también pueden afectar los aspectos fundamentales de la integridad neuronal, incluida la neurogénesis, la potenciación a largo plazo y la brotación dendrítica, que en última instancia afectan el aprendizaje y la memoria. Los efectos de las citoquinas en los sistemas neurotransmisores, especialmente DA, pueden inhibir varios aspectos de la motivación de recompensa y anhedonia en los circuitos corticostriatales que involucran ganglios basales, córtex prefrontal ventromedial (vmPFC) y corteza cingulada anterior subgenual y dorsal (sgACC y dACC, respectivamente), mientras que también activan circuitos que regulan la ansiedad, la excitación, la alarma y el miedo, incluida la amígdala, el hipocampo, el DACC y la ínsula. BH2, dihidrobiopterina; DAT, transportador de dopamina; EAAT2, transportador excitatorio de aminoácidos 2; NET, transportador de noradrenalina; NF-κB, factor nuclear-κB; SERT, transportador de serotonina; TH, tirosina hidroxilasa; TPH, triptófano hidroxilasa. Con derechos de autor 2015. Advanstar. 120580: 1115BN.

Efectos de la inflamación en neurocircuitos

Dado el impacto de las citocinas en los sistemas de neurotransmisores que regulan la actividad funcional de los neurocircuitos en todo el cerebro, no es sorprendente que los estudios de neuroimágenes hayan revelado alteraciones inducidas por citoquinas en la actividad cerebral regional. En consonancia con las ventajas evolutivas de la asociación entre el cerebro y el sistema inmunitario, las dianas primarias de citoquinas en el SNC incluyen las regiones cerebrales que regulan la motivación y la actividad motora (promoción de la evitación social y la conservación de energía) y la excitación, ansiedad y alarma (promoción hipervigilancia y protección contra el ataque) (Figura 3).

La dopamina tiene un papel fundamental en la motivación y la actividad motora, y se ha demostrado que las citoquinas disminuyen la liberación de dopamina en los ganglios basales en asociación con una menor motivación basada en el esfuerzo y una activación reducida de los circuitos de recompensa en los ganglios basales, en particular ventral striatum89-91. Los estímulos inflamatorios se han asociado con reducciones en la respuesta de recompensa en el cuerpo estriado en muchas plataformas de neuroimagen, demostrando la validez y reproducibilidad de estos efectos mediados por citoquinas en el cerebro en individuos no deprimidos administrados periféricamente IFNα, endotoxina o vacunación tifoidea e imagen de PET , imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI), MRS e imágenes de transferencia de magnetización cuantitativa83,89,90,92,93. Curiosamente, estudios recientes de fMRI sugieren que las disminuciones inducidas por inflamación en la respuesta a la recompensa positiva también se asocian con una mayor sensibilidad a estímulos aversivos (es decir, refuerzo negativo) y una respuesta reducida a la novedad en la sustancia negra (que es otra estructura rica en dopamina en los ganglios basales) 93,94. También se ha demostrado que la vacunación tifoidea activa el ACC subgenual (sgACC), una región del cerebro implicada en la depresión, y para disminuir la conectividad del sgACC con el cuerpo estriado ventral, un efecto modulado por plasma IL-6 (REF. 26). Estos hallazgos de fMRI se han extendido recientemente a pacientes con depresión cuyo aumento del nivel plasmático de CRP se asocia con una conectividad funcional disminuida dentro de circuitos relacionados con recompensa incluyendo el estriado ventral y la corteza prefrontal ventromedial que, a su vez, media la relación entre CRP y anhedonia95. De hecho, los pacientes con depresión con PCR> 3 mg L-1 tenían poca conectividad, si es que tenían alguno, dentro de los circuitos relacionados con recompensa medidos por resonancia magnética funcional, mientras que la conectividad en pacientes con depresión con PCR <1 mg L-1 era similar a la salud controls95. En conjunto, estos datos respaldan la noción de que el efecto de las citocinas en el cerebro en general y en las vías dopaminérgicas en particular conduce a un estado de disminución de la motivación o anhedonia, que es un síntoma central de la depresión.

Los estudios de fMRI han demostrado que el aumento de la inflamación también se asocia con una mayor activación de los neurocircuitos relacionados con la amenaza y la ansiedad, incluidos el DACC y la ínsula y la amígdala26,96,97. Es de destacar que el dACC y la amígdala son regiones que muestran una mayor actividad en pacientes con ansiedad de alto rasgo y neuroticismo 98, condiciones que a menudo acompañan a la depresión y se asocian con un aumento de la inflamación. Por ejemplo, el aumento de las concentraciones de IL-6 oral y del receptor de TNF soluble 2 (también conocido como TNFRSF1B) en respuesta a un estresor de habla pública se correlacionó significativamente con la respuesta del CADC a una tarea de rechazo social 97. Además, el aumento de la expresión oral de IL-6 en respuesta a un estresor de evaluación social se correlacionó significativamente con la activación de la amígdala, con sujetos que exhibieron las mayores respuestas de IL-6 al estrés, demostrando la mayor conectividad dentro del circuito de amenaza, incluyendo la amígdala y el corteza prefrontal dorsomedial, medida por fMRI99. Curiosamente, estos datos son consistentes con el tráfico de monocitos a la amígdala durante el estrés de derrota social en ratones 68.

Riesgo y resiliencia

Aumento de la inflamación y el riesgo de depresión

De acuerdo con el reconocimiento emergente de que la inflamación puede causar depresión en ciertos subgrupos de individuos, los estudios epidemiológicos en muestras comunitarias grandes, así como muestras más pequeñas de individuos médicamente enfermos, han demostrado que el aumento de la inflamación sirve como factor de riesgo para el desarrollo futuro de la depresión. Por ejemplo, se encontró que el aumento de las concentraciones de CRP e IL-6 en sangre periférica predecían significativamente los síntomas depresivos después de años de seguimiento 12 en el estudio Whitehall II de individuos con 3,000, mientras que no se encontró asociación entre la presencia de síntomas depresivos y la posterior PCR sanguínea e IL-6 levels100. Hallazgos similares se informaron en el Estudio Longitudinal Inglés del Envejecimiento en el que una PCR> 3 mg L-1 predijo síntomas depresivos y no viceversa101. Cabe destacar, sin embargo, que algunos estudios no han encontrado una relación longitudinal entre la depresión y la inflamación, y otros han encontrado que la depresión conduce a un aumento de la inflamación102. También se ha demostrado que otros factores que se sabe que están asociados con el aumento de la inflamación periférica, incluidos los traumatismos infantiles y adultos, predicen un mayor riesgo de desarrollar depresión 103,104.

Los mecanismos genéticos y epigenéticos pueden explicar por qué los traumatismos infantiles o adultos pueden contribuir a la inflamación exagerada o persistente y, en última instancia, a la depresión. Por ejemplo, los polimorfismos en la PCR se asociaron no solo con el aumento de las concentraciones de CRP en sangre periférica, sino también con los síntomas del trastorno de estrés postraumático, especialmente una mayor excitación, en individuos expuestos a traumas civiles32. Además, se ha encontrado que las interacciones gen-ambiente influyen en la severidad de la depresión en respuesta al estrés interpersonal crónico: individuos portadores de polimorfismos en IL1B que están asociados con una expresión más alta de IL-1β periférica mostraron síntomas depresivos más severos en el contexto de estrés interpersonal que individuos sin el alelo de riesgo IL1B105. De forma similar, los ratones en los que los leucocitos de sangre periférica produjeron altas concentraciones de IL-6 ex vivo antes de la exposición al estrés mostraron una menor exploración social después del estrés social de derrota, mientras que los ratones que produjeron niveles bajos de IL-6 antes de la exposición al estrés no exhibieron efectos conductuales. respuesta a la derrota social88. Es de destacar que la transferencia adoptiva de células progenitoras de médula ósea de ratones que producen altos niveles de IL-6 ex vivo a ratones que producían niveles bajos de IL-6 hizo que estos animales antes resistentes al estrés fueran sensibles a los efectos depresivos de la derrota social 88.

Los cambios epigenéticos en los genes relacionados con la inflamación también pueden afectar el riesgo de depresión y ansiedad en el contexto del estrés psicosocial. De hecho, la asociación bien documentada de trauma infantil con aumento de la inflamación está relacionada con los cambios epigenéticos inducidos por el estrés en FKBP5, un gen implicado en el desarrollo de la depresión y la ansiedad, así como en la sensibilidad a los glucocorticoides 106. Se encontró que la desmetilación del ADN dependiente del trauma infantil específica de alelo en elementos funcionales de la respuesta de glucocorticoides de FKBP5 se asoció con una menor sensibilidad de las células inmunes de sangre periférica a los efectos inhibidores de la dexametasona glucocorticoide sintética en la producción de IL-6 inducida por LPS in vitro106 . Es de destacar que la disminución de la activación de los genes que responden a los receptores de glucocorticoides en asociación con una mayor activación de los genes regulados por NF-κB se ha encontrado como una "huella digital" de los efectos del estrés crónico en varios estudios que examinan una variedad de estresores psicosociales39,107.

Células T y resiliencia a la depresión

Algunos de los datos más intrigantes sobre el papel del sistema inmune en la depresión provienen de estudios que muestran que las células T pueden proteger contra el estrés y la depresión en animales de laboratorio. Por ejemplo, la transferencia adoptiva de células T de animales expuestos al estrés de derrota social crónica condujo a un fenotipo conductual antidepresivo en ratones sin estrés, que se asoció con disminución de citocinas proinflamatorias en suero, un cambio hacia un fenotipo neuroprotector de M2 en microglia y aumento de la neurogénesis en el hipocampo108. Se han informado resultados similares después del estrés agudo en ratones, en el cual la migración de células T efectoras al plexo coroideo como resultado de la inducción de glucocorticoides de la expresión de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM1) en el plexo coroideo se asoció con un comportamiento similar a la ansiedad reducido109. Los ratones con liberación alterada de glucocorticoides en respuesta al estrés fueron propensos a la ansiedad 109. La inmunización de animales propensos a la ansiedad con un antígeno específico del SNC restauró el tráfico de células T al cerebro durante el estrés y el comportamiento similar a la ansiedad revertida en asociación con un aumento de la neurogénesis 109. La inmunización con un antígeno específico del SNC también bloqueó la depresión inducida por estrés en ratones 110. Se cree que el mecanismo por el cual las células T influyen en la resiliencia está relacionado con su producción de IL-4 en el espacio meníngeo. A través de vías aún no caracterizadas, IL-4 luego estimula los astrocitos para producir BDNF y también promueve la conversión de monocitos y macrófagos meníngeos de un fenotipo pro-inflamatorio de M1 a un fenotipo menos inflamatorio de M2111. El movimiento de las células T en todo el cerebro, incluido el espacio meníngeo, se ha convertido en un área de especial interés con la descripción reciente de un sistema linfático cerebral que hasta ahora no había sido reconocido como 112. Los datos también indican que las células TReg pueden tener un papel en la reducción de la inflamación y el soporte de la integridad neuronal durante el estrés 113. Informes similares han caracterizado las células T que se activan por la estimulación del nervio vago para producir acetilcolina, que puede inhibir la activación de NF-κB uniéndose a la subunidad α7 del receptor de acetilcolina nicotínico 114.

Sin embargo, relevante para la depresión, el tráfico de células T periféricas en respuesta a glucocorticoides se ha visto alterado en pacientes con depresión, posiblemente debido a la resistencia a glucocorticoides como resultado de mecanismos mediados genéticamente (por ejemplo, FKBP5) o inflamasoma dirigidos al glucocorticoide receptor46,115. Además, las citoquinas inflamatorias y sus vías de señalización, incluido p38 MAPK, tienen efectos inhibitorios directos sobre la función del receptor de glucocorticoides 116. Además, se ha demostrado que los pacientes con depresión tienen un mayor número de células supresoras derivadas de mieloides de sangre periférica, que inhiben la función de las células T117. Es de destacar que la activación del inflamasoma NLRP3 conduce a una mayor acumulación de células supresoras derivadas de mieloides 118. También se ha informado de una disminución en el número de células TReg en sangre periférica y concentraciones reducidas de citoquinas antiinflamatorias en la sangre, incluidos TGFβ e IL-10, en la depresión 119. Por lo tanto, parece que los pacientes con depresión pueden tener alteraciones en las respuestas de células T neuroprotectoras y antiinflamatorias.

Estos hallazgos sugieren que las terapias que potencian dichas respuestas de células T podrían usarse en pacientes con depresión. Los ejemplos incluyen estrategias de inmunización (con antígenos del SNC como se discutió anteriormente) que atraen células T al cerebro o administración de bacterias, tales como Mycobacterium vaccae, o parásitos que estimulan respuestas de células TReg o producción de IL-4 (REFS 14,109,110,120) en células T. De hecho, la colonización de las madres gestantes con helmintos atenuó el aumento de IL-1β hipocampal en ratas recién nacidas infectadas con bacterias y protegió a estos animales del posterior desarrollo de sensibilización microglial y disfunción cognitiva en la edad adulta. Este efecto se asoció con una mayor producción ex vivo de IL-4 y una producción disminuida de IL-1β y TNF por los macrófagos esplénicos en respuesta a la estimulación con LPS120. Finalmente, la estimulación del nervio vago podría usarse para inducir células T productoras de acetilcolina antiinflamatorias121. Aunque existen muchas estrategias para activar respuestas de células T antiinflamatorias que incluyen la inducción de células TReg mediante la administración de células madre mesenquimales122, la mayoría de los enfoques discutidos anteriormente tienen datos de prueba de concepto en modelos animales de depresión. Sin embargo, la relevancia clínica de estos enfoques aún no se ha determinado mediante ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con depresión.

Consideraciones traslacionales

Nuestra creciente comprensión de cómo los procesos inflamatorios contribuyen a la depresión, combinados con la creciente frustración por la falta de descubrimiento de nuevos antidepresivos, han estimulado el interés en la posibilidad de que varias clases de medicamentos antiinflamatorios u otras estrategias antiinflamatorias (como se discutió anteriormente) pueden ser prometedores como nuevos antidepresivos "multiuso". Desafortunadamente, parece que los agentes antiinflamatorios solo pueden demostrar actividad antidepresiva efectiva en subgrupos de pacientes que muestran evidencia de inflamación periférica aumentada, por ejemplo, individuos con afecciones médicas que incluyen osteoartritis y psoriasis que se caracterizan por niveles elevados de inflamación periférica y pacientes con depresión con aumento de marcadores inflamatorios29,30. Además, en pacientes con depresión que no muestran niveles periféricos elevados de inflamación, los tratamientos antiinflamatorios en realidad pueden perjudicar las respuestas de placebo que contribuyen a la eficacia de todas las modalidades antidepresivas conocidas123. En el único estudio hasta la fecha que examinó el efecto antidepresivo de un antagonista de citoquina en adultos médicamente sanos con depresión resistente al tratamiento, el análisis post hoc reveló una relación dosis-respuesta entre los niveles basales de inflamación periférica y la posterior respuesta antidepresiva al inhibidor de TNF infliximab30. En pacientes con concentraciones basales de CRP en plasma ≥5 mg L-1, infliximab superó al placebo con un tamaño de efecto similar al observado en estudios de antidepresivos estándar. Los pacientes con una PCR> 3 mg L-1, el valor de corte estándar para la inflamación alta, también mostraron separación del placebo. Cabe destacar que este último hallazgo junto con datos que demuestran la relevancia de un CRP> 3 mg L-1 para alterar el circuito de recompensa y el metabolismo del glutamato en la depresión, así como la predicción de episodios depresivos posteriores (descritos anteriormente) se alinean bien con otras enfermedades en las que un CRP> 3 mg L-1 es relevante para la predicción y la patología, incluidas las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. Estos datos sugieren que el límite para la inflamación alta en la depresión puede ser consistente con otros trastornos (RECUADRO 2). Es importante destacar, sin embargo, que en pacientes con niveles más bajos de inflamación, el bloqueo de TNF con infliximab en realidad altera la respuesta placebo 30, lo que sugiere que los tratamientos antiinflamatorios en pacientes sin inflamación pueden ser perjudiciales, destacando el creciente reconocimiento de que el sistema inmune tiene un papel importante en varios procesos centrales para la integridad neuronal.

Pautas para ensayos clínicos antiinflamatorios en la depresión

Con base en la literatura animal y humana sobre los efectos de las citocinas en el cerebro, las siguientes pautas pueden informar los ensayos clínicos diseñados para probar la hipótesis de citoquinas de la depresión.

  • La inflamación solo ocurre en subgrupos de pacientes con depresión30. Los ensayos clínicos deberían enriquecer a las poblaciones de pacientes con evidencia de aumento de la inflamación, particularmente aquellos identificados por una proteína C reactiva (X) 3 mg L-1, que se ha demostrado que caracteriza a pacientes con depresión con circuito de recompensa alterado y ganglios basales glutamato aumentados , así como aquellos que han mostrado una respuesta a la terapia anti-citocinas30,84,95.
  • Los medicamentos antiinflamatorios pueden dañar a los pacientes sin un aumento de la inflamación. Las citoquinas inflamatorias y la respuesta inmune innata tienen un papel fundamental en la plasticidad sináptica, la neurogénesis, la potenciación a largo plazo (que es un proceso fundamental en el aprendizaje y la memoria) y posiblemente la respuesta antidepresiva 123,128.
  • Las variables de resultado conductuales primarias deben incluir medidas de anhedonia y ansiedad. Los estudios de neuroimagen combinados con estudios que administran una variedad de estímulos inflamatorios, incluida la citoquina inflamatoria interferón-α, endotoxina y vacunación tifoidea, han revelado que la inflamación se dirige a los neurocircuitos cerebrales que regulan la motivación y la recompensa, así como la ansiedad, la excitación y la alarma35. Además, se ha demostrado que estos síntomas responden a la terapia anti-citocina en estudios limitados.
  • Los medicamentos que se dirigen específicamente a las citoquinas inflamatorias y / o sus vías de señalización son preferibles. La mayoría de los ensayos clínicos hasta la fecha han utilizado medicamentos antiinflamatorios (agentes anti-inflamatorios no esteroideos y minociclina, un antibiótico de tetraciclina) que tienen varios efectos fuera de objetivo hacer que los datos existentes relevante a prueba la hipótesis de citoquinas de la depresión difícil interpret31 .
  • El compromiso objetivo debe establecerse en la periferia y, en última instancia, en el cerebro. Los marcadores de proteína y expresión génica de la inflamación en la sangre periférica pueden servir como proxies relevantes para la inflamación en el cerebro 129, especialmente dada la evidencia de tráfico de células inmunes periféricas activadas al cerebro en modelos animales de depresión inducidos por la depresión. Las intervenciones terapéuticas relevantes deberían disminuir los marcadores inflamatorios periféricos junto con la mejoría de los síntomas depresivos específicos. Los ligandos de neuroimagen de proteínas translocadoras pueden, en última instancia, servir como medidas directas de neuroinflamación y su inhibición por terapias antiinflamatorias en ensayos clínicos futuros 61.

Concluimos ofreciendo la perspectiva equilibrada de que es poco probable que las terapias antiinflamatorias sean antidepresivos de uso múltiple. Quizás solo pensemos en los antidepresivos estándar como agentes de uso múltiple porque nunca hemos tenido éxito en el desarrollo de biomarcadores predictivos que nos informen confiablemente de quién responderá a un agente dado. Si es así, entonces consideramos que estos agentes son para todo uso, no porque sean ciertos, sino por esperanza e ignorancia. Por lo tanto, en lugar de ser un resultado negativo, quizás el hallazgo de que los biomarcadores inflamatorios iniciales como la PCR pueden predecir la respuesta sintomática posterior a las estrategias antiinflamatorias es, de hecho, el desarrollo más positivo hasta ahora en nuestra búsqueda por comprender cómo podría ser el sistema inmunitario. aprovechado para mejorar el tratamiento de la depresión.

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Información del Dr. Alex Jiménez

Cuando contrae un resfriado, ciertos síntomas son provocados por marcadores inflamatorios liberados en respuesta a una enfermedad. Mientras que los estornudos, la tos y el dolor de garganta son las señales más "obvias" de que puede estar enfermo, lo que realmente lo mantiene en cama cuando tiene un resfriado es la fatiga, falta de atención, pérdida de apetito, cambio en el patrón de sueño, percepción elevada de dolor y abstinencia apática. Estos síntomas son similares a la amplia variedad de síntomas que definen la depresión. Muchos estudios de investigación han demostrado que la depresión puede ocurrir debido a una respuesta inflamatoria a la enfermedad, al igual que en el caso de un resfriado común. La conexión entre la inflamación y la depresión se ha discutido durante mucho tiempo entre los profesionales de la salud y los investigadores, donde la nueva evidencia podría abrir las puertas a enfoques de tratamiento adicionales que podrían ayudar a gestionar mejor este problema de salud debilitante.

Conclusión

En épocas ancestrales, la integración de las respuestas inflamatorias y los comportamientos de evitación y alarma proporcionaron una ventaja evolutiva en la gestión del mundo microbiano. En ausencia de la influencia contemporizadora de los organismos comensales que abundaban en los entornos en los que los humanos evolucionaron, el sesgo inflamatorio de la especie humana en el mundo civilizado se ha involucrado cada vez más en el complejo mundo de las interacciones psicosociales y el estrés inevitable que engendra. En respuesta a estos insultos estériles con la activación de la inflamasoma y la movilización de las células mieloides en el cerebro, la liberación resultante de citoquinas inflamatorias incide sobre los neurotransmisores y neurocircuitos a conducir a comportamientos que son poco adecuados para el funcionamiento en la sociedad moderna. Esta inevitabilidad de nuestro pasado evolutivo es evidente en las altas tasas de depresión que se ven hoy en la sociedad. También hay un reconocimiento creciente de los mecanismos de resiliencia que derivan de nuestra comprensión emergente de los efectos neuroprotectores de una variedad de respuestas de células T que van desde células T efectoras que producen IL-4 hasta células TReg con propiedades antiinflamatorias. Una mejor comprensión de estas vías neuroprotectoras y de los mecanismos inflamatorios -desde la activación del inflamasoma hasta el tráfico celular hacia el cerebro- que operan en pacientes con depresión puede conducir al desarrollo de nuevas terapias antidepresivas.

Para el glosario y las notas al pie, visite: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542678/

Comprender los fitocannabinoides

El descubrimiento del sistema endocannabinoide del cuerpo, o ECS, en los 1980 proporcionó a los investigadores una perspectiva totalmente nueva de los químicos en marihuana y cáñamo que se habían identificado anteriormente 40 años antes, incluyendo cómo estos químicos interactuaban y actuaban en un sistema regulatorio prevalente en el cuerpo humano. El título dado a esos productos químicos era phytocannabinoids, significando "phyto" para la vida vegetal. Se identifican fitocannabinoides 80 en marihuana y cáñamo. El fitocannabinoide psicoactivo en la marihuana, el tetrahidrocannabinol o el THC, representa solo uno de los muchos fitocannabinoides que se están estudiando ampliamente por sus numerosos beneficios para la salud. Cuanto más aprenda la ciencia sobre los efectos de gran alcance del ECS para estimular la salud cerebral, mejorar la función inmunológica, mantener una respuesta inflamatoria saludable y promover la salud gastrointestinal, la fertilidad, la salud ósea y mucho más, más interés hay. en localizar estos fitocannabinoides en la naturaleza y aprender cómo afectan la salud humana. Debido a este interés generalizado, se han identificado fitocannabinoides en muchas plantas fuera de las especies de cannabis; por ejemplo, las plantas como el clavo, la pimienta negra, la equinácea, el ginseng, el brócoli y las zanahorias contienen fitocannabinoides.

Fitocannabinoides en el cáñamo

Aunque la mayoría de la gente ahora ha oído hablar del cannabadiol (CBD), es solo uno de los muchos componentes del cáñamo que interactúan con el ECS. Otros dos fitocannabinoides notables incluyen:

Cannabichromene (CBC)

CBC se analizó por primera vez en los 1980 ya que se encontró que modula una respuesta inflamatoria normal en un modelo de rata. Más recientemente, se ha demostrado que CBC promueve la salud del cerebro, la salud de la piel y preserva la motilidad normal en el tracto digestivo.

Cannabigerol (CBG)

El CBG se ha estudiado cada vez más por su capacidad para apoyar la salud del sistema nervioso. CBG tiene múltiples funciones del ECS, como la inhibición de la recaptación de anandamida, un endocannabinoide extremadamente beneficioso que fabricamos dentro de nuestros propios cuerpos. CBG también podría proporcionar ayuda para la función inmune, la salud de la piel y una disposición positiva. El CBG se encuentra típicamente en concentraciones mucho más altas en el cáñamo industrial que en la marihuana.

Fitocannabinoides en otros cultivos

También hay investigaciones en curso para descubrir fitocannabionidos en muchas otras plantas. Algunos de ellos incluyen:

Beta-Cariofileno (BCP)

Aunque BCP se encuentra a partir de las flores y las hojas de cáñamo, dado que solo el tallo del cáñamo se utiliza en suplementos nutricionales, incluso se pierde el contenido de BCP. Pero, el BCP está contenido en muchas otras plantas, como el clavo de olor y la pimienta negra. BCP se une al receptor cannabinoide CB2 en el cuerpo, y al hacerlo ayuda a mantener una reacción inflamatoria saludable y promueve la salud general del tracto digestivo, la piel y la enfermedad hepática.

Diindolilmetano (DIM)

DIM es un compuesto que creamos en nuestros cuerpos cuando comemos vegetales crucíferos como el brócoli, la coliflor, el repollo y las coles de Bruselas. DIM es también un suplemento nutricional disponible. Al igual que beta-cariofileno, DIM se une al receptor cannabinoide CB2. Debido a que el sistema inmune es rico en receptores CB2, esto puede aclarar los beneficios para la salud de los alimentos con respaldo inmunológico.

Alquilamidas

Ubicadas en la conocida hierba Echinacea, las alquilamidas también despiertan interés por su parte en ECS. Estos compuestos únicos actúan sobre el receptor cannabinoide CB2 para regular la síntesis de citocinas y también para apoyar la función inmune. Esta actividad probablemente ayude a aclarar algunos de los usos comunes de Echinacea.

falcarinol

Se encuentra en las zanahorias, el apio, el perejil y el Panax ginseng; este interesante compuesto puede no ser una necesidad de tocar. El falcarinol se une al receptor cannabinoide CB1, que también tiene el efecto inverso de la anandamida, que el cannabinoide que nuestros cuerpos producen se une al receptor. Debido a esta tendencia, el falcarinol puede causar una reacción alérgica en la piel que se considera porque evita que nuestra propia ECS module la inflamación local.

Yangonin

Este fitocannabinoide, que se encuentra en la planta de Kava (Piper methysticum), se une a los receptores cannabinoides CB1 y también actúa sobre los receptores GABA en el sistema nervioso. Aunque el yangonin parece promover la relajación y modular las respuestas al estrés, también podría ser perjudicial para el hígado.

La comprensión del sistema endocannabinoide está creciendo rápidamente. A medida que este conocimiento se amplíe, la ciencia continuará encontrando más fitocannabinoides en las plantas y alimentos que son útiles para apoyar la salud de muchas maneras.

En conclusión, muchos estudios de investigación han encontrado una conexión entre las vías inflamatorias y los neurocircuitos en el cerebro que pueden conducir a una variedad de respuestas de comportamiento, como la evitación y la alarma; sin embargo, cada vez hay más pruebas de que la inflamación crónica puede conducir a la depresión. La depresión es un trastorno debilitante que constituye una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo. El artículo anterior describe la conexión entre la inflamación y la depresión. Los nuevos conocimientos sobre los resultados de los estudios de investigación podrían abrir las posibilidades de nuevos tratamientos para tratar la depresión, entre otros problemas de salud asociados. Además, comprender el papel de los fitocannabinoides en el cuerpo humano puede funcionar como otro enfoque de tratamiento para la inflamación asociada con la depresión. Información referenciada por el Centro Nacional de Información de Biotecnología (NCBI). El alcance de nuestra información se limita a la quiropráctica, así como a las lesiones y afecciones de la columna. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al (915)-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

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Temas adicionales: Dolor de espalda

El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. Como cuestión de hecho, el dolor de espalda se ha atribuido como la segunda razón más común para las visitas al consultorio médico, superado en número solo por las infecciones de las vías respiratorias superiores. Aproximadamente el 80% de la población experimentará algún tipo de dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja compuesta por huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Debido a esto, lesiones y / o condiciones agravadas, como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.

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