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Una hipótesis estándar de la depresión es que los individuos deprimidos carecen de receptores de monoaminas dentro del cuerpo, lo que a su vez conduce a niveles reducidos de neurotransmisores, como la serotonina y la norepinefrina, en el cerebro. Pero cada vez hay más evidencia que respalda que al menos algunos tipos de depresión también podrían estar relacionados con la inflamación de bajo grado en el cuerpo.

Estudios de investigación anteriores han relacionado la depresión con un mayor nivel de marcadores inflamatorios en comparación con las personas que no están deprimidas. Cuando las personas reciben citocinas proinflamatorias, informan que experimentan más síntomas de depresión y ansiedad. Los niveles crónicamente altos de inflamación debido a problemas de salud, que incluyen condiciones de dolor crónico, también están asociados con altas tasas de depresión. Incluso imágenes cerebrales de pacientes con depresión muestran que sus escáneres cerebrales han mejorado la neuroinflamación. Si su cuerpo está en un estado inflamatorio, lucha contra el resfriado común o la influenza, puede experimentar síntomas que se superponen a la depresión, que incluyen sueño interrumpido, estado de ánimo deprimido, fatiga, aturdimiento y concentración alterada.

Un nuevo estudio publicado en The Journal of Clinical Psychiatry respalda la suposición de que un aumento de la inflamación podría desempeñar un papel en la depresión. El enorme estudio analizó los datos de las personas 14,275 que fueron entrevistadas entre 2007 y 2012 utilizando el Patient Health Questionnaire, o PHQ-9, para detectar la depresión y extraer muestras de sangre. Descubrieron que las personas que tenían depresión tenían porcentajes 46 mayores de proteína C reactiva, o CRP, un marcador de enfermedad inflamatoria, en sus propias muestras de sangre. El estudio de investigación fue capaz de establecer una asociación entre la inflamación y la depresión, pero no la causalidad, a pesar de que confirma la asociación de la depresión con los altos niveles de inflamación medidos a través de la PCR.

La teoría de que la depresión puede ser vista como un trastorno psiconeuroinmunológico también puede ayudar a explicar por qué los intentos de reducir la inflamación crónica en el cuerpo también mejoran y ayudan a prevenir la depresión. El propósito del siguiente artículo es demostrar, además de discutir a fondo, el papel de la inflamación en la depresión. Además, el artículo describirá el imperativo evolutivo del objetivo de tratamiento moderno, incluida una discusión sobre fitocannabinoides y su asociación con el tratamiento de una variedad de problemas de salud, incluidos dolor crónico síntomas.

El papel de la inflamación en la depresión: del imperativo evolutivo al objetivo de tratamiento moderno

Resumen

La diafonía entre las vías inflamatorias y los neurocircuitos en el cerebro puede conducir a respuestas conductuales, como la evitación y la alarma, que probablemente hayan proporcionado a los primeros humanos una ventaja evolutiva en sus interacciones con patógenos y depredadores. Sin embargo, en los tiempos modernos, tales interacciones entre la inflamación y el cerebro parecen impulsar el desarrollo de la depresión y pueden contribuir a la falta de respuesta a las terapias antidepresivas actuales. Datos recientes han elucidado los mecanismos por los cuales el sistema inmune innato y adaptativo interactúa con neurotransmisores y neurocircuitos para influir en el riesgo de depresión. Aquí, detallamos nuestra comprensión actual de estas vías y discutimos el potencial terapéutico de apuntar al sistema inmune para tratar la depresión.

Introducción

La depresión es un desorden devastador, que afecta hasta el 10% de la población adulta en los Estados Unidos y representa una de las principales causas de discapacidad en el mundo1. Aunque se dispone de tratamientos efectivos, aproximadamente un tercio de todos los pacientes con depresión no responden a las terapias antidepresivas convencionales 2, lo que contribuye aún más a la carga mundial de la enfermedad. En consecuencia, existe una necesidad apremiante de nuevos marcos conceptuales para comprender el desarrollo de la depresión a fin de desarrollar mejores tratamientos. En esta revisión, esbozamos datos emergentes que apuntan al sistema inmune y, en particular, a la respuesta inflamatoria, como un contribuyente potencialmente importante a la fisiopatología de la depresión. Primero consideramos los orígenes de esta noción desde una perspectiva evolutiva, examinando las ventajas de los comportamientos depresivos en el contexto de la respuesta inmune del huésped frente a patógenos, depredadores y conespecíficos en ambientes ancestrales. Luego se examina el papel fundamental del estrés psicosocial en el mundo moderno, destacando la activación del inflamasoma y el tráfico de células inmunitarias como mecanismos novedosos mediante los cuales las señales inflamatorias inducidas por el estrés pueden transmitirse al cerebro. Los neurotransmisores y los neurocircuitos que son el objetivo de la respuesta inflamatoria también se exploran, seguido de un examen de las interacciones cerebro-inmunológicas como factores de riesgo y resiliencia para la depresión. Finalmente, estas interacciones se discuten como una base para una nueva era de terapias que se dirigen al sistema inmune para tratar la depresión, con un enfoque en cómo los biomarcadores inmunológicos se pueden utilizar para personalizar la atención.

Una perspectiva evolutiva

Los datos de humanos y animales de laboratorio proporcionan evidencia convincente de que los neurocircuitos y la inmunidad relevantes para el estrés forman un sistema integrado que evolucionó para proteger a los organismos de una amplia gama de amenazas ambientales. Por ejemplo, en el contexto de un factor estresante de laboratorio que implica pronunciar un discurso ante un panel de juicios de supuestos `` expertos en comportamiento '', los sujetos experimentan una respuesta clásica de `` lucha o huida '' caracterizada por aumentos en la frecuencia cardíaca y la presión arterial, así como en el cortisol. y catecolaminas. Pero algo más sucede dentro del cuerpo que exige una explicación más profunda. El factor de estrés activa vías inflamatorias clave en las células mononucleares de sangre periférica, incluida la activación del factor de transcripción, factor nuclear - \ beta B (NF - \ beta B), y conduce a aumentos marcados en los niveles circulantes de citocinas proinflamatorias, como la interleucina-6 ( IL-6) 3,4. En esencia, el cuerpo genera una respuesta inmune no contra un patógeno, sino contra una amenaza a la autoestima del sujeto. Además, las personas con alto riesgo de desarrollar depresión (por ejemplo, aquellas que han experimentado un trauma en la vida temprana) muestran un aumento de las respuestas inflamatorias a tales factores estresantes de laboratorio en comparación con las personas de bajo riesgo3. Además, cuanto mayor sea la respuesta inflamatoria a un factor de estrés psicosocial, más probable es que el sujeto desarrolle depresión durante los meses siguientes5. Inmediatamente se presentan dos preguntas: ¿por qué un estímulo desprovisto de patógenos debe inducir una respuesta inflamatoria y por qué esta respuesta debe promover el desarrollo de la depresión?

La defensa y la depresión del huésped patógeno

No hay una respuesta coherente a estas preguntas si la inmunidad se considera simplemente como otro sistema fisiológico dentro del cuerpo. Sin embargo, cuando se lo compara con la caída de millones de años de coevolución entre los mamíferos y el mundo de los microorganismos y los parásitos, el sesgo inflamatorio humano expuesto por los factores de estrés del laboratorio y reflejado en la asociación entre la activación inmune y la depresión no solo hace inminente la adaptación sentido pero también proporciona una idea de una paradoja en el corazón de la depresión misma; a saber, ¿por qué los alelos genéticos que se asocian más frecuentemente con la depresión son tan comunes en el conjunto de genes moderno 6 (Figura 1)?

Figura 1: Legado evolutivo de un sesgo inflamatorio. Las presiones evolutivas tempranas derivadas de las interacciones humanas con patógenos, depredadores y congéneres humanos (como los rivales) dieron como resultado un sesgo inflamatorio que incluía un conjunto integrado de respuestas inmunológicas y de comportamiento que conservaban la energía para combatir infecciones y curar heridas, mientras se mantenía la vigilancia contra los ataques. Se cree que este sesgo inflamatorio se mantuvo bajo control durante gran parte de la evolución humana por la exposición a organismos tolerogénicos mínimamente patógenos en entornos tradicionales (es decir, rurales) que engendraron respuestas inmunológicas caracterizadas por la inducción de células T reguladoras (TReg) Células B (BReg) y macrófagos M2 inmunorreguladores, así como la producción de citocinas antiinflamatorias interleucina-10 (IL-10) y factor de crecimiento transformante-? (¿TGF?). En los tiempos modernos, los entornos urbanos desinfectados de las sociedades más desarrolladas están plagados de desafíos psicológicos, pero generalmente carecen de los tipos de desafíos infecciosos que fueron fuentes primarias de morbilidad y mortalidad en la mayor parte de la evolución humana. En ausencia de controles y equilibrios inmunológicos tradicionales, los desafíos psicológicos del mundo moderno instigan repertorios inmunológicos y conductuales ancestrales que representan una responsabilidad decidida, como las altas tasas de diversos trastornos relacionados con la inflamación, incluida la depresión.

La mayoría de las teorías adaptativas de la depresión se han centrado en los beneficios potenciales de los síntomas depresivos para las relaciones con otros seres humanos7. Sin embargo, los modelos recientes han cambiado el enfoque de las relaciones con las personas a las relaciones, tanto perjudiciales como beneficiosas, con los patógenos 6,8. Estas teorías, que son apoyados por pruebas convergentes (caja 1), postulan que los humanos modernos han heredado un sesgo genómico hacia la inflamación debido a esta respuesta - y los síntomas depresivos que promueve - Mejora de la supervivencia de acogida y la reproducción en los entornos altamente patógenas en que los humanos evolved6 . Desde esta perspectiva teórica, al menos parte de la vulnerabilidad humana a la depresión evolucionó a partir de un repertorio conductual, a menudo denominado "comportamiento de enfermedad", que promovió la supervivencia del huésped frente a la infección. De hecho, se ha planteado la hipótesis de que la evitación y la anhedonia social, característico de la depresión sirven para desviar recursos energéticos para la lucha contra la infección y la cicatrización de heridas, mientras que la característica hipervigilancia de trastornos de ansiedad, comúnmente comórbido con la depresión, subordina la protección contra el ataque de patógenos y posterior exposure6,9. Incluso el estrés psicológico puede entenderse desde esta perspectiva teórica, dado que la gran mayoría de los factores estresantes que enfrentan los mamíferos a lo largo del tiempo evolutivo se reducen a riesgos inherentes a la caza, la caza o la competencia por el acceso o el estado reproductivo. En todas estas circunstancias, el riesgo de invasión de patógenos y posterior muerte por infección aumentó enormemente como resultado de heridas. En ambientes ancestrales, la asociación entre la percepción del estrés y el riesgo de lesiones posteriores fue lo suficientemente confiable como para que la evolución favoreciera a organismos que activaron sistemas inflamatorios de manera prepotente en respuesta a una amplia gama de amenazas y desafíos ambientales (incluidos estresores psicosociales), incluso si esta activación era a menudo 'falsa alarma' (REF. 6).

Patógeno Hipnótico de Defensa de la Hipótesis de la Depresión

Varias líneas de evidencia respaldan la noción de que la evolución y la persistencia de los alelos de riesgo de depresión y los síntomas depresivos en las poblaciones humanas se basan en su relevancia para la "defensa del huésped patógeno". Esta evidencia incluye:

  • Hasta hace poco, aproximadamente el 50% de los humanos moría por causas infecciosas antes de la edad adulta, proporcionando así una fuerte presión selectiva para los alelos genéticos que aumentan la defensa del huésped 124.
  • Como resultado de una fuerte presión selectiva, las interacciones microbianas han sido el principal impulsor de la evolución humana 125.
  • Los patrones de activación inflamatoria asociados con la depresión promueven la supervivencia en entornos altamente patógenos al tiempo que aumenta la mortalidad en condiciones sanitarias comunes en el mundo desarrollado126.
  • Los mejores alelos de riesgo replicados para la depresión tienen efectos protectores proinflamatorios y / o antipatógenos o se han visto implicados en comportamientos sociales que probablemente reduzcan la exposición al agente patógeno6.
  • Los factores de riesgo ambientales para el desarrollo de la depresión (es decir, el estrés psicosocial, la adversidad en la vida temprana, la obesidad y la dieta de alimentos procesados) son uniformemente proinflamatorios.
  • La exposición a citocinas proinflamatorias produce un síndrome de enfermedad con síntomas que se superponen considerablemente con los observados en la depresión y que pueden mejorarse mediante el tratamiento con antidepresivos 23. Además, el inicio de la depresión a menudo se confunde con el desarrollo de la enfermedad y los síntomas
  • asociados con infecciones a menudo se confunden con la aparición de la depresión 127.
  • La exposición crónica a citoquinas produce una combinación de conductas de retención y / o conservación de la energía, ansiedad y / o hipervigilancia y emociones que comúnmente coexisten en la depresión6,9.
  • Los síntomas compartidos por la depresión y el comportamiento de la enfermedad, como la hipertermia y la disponibilidad reducida de hierro, que carecen de cualquier valor social concebible tienen potentes efectos antipatógenos6.

La hipótesis de la depresión de la "defensa del huésped patógeno" también puede proporcionar información sobre el doble aumento de la depresión en las mujeres en comparación con los hombres, especialmente durante los años reproductivos10. Datos recientes indican que las mujeres son más sensibles a los efectos conductuales de la inflamación, demostrando mayores aumentos en el estado de ánimo depresivo que los hombres después de la exposición a endotoxinas a pesar de una magnitud similar en las respuestas de citocinas (IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF) )11. Las mujeres también exhiben una mayor probabilidad que los hombres de desarrollar depresión en respuesta a dosis estandarizadas de interferón-? (¿IFN?) 12. Al ser más sensibles a los síntomas depresivos inducidos por la inflamación, las mujeres pueden haberse beneficiado más de la protección proporcionada por estos síntomas en términos de combatir infecciones, curar heridas y evitar la exposición posterior a patógenos. Dado el impacto potencialmente negativo de la inflamación en el éxito reproductivo (por ejemplo, al reducir la fertilidad y afectar la lactancia), el aumento de los síntomas depresivos en las mujeres a lo largo del tiempo evolutivo puede haber dado a las mujeres en edad reproductiva una ventaja para hacer frente y evitar los patógenos y los relacionados. inflamación, con un aumento de los trastornos depresivos que es la compensación final en los tiempos modernos.

Exageración moderna del sesgo inflamatorio

La prevalencia de enfermedades autoinmunes, alérgicas e inflamatorias ha aumentado notablemente en los últimos 100 años, y las tasas de estas afecciones siguen una trayectoria ascendente similar en sociedades en transición de formas de vida tradicionales (es decir, rurales) a modernas (es decir, urbanas) 13. . La evidencia creciente sugiere que este patrón de desregulación inmunológica generalizada puede resultar de interrupciones en nuestra relación y / o contacto con una variedad de microorganismos y parásitos inmunorreguladores no letales co-evolucionados, especialmente comensales y simbiontes en las microbiotas del intestino, la piel y cavidades nasales y orales, ubicuas en los entornos naturales en los que evolucionaron los seres humanos14. Aunque muy dispares, estos organismos (a menudo denominados "viejos amigos") comparten una tendencia a reducir la inflamación y suprimir las células inmunes efectoras mediante la inducción de IL-10 y el factor de crecimiento transformante -? (TGF?) Mientras se promueve el desarrollo de poblaciones de células inmunes antiinflamatorias, tales como macrófagos activados alternativamente (también denominados 'M2') y células T (TReg) reguladoras y células B reguladoras13,14 (Figura 1). Debido a varios cambios culturales, incluida la pérdida de exposición a la diversidad microbiana con el advenimiento de las prácticas de saneamiento, los humanos modernos ahora carecen de este aporte inmunorregulador, especialmente durante la infancia y la niñez. En consecuencia, nos encontramos en una condición de sesgo inflamatorio exacerbado, con las condiciones particulares que afligen a cualquier individuo dado en gran medida el resultado de la predisposición genética y las exposiciones ambientales (por ejemplo, psicosociales) 13,14, lo que en última instancia explica la alta comorbilidad entre la depresión y trastornos autoinmunitarios, alérgicos e inflamatorios13,15.

Inflamación y depresión

Los datos que respaldan el papel de la inflamación en la depresión son amplios e incluyen hallazgos que abarcan paradigmas experimentales. Los pacientes con trastorno depresivo mayor exhiben todas las características cardinales de una respuesta inflamatoria, incluida una mayor expresión de citocinas proinflamatorias y sus receptores y mayores niveles de reactantes de fase aguda, quimiocinas y moléculas de adhesión solubles en sangre periférica y líquido cefalorraquídeo (LCR). 16,17. También se han descrito perfiles de expresión génica en sangre periférica compatibles con un fenotipo de macrófago proinflamatorio 'M1' y una sobrerrepresentación de las vías de señalización inducidas por IL-6, IL-8 e IFN tipo I18-20. Además, se ha encontrado una mayor expresión de una variedad de genes y proteínas inmunes innatos, incluidos IL-1 ?, IL-6, TNF, receptor tipo Toll 3 (TLR3) y TLR4, en muestras de cerebro post mortem de víctimas de suicidio. que tenía depresión16,18,19,21. Los metaanálisis de la literatura concluyen que la IL-1 ?, IL-6, el TNF y la proteína C reactiva (PCR) de sangre periférica son los biomarcadores más fiables de inflamación en pacientes con depresión16. Los polimorfismos en genes de citocinas inflamatorias, incluidos los que codifican IL-1 ?, TNF y CRP, también se han asociado con la depresión y su respuesta al tratamiento22. Además, otros genes implicados en la depresión derivados de metanálisis de estudios de asociación de todo el genoma se han relacionado con la respuesta inmune y la respuesta a patógenos, incluido el TNF6 (RECUADRO 1). La administración de citocinas inflamatorias (por ejemplo, IFN?) O sus inductores (por ejemplo, endotoxina o vacunación contra la fiebre tifoidea) a personas que de otro modo no están deprimidas provoca síntomas de depresión23-26. Además, se ha demostrado que el bloqueo de citocinas, como el TNF, o de los componentes de la vía de señalización inflamatoria, como la ciclooxigenasa 2, reduce los síntomas depresivos en pacientes con enfermedades médicas, como artritis reumatoide, psoriasis y cáncer, así como en pacientes con enfermedades graves. trastorno depresivo27-29.

A medida que el campo ha madurado, se ha vuelto cada vez más evidente que los marcadores inflamatorios están elevados no solo en un subgrupo de pacientes con depresión30,31 sino también en pacientes con otros trastornos neuropsiquiátricos, incluidos los trastornos de ansiedad y la esquizofrenia32,33. Además, como se describe a continuación, puede ser más preciso caracterizar el impacto de la inflamación en el comportamiento como asociado no completamente con la depresión sino con dimensiones específicas de los síntomas en todos los diagnósticos que se alinean con el marco de Criterios del dominio de investigación presentado por el Instituto Nacional de Salud Mental. (Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.). Estos síntomas, incluidos los sistemas de valencia positiva y negativa, se relacionan con una motivación y actividad motora alterada (anhedonia, fatiga y deterioro psicomotor) y una mayor sensibilidad a las amenazas (ansiedad, excitación y alarma) 34. Finalmente, la inflamación se ha asociado con la falta de respuesta al tratamiento antidepresivo9,32,35-37. Por ejemplo, en un estudio reciente, el 45% de los pacientes que no respondieron a los antidepresivos convencionales exhibieron una PCR> 3 mg L? 1 (REF.30), lo que se considera indicativo de un alto nivel de inflamación sobre la base de la amplia aceptación puntos de corte 38. Sin embargo, es de destacar que el porcentaje de pacientes con niveles elevados de PCR puede variar en función de la población en estudio, con porcentajes más altos en pacientes con depresión y resistencia al tratamiento, maltrato infantil, enfermedades médicas y síndrome metabólico.

Vías inmunes involucradas en la depresión

Inflammasomes: estrés en la traducción

La exposición al estrés psicosocial es uno de los predictores más robustos y reproducibles del desarrollo de la depresión en los seres humanos y es la principal vía experimental hacia el comportamiento depresivo en animales de laboratorio. Por lo tanto, la observación de que la exposición a un factor estresante psicosocial de laboratorio puede activar una respuesta inflamatoria en los seres humanos fue un gran avance para vincular la inflamación con la depresión3,4. Sin embargo, una pregunta importante para el campo es ¿mediante qué mecanismo se traduce el estrés en inflamación? Aunque se ha prestado una atención considerable a las vías neuroendocrinas inducidas por el estrés, incluido el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y el sistema nervioso simpático (SNS), ambos con funciones inmunomoduladoras39, el enfoque reciente se ha desplazado hacia los inflamasomas, que pueden representan una interfaz inmunológica crucial entre el estrés y la inflamación40 (Figura 2). Los inflamasomas son complejos de proteínas citosólicas que se forman en las células mieloides en respuesta a microorganismos patógenos y estresores no patógenos o estériles. El ensamblaje del inflamasoma conduce a la activación de la caspasa 1, que luego escinde las formas precursoras de IL-1? e IL-18 en las citocinas activas41. Dada la naturaleza relativamente estéril del estrés psicosocial, el interés principal se ha dirigido a comprender cómo la activación del inflamasoma en la depresión puede ser desencadenada por patrones moleculares asociados al daño endógeno (DAMP), que incluyen ATP, proteínas de choque térmico (HSP), ácido úrico, alta movilidad. cuadro de grupo 1 (HMGB1) y una variedad de moléculas relacionadas con el estrés oxidativo. De hecho, todos estos DAMP son inducidos por factores estresantes psicológicos y mixtos (es decir, psicológicos y fisiológicos) utilizados en modelos animales de depresión42; un efecto que está en parte mediado por la liberación de catecolaminas inducida por el estrés43. Además, los estudios en animales de laboratorio indican que el estrés leve crónico activa el inflamasoma de la proteína 3 que contiene el dominio NOD, LRR y pirina (NLRP3), que es bien conocido por responder a los DAMP44,45. ¿El bloqueo de NLRP3 revierte los aumentos de IL-1 inducidos por el estrés? en la sangre periférica y el cerebro, mientras que también abroga el comportamiento depresivo en ratones45. Curiosamente, la regulación positiva del inflamasoma NLRP3 y la escisión del receptor de glucocorticoides mediada por caspasa pueden causar resistencia a los efectos de los glucocorticoides, que se encuentran entre las hormonas antiinflamatorias más potentes del cuerpo46,47. La resistencia a los glucocorticoides inducida por el estrés es una anomalía biológica bien caracterizada en pacientes con trastorno depresivo mayor y se ha asociado con un aumento de la inflamación48,49.

Figura 2: transmisión de señales inflamatorias inducidas por estrés al cerebro. En el contexto del estrés psicosocial, las catecolaminas (como la noradrenalina) liberadas por las fibras del sistema nervioso simpático activadas estimulan la producción de médula ósea y la liberación de células mieloides (por ejemplo, monocitos) que ingresan a la periferia donde se encuentran con daños moleculares asociados al daño inducido por el estrés. patrones (DAMP), bacterias y productos bacterianos como patrones moleculares asociados a microbios (MAMP) se filtraron del intestino. Estos DAMP y MAMP activan posteriormente vías de señalización inflamatorias tales como el factor nuclear - \ kappa B (NF - \ kappa B) y el inflamasoma de la proteína 3 que contiene NOD, LRR y pirina (NLRP3). La estimulación de NLRP3 a su vez activa la caspasa 1, que conduce a la producción de interleucina-1 madura. (IL-1?) E IL-18 mientras también escinde el receptor de glucocorticoides que contribuye a la resistencia a los glucocorticoides. La activación de NF - \ kappa B estimula la liberación de otras citocinas proinflamatorias que incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL-6, que junto con la IL-1? y la IL-18 puede acceder al cerebro a través de rutas humorales y neurales. El estrés psicosocial también puede conducir a la activación de la microglía a un fenotipo proinflamatorio M1, que libera el ligando 2 de quimiocinas CC (CCL2) que a su vez atrae las células mieloides activadas al cerebro a través de una ruta celular. Una vez en el cerebro, los macrófagos activados pueden perpetuar las respuestas inflamatorias centrales. ASC, proteína tipo mota asociada a apoptosis que contiene una CARD; HMGB1, caja de grupo de alta movilidad 1; HSP, proteína de choque térmico; LPS, lipopolisacárido; TLR, receptor tipo Toll.

Apoyando el papel potencial del inflamasoma NLRP3 en la depresión humana hay datos que demuestran que el aumento de la expresión de NLRP3 y caspasa 1 en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con depresión está asociado con un aumento de las concentraciones sanguíneas de IL-1? e IL-18, que a su vez se correlacionan con la gravedad de la depresión19,50. Además, los DAMP que se sabe que activan NLRP3 aumentan en pacientes con trastornos del estado de ánimo, con ejemplos que incluyen HSP, especies reactivas de oxígeno y otros marcadores de estrés oxidativo como xantina oxidasa, peróxidos y F2-isoprostanos51–53. Por último, existe un interés creciente en el papel potencial del microbioma intestinal en la regulación del estado de ánimo, que puede estar mediado en parte por los inflamasomas54. De hecho, las bacterias comensales no patógenas y los patrones moleculares asociados microbianos derivados (MAMP) en el intestino pueden filtrarse a la circulación periférica durante el estrés y activar los inflamasomas55, un proceso mediado por el SNS y las catecolaminas56 (Figura 2). Es de destacar que los aumentos de IL-1 inducidos por el estrés? e IL-18 se atenuaron mediante el tratamiento de animales con antibióticos o lipopolisacárido neutralizante (LPS), lo que demuestra la importancia de la composición del microbioma intestinal y la permeabilidad intestinal en las respuestas inflamatorias inducidas por el estrés55. En conjunto, estos datos apoyan la idea de que el inflamasoma puede ser un punto inmunológico clave de integración de las señales de peligro inducidas por el estrés que, en última instancia, impulsan las respuestas inflamatorias relevantes para la depresión.

Transmitir señales inflamatorias al cerebro

Además de la expresión aumentada de citocinas innatas y TLR en muestras cerebrales post mortem de víctimas de suicidio con depresión, evidencia de activación microglial y astroglial en varias regiones cerebrales incluyendo corteza frontal, corteza cingulada anterior (TAC) y tálamo en estudios post-mortem de pacientes con depresión se han descrito 57-59,60. Además, un estudio de neuroimagen bien controlado que utiliza tomografía por emisión de positrones (PET) y un marcador radiomarcado de la proteína translocadora (TSPO), que se sobreexpresa en microglia, macrófagos y astrocitos activados, reveló una mayor activación inmunitaria en los cerebros de pacientes con depresión mayor trastorno en comparación con sujetos de control61. Es de destacar que no todos los estudios han revelado un aumento de la unión de TSPO en pacientes con depresión, posiblemente debido a los efectos de la medicación y / o la escasez de sujetos con mayor inflamación61,62. Sin embargo, los datos de la administración de endotoxinas a voluntarios sanos indican que los ligandos de TSPO radiomarcados pueden identificar fácilmente la activación celular en varias regiones del cerebro después de un potente estímulo inmune periférico 63.

El trabajo de estudios en animales de laboratorio ha elucidado varias vías a través de las cuales las señales inflamatorias pueden transmitirse desde la periferia al cerebro (Fig. 2). Estos datos apoyan la idea de que las respuestas inflamatorias en los tejidos periféricos pueden conducir a la inflamación en el cerebro que conduce a la depresión. Gran parte del trabajo inicial se centró en cómo las citocinas inflamatorias, que son moléculas relativamente grandes, podrían cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) e influir en la función cerebral 64. Se han descrito dos vías principales: la "vía humoral", que implica el paso de citoquinas a través de regiones con fugas en la BHE, tales como los órganos circumventriculares, y la unión de citocinas a moléculas de transporte saturables en la BHE; y la "vía neural", que implica la unión de citoquinas a fibras nerviosas aferentes periféricas, como el nervio vago, que a su vez estimulan las fibras catecolaminérgicas ascendentes en el cerebro y / o se traducen a señales de citoquinas centrales 16. Más recientemente, sin embargo, la atención se ha desplazado a una tercera vía conocida como la "vía celular", que implica el tráfico de células inmunes activadas, típicamente monocitos, a la vasculatura del cerebro y al parénquima. Los detalles de esta vía se han diseccionado elegantemente en el contexto de cambios de comportamiento en ratones que están asociados con inflamación periférica inducida en el hígado65. En estos estudios, se descubrió que la liberación de TNF del hígado inflamado estimula la producción de células microgliales del ligando CC-quimioquina 2 (CCL2, también conocido como MCP1) que atraía a los monocitos al cerebro 65. El bloqueo de la infiltración de monocitos en el cerebro utilizando anticuerpos específicos para las moléculas de adhesión P-selectina e integrina \ beta 4 anuló el comportamiento depresivo en este modelo animal65. Es de destacar que los astrocitos estimulados por citoquinas también pueden ser importantes productores de quimiocinas, como CCL2 y CXC-quimiocina ligando 1 (CXCL1), que atraen las células inmunes al cerebro 66. La vía celular adicionalmente se ha elucidado en el contexto del estrés de derrota social, donde los monocitos marcados con GFP se fusionaron en varias regiones del cerebro asociadas con la detección de una amenaza (por ejemplo, amígdala), un efecto que dependía de CCL2 y se facilitó mediante la movilización de monocitos de la médula ósea como resultado de la liberación inducida por estrés de las catecolaminas 67,68 (FIG. 2). Es de destacar que la activación microglial inicial durante el estrés social de derrota parece ser el resultado de la activación neuronal por catecolaminas y la disminución de la producción neuronal del ligando 3 de CX1C-quimioquina (CX3CL1, también conocido como fractalquina), que mantiene la microglía en estado inactivo 67,68.

Esta evidencia de que las células mieloides periféricas trafican al cerebro durante la depresión constituye uno de los primeros datos que respaldan la existencia de una respuesta inflamatoria central en la depresión humana que está impulsada principalmente por eventos inflamatorios periféricos. Además, los datos demuestran que los anticuerpos que son específicos para TNF pero que no cruzan la BBB, pueden bloquear la depresión inducida por estrés en ratones 69. Estos hallazgos indican que las respuestas inflamatorias periféricas no solo pueden proporcionar pistas importantes sobre los mecanismos inmunológicos de la inflamación en la depresión, sino que también pueden servir como biomarcadores y objetivos de las terapias inmunitarias para la depresión. Los biomarcadores de proteínas como la PCR plasmática y el TNF, así como las inmunoterapias dirigidas a citocinas individuales como TNF, IL-1 e IL-6 pueden ser las más relevantes a este respecto. Es de destacar que la PCR plasmática es un fuerte predictor de respuesta en la terapia con citocinas70.

Citocinas y neurotransmisores

Dada la importancia fundamental de la neurotransmisión para la regulación del estado de ánimo, se ha prestado atención al impacto de la inflamación y las citocinas inflamatorias sobre las monoaminas serotonina, noradrenalina y dopamina, así como sobre el aminoácido excitatorio glutamato (Fig. 3). Existen varias vías a través de las cuales las citoquinas inflamatorias pueden conducir a una disponibilidad sináptica reducida de las monoaminas, que se cree que es un mecanismo fundamental en la fisiopatología de la depresión 71. Por ejemplo, IL-1? y se ha demostrado que la inducción de TNF de la proteína quinasa activada por mitógenos p38 (MAPK) aumenta la expresión y función de las bombas de recaptación de serotonina, lo que conduce a una menor disponibilidad sináptica de serotonina y un comportamiento depresivo en animales de laboratorio72. Mediante la generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, también se ha descubierto que las citoquinas inflamatorias disminuyen la disponibilidad de tetrahidrobiopterina (BH4), un cofactor enzimático clave en la síntesis de todas las monoaminas que son altamente sensibles al estrés oxidativo73. De hecho, se ha demostrado que las concentraciones en CSF de BH4 se correlacionan negativamente con los niveles en CSF de IL-6 en pacientes tratados con la citocina inflamatoria IFN \ beta 74. Además, se demostró que la relación de fenilalanina a tirosina en plasma, una medida indirecta de la actividad de BH4, se correlacionaba con las concentraciones de dopamina en el LCR, así como con los síntomas de depresión en pacientes tratados con IFN \ beta74. Activación de la enzima indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) también se cree que está involucrada en alteraciones de neurotransmisores inducidas por citoquinas, en parte mediante el desvío del metabolismo de triptófano (el aminoácido primario precursor de la serotonina) en kinurenina, un compuesto que puede convertirse en el metabolito neurolóxico ácido quinolínico por microglia activada y monocitos infiltrantes y macrófagos en el cerebro 75,76. Es de destacar que se han encontrado niveles elevados de ácido quinolínico en la microglía en el ACC de las víctimas de suicidio que sufrieron depresión 77. El ácido quinolínico activa directamente los receptores para el glutamato (es decir, receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA)) mientras que también estimula la liberación de glutamato y bloquea la recaptación de glutamato por los astrocitos 78. Los efectos del ácido quinolínico sobre el glutamato convergen con los efectos directos de las citoquinas proinflamatorias sobre el metabolismo del glutamato que incluyen la disminución de la expresión de las bombas de recaptación de glutamato de astrocitos y la liberación estimulante de glutamato astrocítico79, contribuyendo finalmente al glutamato excesivo tanto dentro como fuera de la sinapsis. La unión del glutamato a los receptores NMDA extrasinápticos conduce a un aumento de la excitotoxicidad y una disminución de la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) 80. El BDNF fomenta la neurogénesis, un requisito previo importante para una respuesta antidepresiva, y se ha demostrado que la IL-1? y TNF y sus vías de señalización aguas abajo que incluyen NF - \ kappa B en modelos animales de depresión inducidos por estrés81,82. Se han descrito niveles elevados de glutamato en los ganglios basales y ACC dorsal (dACC), medidos por espectroscopia de resonancia magnética (MRS), en pacientes que reciben IFN ?, y niveles más altos de glutamato se correlacionan con un aumento de los síntomas depresivos83. Los datos más recientes indican que en pacientes con depresión, el aumento de la inflamación reflejado por una PCR> 3 mg L? 1 también se asocia con un aumento de glutamato de los ganglios basales (en comparación con pacientes con una PCR <1 mg L? 1) que se correlacionó con anhedonia y Disminución de la velocidad psicomotora 84. Curiosamente, el bloqueo de los receptores de glutamato con ketamina o la inhibición de la actividad de IDO protege a los ratones del LPS o del comportamiento depresivo inducido por el estrés, pero deja la respuesta inflamatoria intacta85,86. Estos resultados indican que una mayor activación de los receptores de glutamato por glutamato y / o ácido quinolínico puede ser una vía común a través de la cual la inflamación causa un comportamiento depresivo, sugiriendo fármacos que bloquean la señalización y / o activación del receptor de glutamato de la vía IDO y sus metabolitos descendentes podría tener una aplicabilidad única para pacientes con depresión y aumento de la inflamación. Es importante destacar que los medicamentos antidepresivos convencionales actúan aumentando la disponibilidad sináptica de monoaminas y aumentando la neurogénesis mediante la inducción de BDNF87. Por tanto, citocinas como IL-1? y TNF sirven para socavar estas actividades, ya que disminuyen la disponibilidad sináptica de monoaminas al mismo tiempo que disminuyen el BDNF y aumentan el glutamato extracelular, que no es un objetivo de la terapia antidepresiva convencional.

Figura 3: objetivos de citoquinas en el cerebro: neurotransmisores y neurocircuitos. Una vez en el cerebro, la respuesta inflamatoria puede afectar las vías metabólicas y moleculares que influyen en los sistemas de neurotransmisores que, en última instancia, pueden afectar los neurocircuitos que regulan el comportamiento, especialmente los comportamientos relacionados con la disminución de la motivación (anhedonia), la evitación y la alarma (ansiedad), que caracterizan varios trastornos neuropsiquiátricos, incluida la depresión. . A nivel molecular, citocinas proinflamatorias que incluyen interferones de tipo I y II (IFN), interleucina-1? (IL-1?) Y el factor de necrosis tumoral (TNF) pueden reducir la disponibilidad de monoaminas - serotonina (5-HT), dopamina (DA) y noradrenalina (NE) - aumentando la expresión y función de las bombas de recaptación presinápticas (transportadores ) para 5-HT, DA y NE a través de la activación de las vías de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y al reducir la síntesis de monoaminas a través de cofactores enzimáticos decrecientes como la tetrahidrobiopterina (BH4), que es altamente sensible al estrés oxidativo inducido por citocinas y participa en la producción de óxido nítrico (NO) por la NO sintasa (NOS). Muchas citocinas, incluido IFN ?, IL-1? y TNF, también pueden disminuir los precursores de monoaminas relevantes activando la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), que descompone el triptófano, el precursor principal de la serotonina, en quinurenina. La microglía activada puede convertir quinurenina en ácido quinolínico (QUIN), que se une al receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR), un receptor de glutamato (Glu), y junto con la reducción inducida por citocinas en la recaptación de Glu astrocítica y la estimulación de astrocitos La liberación de Glu, en parte por inducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS), puede conducir a un exceso de Glu, un neurotransmisor de aminoácidos excitadores. Glu excesiva, especialmente cuando se une a NMDAR extrasinápticos, puede conducir a su vez a una disminución del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y excitotoxicidad. Los efectos de la inflamación sobre factores de crecimiento como el BDNF en la circunvolución dentada del hipocampo también pueden afectar aspectos fundamentales de la integridad neuronal, incluida la neurogénesis, la potenciación a largo plazo y el brote dendrítico, lo que finalmente afecta el aprendizaje y la memoria. Los efectos de las citocinas en los sistemas de neurotransmisores, especialmente DA, pueden inhibir varios aspectos de la motivación de recompensa y la anhedonia en los circuitos corticoestriatales que involucran los ganglios basales, la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC) y la corteza cingulada anterior subgenual y dorsal (sgACC y dACC, respectivamente), mientras que también activan circuitos que regulan la ansiedad, la excitación, la alarma y el miedo, incluidos la amígdala, el hipocampo, el dACC y la ínsula. BH2, dihidrobiopterina; DAT, transportador de dopamina; EAAT2, transportador de aminoácidos excitadores 2; NET, transportador de noradrenalina; NF - \ kappa B, factor nuclear - \ kappa B; SERT, transportador de serotonina; TH, tirosina hidroxilasa; TPH, triptófano hidroxilasa. Derechos de autor de 2015. Advanstar. 120580: 1115BN.

Efectos de la inflamación en neurocircuitos

Dado el impacto de las citocinas en los sistemas de neurotransmisores que regulan la actividad funcional de los neurocircuitos en todo el cerebro, no es sorprendente que los estudios de neuroimágenes hayan revelado alteraciones inducidas por citoquinas en la actividad cerebral regional. En consonancia con las ventajas evolutivas de la asociación entre el cerebro y el sistema inmunitario, las dianas primarias de citoquinas en el SNC incluyen las regiones cerebrales que regulan la motivación y la actividad motora (promoción de la evitación social y la conservación de energía) y la excitación, ansiedad y alarma (promoción hipervigilancia y protección contra el ataque) (Figura 3).

La dopamina tiene un papel fundamental en la motivación y la actividad motora, y se ha demostrado que las citocinas disminuyen la liberación de dopamina en los ganglios basales en asociación con una disminución de la motivación basada en el esfuerzo, así como una activación reducida de los circuitos de recompensa en los ganglios basales, en particular en los ganglios basales. estriado ventral89–91. Los estímulos inflamatorios se han asociado con reducciones en la capacidad de respuesta a la recompensa en el cuerpo estriado a través de muchas plataformas de neuroimagen, lo que demuestra la validez y reproducibilidad de estos efectos mediados por citocinas en el cerebro en individuos que de otra manera no están deprimidos administrados periféricamente con IFN ?, endotoxina o vacuna contra la fiebre tifoidea y obtenidas por imágenes PET, resonancia magnética funcional (fMRI), resonancia magnética y transferencia de magnetización cuantitativa83,89,90,92,93. Curiosamente, estudios recientes de resonancia magnética funcional sugieren que las disminuciones inducidas por la inflamación en la capacidad de respuesta a la recompensa positiva también están asociadas con una mayor sensibilidad a los estímulos aversivos (es decir, el refuerzo negativo) y una menor capacidad de respuesta a la novedad en la sustancia negra (que es otra estructura rica en dopamina en los ganglios basales) 93,94. También se ha demostrado que la vacunación contra la fiebre tifoidea activa la ACC subgenual (sgACC), una región del cerebro implicada en la depresión, y reduce la conectividad de la sgACC con el estriado ventral, un efecto modulado por la IL-6 plasmática (REF.26). Estos hallazgos de resonancia magnética funcional se han extendido recientemente a pacientes con depresión cuyo nivel elevado de PCR en plasma se asocia con una menor conectividad funcional dentro de los circuitos relacionados con la recompensa, incluido el cuerpo estriado ventral y la corteza prefrontal ventromedial que, a su vez, media la relación entre la PCR y la anhedonia95. De hecho, los pacientes con depresión con una PCR> 3 mg L? 1 tenían poca o ninguna conectividad dentro de los circuitos relacionados con la recompensa según lo medido por fMRI, mientras que la conectividad en pacientes con depresión con una PCR <1 mg L? 1 era similar a la de los controles 95. En conjunto, estos datos apoyan la idea de que el efecto de las citocinas en el cerebro en general y las vías dopaminérgicas en particular conducen a un estado de motivación disminuida o anhedonia, que es un síntoma central de la depresión.

Los estudios de fMRI han demostrado que el aumento de la inflamación también se asocia con una mayor activación de los neurocircuitos relacionados con la amenaza y la ansiedad, incluidos el DACC y la ínsula y la amígdala26,96,97. Es de destacar que el dACC y la amígdala son regiones que muestran una mayor actividad en pacientes con ansiedad de alto rasgo y neuroticismo 98, condiciones que a menudo acompañan a la depresión y se asocian con un aumento de la inflamación. Por ejemplo, el aumento de las concentraciones de IL-6 oral y del receptor de TNF soluble 2 (también conocido como TNFRSF1B) en respuesta a un estresor de habla pública se correlacionó significativamente con la respuesta del CADC a una tarea de rechazo social 97. Además, el aumento de la expresión oral de IL-6 en respuesta a un estresor de evaluación social se correlacionó significativamente con la activación de la amígdala, con sujetos que exhibieron las mayores respuestas de IL-6 al estrés, demostrando la mayor conectividad dentro del circuito de amenaza, incluyendo la amígdala y el corteza prefrontal dorsomedial, medida por fMRI99. Curiosamente, estos datos son consistentes con el tráfico de monocitos a la amígdala durante el estrés de derrota social en ratones 68.

Riesgo y resiliencia

Aumento de la inflamación y el riesgo de depresión

De acuerdo con el reconocimiento emergente de que la inflamación puede causar depresión en ciertos subgrupos de individuos, los estudios epidemiológicos en muestras de comunidades grandes, así como en muestras más pequeñas de individuos con enfermedades médicas, han demostrado que el aumento de la inflamación sirve como factor de riesgo para el desarrollo futuro de depresión. Por ejemplo, se encontró que el aumento de las concentraciones de PCR e IL-6 en sangre periférica predice significativamente los síntomas depresivos después de 12 años de seguimiento en el estudio Whitehall II de más de 3,000 individuos, mientras que no se encontró asociación entre la presencia de síntomas depresivos y la PCR en sangre subsiguiente. y niveles de IL-6. Se informaron hallazgos similares en el English Longitudinal Study of Aging en el que una PCR> 100 mg L? 3 predijo síntomas depresivos y no al revés1. Sin embargo, es de destacar que algunos estudios no han encontrado una relación longitudinal entre la depresión y la inflamación, y otros han encontrado que la depresión conduce a un aumento de la inflamación101. También se ha demostrado que otros factores que se sabe están asociados con un aumento de la inflamación periférica, incluidos los traumatismos en la niñez y la edad adulta, son predictivos de un mayor riesgo de desarrollar depresión102.

Tanto los mecanismos genéticos como epigenéticos pueden explicar por qué los traumas de la niñez o la edad adulta pueden contribuir a una inflamación exagerada o persistente y, en última instancia, a la depresión. Por ejemplo, los polimorfismos en la PCR se asociaron no solo con un aumento de las concentraciones de PCR en sangre periférica, sino también con síntomas de trastorno de estrés postraumático, especialmente un aumento de la excitación, en personas expuestas a traumas civiles32. Además, se ha descubierto que las interacciones gen-ambiente influyen en la gravedad de la depresión en respuesta al estrés interpersonal crónico: ¿individuos portadores de polimorfismos en IL1B que se asocian con una mayor expresión de IL-1 periférica? exhibieron síntomas depresivos más severos en el contexto de estrés interpersonal que los individuos sin el alelo de riesgo IL1B105. De manera similar, los ratones en los que los leucocitos de sangre periférica produjeron altas concentraciones de IL-6 inducida por LPS ex vivo antes de la exposición al estrés mostraron una exploración social disminuida después del estrés por derrota social, mientras que los ratones que produjeron niveles bajos de IL-6 antes de la exposición al estrés no mostraron efectos conductuales en respuesta a la derrota social 88. Es de destacar que la transferencia adoptiva de células progenitoras de la médula ósea de ratones que producen altos niveles de IL-6 ex vivo a ratones que producen bajos niveles de IL-6 hizo que estos animales anteriormente resistentes al estrés fueran sensibles a los efectos depresivos de la derrota social88.

Los cambios epigenéticos en los genes relacionados con la inflamación también pueden afectar el riesgo de depresión y ansiedad en el contexto del estrés psicosocial. De hecho, la asociación bien documentada del trauma infantil con un aumento de la inflamación está relacionada con los cambios epigenéticos inducidos por el estrés en FKBP5, un gen implicado en el desarrollo de la depresión y la ansiedad, así como en la sensibilidad a los glucocorticoides106. Se encontró que la desmetilación del ADN dependiente del trauma infantil específico de alelo en los elementos funcionales de respuesta a glucocorticoides de FKBP5 se asociaba con una menor sensibilidad de las células inmunes de sangre periférica a los efectos inhibidores del glucocorticoide sintético dexametasona sobre la producción de IL-6 inducida por LPS in vitro106 . Es de destacar que la disminución de la activación de genes que responden al receptor de glucocorticoides en asociación con una mayor activación de genes regulados por NF - \ kappa B se ha encontrado que es una 'huella digital' de los efectos del estrés crónico en varios estudios que examinan una variedad de estresores psicosociales39,107 .

Células T y resiliencia a la depresión

Algunos de los datos más intrigantes sobre el papel del sistema inmunológico en la depresión provienen de estudios que muestran que las células T pueden proteger contra el estrés y la depresión en animales de laboratorio. Por ejemplo, la transferencia adoptiva de células T de animales expuestos a estrés por derrota social crónica condujo a un fenotipo conductual antidepresivo en ratones sin estrés, que se asoció con una disminución de citocinas proinflamatorias en suero, un cambio hacia un fenotipo neuroprotector M2 en microglia. y aumento de la neurogénesis en el hipocampo108. Se han informado resultados similares después de un estrés agudo en ratones, en los que la migración de células T efectoras al plexo coroideo como resultado de la inducción de glucocorticoides de la expresión de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM1) en el plexo coroideo se asoció con una reducción del comportamiento similar a la ansiedad109. Los ratones con una liberación alterada de glucocorticoides en respuesta al estrés eran propensos a la ansiedad109. La inmunización de animales propensos a la ansiedad con un antígeno específico del SNC restauró el tráfico de células T al cerebro durante el estrés y revirtió el comportamiento similar a la ansiedad en asociación con un aumento de la neurogénesis109. La inmunización con un antígeno específico del SNC también bloqueó la depresión inducida por estrés en ratones110. Se cree que el mecanismo por el cual las células T influyen en la resiliencia está relacionado con su producción de IL-4 dentro del espacio meníngeo. A través de vías aún no caracterizadas, la IL-4 estimula a los astrocitos para producir BDNF y también promueve la conversión de monocitos y macrófagos meníngeos de un fenotipo proinflamatorio M1 a un fenotipo M2 menos inflamatorio111. El movimiento de las células T por todo el cerebro, incluido el espacio meníngeo, se ha convertido en un área de especial interés con la descripción reciente de un sistema linfático cerebral que hasta ahora no había sido reconocido112. Los datos también indican que las células TReg pueden tener un papel en la reducción de la inflamación y el apoyo a la integridad neuronal durante el estrés113. Informes similares han caracterizado a las células T que se activan por estimulación del nervio vago para producir acetilcolina, que puede inhibir la activación de NF - \ kappa B al unirse a la subunidad \ beta 7 del receptor nicotínico de acetilcolina114.

Sin embargo, relevante para la depresión, se ha demostrado que el tráfico de células T periféricas en respuesta a los glucocorticoides está alterado en pacientes con depresión, posiblemente debido a la resistencia a los glucocorticoides como resultado de mecanismos mediados genéticamente (por ejemplo, FKBP5) o mediados por inflamasomas dirigidos al glucocorticoide. receptor46,115. Además, las citocinas inflamatorias y sus vías de señalización, incluida la p38 MAPK, tienen efectos inhibidores directos sobre la función del receptor de glucocorticoides116. Además, se ha demostrado que los pacientes con depresión tienen un mayor número de células supresoras derivadas de mieloides de sangre periférica, que inhiben la función de las células T117. Es de destacar que la activación del inflamasoma NLRP3 conduce a una mayor acumulación de células supresoras derivadas de mieloides118. Disminución del número de células TReg de sangre periférica y concentraciones reducidas de citocinas antiinflamatorias en la sangre, incluido el TGF? e IL-10, también se han informado en la depresión119. Por tanto, parece que los pacientes con depresión pueden tener alteraciones en las respuestas de las células T neuroprotectoras y antiinflamatorias.

Estos hallazgos sugieren que las terapias que estimulan tales respuestas de células T podrían usarse en pacientes con depresión. Los ejemplos incluyen estrategias de inmunización (con antígenos del SNC como se discutió anteriormente) que atraen las células T al cerebro o la administración de bacterias, como Mycobacterium vaccae, o parásitos que estimulan las respuestas de las células TReg o la producción de IL-4 por las células T (REFS 14,109,110,120). De hecho, la colonización de hembras preñadas con helmintos atenuó el aumento de IL-1 hipocampal? en ratas recién nacidas infectadas con bacterias y protegió a estos animales del desarrollo posterior de sensibilización microglial y disfunción cognitiva en la edad adulta. Este efecto se asoció con un aumento de la producción ex vivo de IL-4 y una disminución de la producción de IL-1? y TNF por macrófagos esplénicos en respuesta a la estimulación con LPS120. Finalmente, la estimulación del nervio vago podría usarse para inducir células T productoras de acetilcolina antiinflamatorias121. Aunque existen muchas estrategias para activar respuestas antiinflamatorias de células T, incluida la inducción de células TReg mediante la administración de células madre mesenquimales122, la mayoría de los enfoques discutidos anteriormente tienen datos de prueba de concepto en modelos animales de depresión. Sin embargo, la relevancia clínica de estos enfoques aún no se ha determinado mediante ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con depresión.

Consideraciones traslacionales

Nuestra creciente comprensión de cómo los procesos inflamatorios contribuyen a la depresión, combinada con la creciente frustración por la falta de descubrimiento de nuevos antidepresivos, ha estimulado el interés en la posibilidad de que varias clases de medicamentos antiinflamatorios u otras estrategias antiinflamatorias (como se discutió anteriormente) pueden ser prometedores como nuevos antidepresivos "para todo uso". Desafortunadamente, parece que los agentes antiinflamatorios solo pueden demostrar una actividad antidepresiva eficaz en subgrupos de pacientes que muestran evidencia de un aumento de la inflamación periférica, por ejemplo, individuos con afecciones médicas que incluyen osteoartritis y psoriasis que se caracterizan por un aumento de los niveles de inflamación periférica y pacientes con depresión. con aumento de marcadores inflamatorios29,30. Además, en pacientes con depresión que no muestran niveles elevados de inflamación periférica, los tratamientos antiinflamatorios pueden alterar las respuestas al placebo que contribuyen a la eficacia de todas las modalidades antidepresivas conocidas123. En el único estudio hasta la fecha que examinó el efecto antidepresivo de un antagonista de citocinas en adultos médicamente sanos con depresión resistente al tratamiento, el análisis post hoc reveló una relación dosis-respuesta entre los niveles basales de inflamación periférica y la subsiguiente respuesta antidepresiva al inhibidor del TNF infliximab30. En pacientes con concentraciones basales de PCR en plasma? 5 mg L? 1, infliximab superó al placebo con un tamaño de efecto similar al observado en estudios de antidepresivos estándar. Los pacientes con una PCR> 3 mg L? 1, el punto de corte estándar para la inflamación alta, también exhibieron separación del placebo. Es de destacar que este último hallazgo, junto con los datos que demuestran la relevancia de una PCR> 3 mg L? 1 para el circuito de recompensa alterado y el metabolismo del glutamato en la depresión, así como la predicción de episodios depresivos posteriores (descritos anteriormente) se alinea bien con otras enfermedades en las que una PCR> 3 mg L? 1 es relevante para la predicción y la patología, incluidas las enfermedades cardiovasculares y la diabetes. Estos datos sugieren que el límite de inflamación alta en la depresión puede ser consistente con otros trastornos (RECUADRO 2). Sin embargo, es importante destacar que en pacientes con niveles más bajos de inflamación, el bloqueo de TNF con infliximab de hecho afectó la respuesta al placebo30, lo que sugiere que los tratamientos antiinflamatorios en pacientes sin inflamación pueden ser perjudiciales, destacando el creciente reconocimiento de que el sistema inmunológico tiene un papel importante en varios procesos fundamentales para la integridad neuronal.

Pautas para ensayos clínicos antiinflamatorios en la depresión

Con base en la literatura animal y humana sobre los efectos de las citocinas en el cerebro, las siguientes pautas pueden informar los ensayos clínicos diseñados para probar la hipótesis de citoquinas de la depresión.

  • La inflamación solo ocurre en subgrupos de pacientes con depresión30. Los ensayos clínicos deben enriquecer a las poblaciones de pacientes con evidencia de aumento de la inflamación, en particular aquellos identificados por una proteína C reactiva (PCR)> 3 mg L? 1, que se ha demostrado que caracteriza a los pacientes con depresión con circuitos de recompensa alterados y aumento de glutamato en los ganglios basales. , así como aquellos que han mostrado respuesta a la terapia anti-citoquinas30,84,95.
  • Los medicamentos antiinflamatorios pueden dañar a los pacientes sin un aumento de la inflamación. Las citoquinas inflamatorias y la respuesta inmune innata tienen un papel fundamental en la plasticidad sináptica, la neurogénesis, la potenciación a largo plazo (que es un proceso fundamental en el aprendizaje y la memoria) y posiblemente la respuesta antidepresiva 123,128.
  • Las variables de resultado conductuales primarias deben incluir medidas de anhedonia y ansiedad. Los estudios de neuroimagen, junto con los estudios que administran una variedad de estímulos inflamatorios, incluida la citocina inflamatoria interferón - ?, endotoxina y la vacuna contra la fiebre tifoidea, han revelado que la inflamación se dirige a los neurocircuitos del cerebro que regulan la motivación y la recompensa, así como la ansiedad, la excitación y la alarma35. Además, se ha demostrado que estos síntomas responden a la terapia con anticitocinas en estudios limitados.
  • Los medicamentos que se dirigen específicamente a las citoquinas inflamatorias y / o sus vías de señalización son preferibles. La mayoría de los ensayos clínicos hasta la fecha han utilizado medicamentos antiinflamatorios (agentes anti-inflamatorios no esteroideos y minociclina, un antibiótico de tetraciclina) que tienen varios efectos fuera de objetivo hacer que los datos existentes relevante a prueba la hipótesis de citoquinas de la depresión difícil interpret31 .
  • El compromiso objetivo debe establecerse en la periferia y, en última instancia, en el cerebro. Los marcadores de proteína y expresión génica de la inflamación en la sangre periférica pueden servir como proxies relevantes para la inflamación en el cerebro 129, especialmente dada la evidencia de tráfico de células inmunes periféricas activadas al cerebro en modelos animales de depresión inducidos por la depresión. Las intervenciones terapéuticas relevantes deberían disminuir los marcadores inflamatorios periféricos junto con la mejoría de los síntomas depresivos específicos. Los ligandos de neuroimagen de proteínas translocadoras pueden, en última instancia, servir como medidas directas de neuroinflamación y su inhibición por terapias antiinflamatorias en ensayos clínicos futuros 61.

Concluimos ofreciendo la perspectiva equilibrada de que es poco probable que las terapias antiinflamatorias sean antidepresivos de uso múltiple. Quizás solo pensemos en los antidepresivos estándar como agentes de uso múltiple porque nunca hemos tenido éxito en el desarrollo de biomarcadores predictivos que nos informen confiablemente de quién responderá a un agente dado. Si es así, entonces consideramos que estos agentes son para todo uso, no porque sean ciertos, sino por esperanza e ignorancia. Por lo tanto, en lugar de ser un resultado negativo, quizás el hallazgo de que los biomarcadores inflamatorios iniciales como la PCR pueden predecir la respuesta sintomática posterior a las estrategias antiinflamatorias es, de hecho, el desarrollo más positivo hasta ahora en nuestra búsqueda por comprender cómo podría ser el sistema inmunitario. aprovechado para mejorar el tratamiento de la depresión.

Información del Dr. Alex Jiménez

Cuando contrae un resfriado, ciertos síntomas son provocados por marcadores inflamatorios liberados en respuesta a una enfermedad. Mientras que los estornudos, la tos y el dolor de garganta son las señales más "obvias" de que puede estar enfermo, lo que realmente lo mantiene en cama cuando tiene un resfriado es la fatiga, falta de atención, pérdida de apetito, cambio en el patrón de sueño, percepción elevada de dolor y abstinencia apática. Estos síntomas son similares a la amplia variedad de síntomas que definen la depresión. Muchos estudios de investigación han demostrado que la depresión puede ocurrir debido a una respuesta inflamatoria a la enfermedad, al igual que en el caso de un resfriado común. La conexión entre la inflamación y la depresión se ha discutido durante mucho tiempo entre los profesionales de la salud y los investigadores, donde la nueva evidencia podría abrir las puertas a enfoques de tratamiento adicionales que podrían ayudar a gestionar mejor este problema de salud debilitante.

Conclusión

En épocas ancestrales, la integración de las respuestas inflamatorias y los comportamientos de evitación y alarma proporcionaron una ventaja evolutiva en la gestión del mundo microbiano. En ausencia de la influencia contemporizadora de los organismos comensales que abundaban en los entornos en los que los humanos evolucionaron, el sesgo inflamatorio de la especie humana en el mundo civilizado se ha involucrado cada vez más en el complejo mundo de las interacciones psicosociales y el estrés inevitable que engendra. En respuesta a estos insultos estériles con la activación de la inflamasoma y la movilización de las células mieloides en el cerebro, la liberación resultante de citoquinas inflamatorias incide sobre los neurotransmisores y neurocircuitos a conducir a comportamientos que son poco adecuados para el funcionamiento en la sociedad moderna. Esta inevitabilidad de nuestro pasado evolutivo es evidente en las altas tasas de depresión que se ven hoy en la sociedad. También hay un reconocimiento creciente de los mecanismos de resiliencia que derivan de nuestra comprensión emergente de los efectos neuroprotectores de una variedad de respuestas de células T que van desde células T efectoras que producen IL-4 hasta células TReg con propiedades antiinflamatorias. Una mejor comprensión de estas vías neuroprotectoras y de los mecanismos inflamatorios -desde la activación del inflamasoma hasta el tráfico celular hacia el cerebro- que operan en pacientes con depresión puede conducir al desarrollo de nuevas terapias antidepresivas.

Para el glosario y las notas al pie, visite: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542678/

Comprender los fitocannabinoides

El descubrimiento del sistema endocannabinoide del cuerpo, o ECS, en los 1980 proporcionó a los investigadores una perspectiva totalmente nueva de los químicos en marihuana y cáñamo que se habían identificado anteriormente 40 años antes, incluyendo cómo estos químicos interactuaban y actuaban en un sistema regulatorio prevalente en el cuerpo humano. El título dado a esos productos químicos era phytocannabinoids, significando "phyto" para la vida vegetal. Se identifican fitocannabinoides 80 en marihuana y cáñamo. El fitocannabinoide psicoactivo en la marihuana, el tetrahidrocannabinol o el THC, representa solo uno de los muchos fitocannabinoides que se están estudiando ampliamente por sus numerosos beneficios para la salud. Cuanto más aprenda la ciencia sobre los efectos de gran alcance del ECS para estimular la salud cerebral, mejorar la función inmunológica, mantener una respuesta inflamatoria saludable y promover la salud gastrointestinal, la fertilidad, la salud ósea y mucho más, más interés hay. en localizar estos fitocannabinoides en la naturaleza y aprender cómo afectan la salud humana. Debido a este interés generalizado, se han identificado fitocannabinoides en muchas plantas fuera de las especies de cannabis; por ejemplo, las plantas como el clavo, la pimienta negra, la equinácea, el ginseng, el brócoli y las zanahorias contienen fitocannabinoides.

Fitocannabinoides en el cáñamo

Aunque la mayoría de la gente ahora ha oído hablar del cannabadiol (CBD), es solo uno de los muchos componentes del cáñamo que interactúan con el ECS. Otros dos fitocannabinoides notables incluyen:

Cannabichromene (CBC)

CBC se analizó por primera vez en los 1980 ya que se encontró que modula una respuesta inflamatoria normal en un modelo de rata. Más recientemente, se ha demostrado que CBC promueve la salud del cerebro, la salud de la piel y preserva la motilidad normal en el tracto digestivo.

Cannabigerol (CBG)

El CBG se ha estudiado cada vez más por su capacidad para apoyar la salud del sistema nervioso. CBG tiene múltiples funciones del ECS, como la inhibición de la recaptación de anandamida, un endocannabinoide extremadamente beneficioso que fabricamos dentro de nuestros propios cuerpos. CBG también podría proporcionar ayuda para la función inmune, la salud de la piel y una disposición positiva. El CBG se encuentra típicamente en concentraciones mucho más altas en el cáñamo industrial que en la marihuana.

Fitocannabinoides en otros cultivos

También hay investigaciones en curso para descubrir fitocannabionidos en muchas otras plantas. Algunos de ellos incluyen:

Beta-Cariofileno (BCP)

Aunque BCP se encuentra a partir de las flores y las hojas de cáñamo, dado que solo el tallo del cáñamo se utiliza en suplementos nutricionales, incluso se pierde el contenido de BCP. Pero, el BCP está contenido en muchas otras plantas, como el clavo de olor y la pimienta negra. BCP se une al receptor cannabinoide CB2 en el cuerpo, y al hacerlo ayuda a mantener una reacción inflamatoria saludable y promueve la salud general del tracto digestivo, la piel y la enfermedad hepática.

Diindolilmetano (DIM)

DIM es un compuesto que creamos en nuestros cuerpos cuando comemos vegetales crucíferos como el brócoli, la coliflor, el repollo y las coles de Bruselas. DIM es también un suplemento nutricional disponible. Al igual que beta-cariofileno, DIM se une al receptor cannabinoide CB2. Debido a que el sistema inmune es rico en receptores CB2, esto puede aclarar los beneficios para la salud de los alimentos con respaldo inmunológico.

Alquilamidas

Ubicadas en la conocida hierba Echinacea, las alquilamidas también despiertan interés por su parte en ECS. Estos compuestos únicos actúan sobre el receptor cannabinoide CB2 para regular la síntesis de citocinas y también para apoyar la función inmune. Esta actividad probablemente ayude a aclarar algunos de los usos comunes de Echinacea.

falcarinol

Se encuentra en las zanahorias, el apio, el perejil y el Panax ginseng; este interesante compuesto puede no ser una necesidad de tocar. El falcarinol se une al receptor cannabinoide CB1, que también tiene el efecto inverso de la anandamida, que el cannabinoide que nuestros cuerpos producen se une al receptor. Debido a esta tendencia, el falcarinol puede causar una reacción alérgica en la piel que se considera porque evita que nuestra propia ECS module la inflamación local.

Yangonin

Este fitocannabinoide, que se encuentra en la planta de Kava (Piper methysticum), se une a los receptores cannabinoides CB1 y también actúa sobre los receptores GABA en el sistema nervioso. Aunque el yangonin parece promover la relajación y modular las respuestas al estrés, también podría ser perjudicial para el hígado.

La comprensión del sistema endocannabinoide está creciendo rápidamente. A medida que este conocimiento se amplíe, la ciencia continuará encontrando más fitocannabinoides en las plantas y alimentos que son útiles para apoyar la salud de muchas maneras.

En conclusión, Muchos estudios de investigación han encontrado una conexión entre las vías inflamatorias y los neurocircuitos del cerebro que pueden conducir a una variedad de respuestas conductuales, como la evitación y la alarma. Sin embargo, cada vez hay más pruebas que demuestran que la inflamación crónica puede conducir a la depresión. La depresión es un trastorno debilitante que constituye una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo. El artículo anterior describe la conexión entre la inflamación y la depresión. Los nuevos conocimientos sobre los resultados de los estudios de investigación podrían abrir las posibilidades de nuevos tratamientos para tratar la depresión, entre otros problemas de salud asociados. Además, comprender el papel de los fitocannabinoides en el cuerpo humano puede funcionar como otro enfoque de tratamiento para la inflamación asociada con la depresión. Información a la que se hace referencia del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). El alcance de nuestra información se limita a la quiropráctica, así como a las lesiones y afecciones de la columna. Para discutir el tema, no dude en preguntarle al Dr. Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

 

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Temas adicionales: Dolor de espalda

El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. Como cuestión de hecho, el dolor de espalda se ha atribuido como la segunda razón más común para las visitas al consultorio médico, superado en número solo por las infecciones de las vías respiratorias superiores. Aproximadamente el 80% de la población experimentará algún tipo de dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja compuesta por huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Debido a esto, lesiones y / o condiciones agravadas, como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.

TEMA EXTRA IMPORTANTE: Manejo del dolor de espalda

 

MÁS TEMAS: EXTRA EXTRA: El Paso, TX | Tratamiento del dolor crónico

 

 

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