Mecanismos del dolor agudo frente al dolor crónico | El Paso, TX Doctor Of Chiropractic
Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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Mecanismos de dolor agudo vs dolor crónico

Dolor es una función muy importante del cuerpo humano, incluida la participación de los nociceptores y el sistema nervioso central, o SNC, para transmitir mensajes desde la estimulación nociva al cerebro. Los nociceptores son glándulas suprarrenales que son responsables de detectar estímulos peligrosos o dañinos y transmitir señales eléctricas al sistema nervioso. Los receptores están presentes en la piel, vísceras, músculos, articulaciones y meninges para descubrir un rango de estimulación, que puede ser mecánica, térmica o química.

Hay dos tipos de nociceptores:

  • Las fibras C serían el tipo más común y son lentas para conducir y responder a los estímulos. A medida que las proteínas en la membrana del receptor convierten la estimulación en impulsos eléctricos que pueden tomarse a través del sistema nervioso.
  • Se sabe que las fibras A delta conducen más rápidamente y transmiten mensajes de dolor agudo y momentáneo.

Además, hay nociceptores silenciosos que por lo general se restringen a los estímulos, pero se pueden "despertar" con estimulación mecánica de alta intensidad en respuesta a los mediadores químicos del cuerpo. Los nociceptores pueden tener muchas estaciones de voltaje diferentes para la transducción que provocan que un conjunto de potenciales de acción comience la señalización eléctrica al sistema nervioso. La excitabilidad y el comportamiento de la célula se basan en los tipos de canales dentro del nociceptor.

Es importante diferenciar entre la nocicepción y el dolor cuando se considera el mecanismo del dolor. La nocicepción es la respuesta normal del cuerpo a los estímulos nocivos, incluidos los reflejos por debajo del umbral supra que protegen al cuerpo humano de lesiones. El dolor solo se percibe cuando se alcanza un umbral superior para que los nociceptores alcancen una acción posible e inicien la ruta del dolor, que es comparativamente alta. El propósito del siguiente artículo es demostrar los mecanismos celulares y moleculares del dolor, incluidos el dolor agudo y crónico, o el dolor persistente, tal como se menciona a continuación.

Mecanismos celulares y moleculares del dolor

Abstract

El sistema nervioso detecta e interpreta una amplia gama de estímulos térmicos y mecánicos, así como irritantes químicos ambientales y endógenos. Cuando son intensos, estos estímulos generan dolor agudo, y en el contexto de una lesión persistente, los componentes periféricos y del sistema nervioso central de la vía de transmisión del dolor exhiben una tremenda plasticidad, mejorando las señales del dolor y produciendo hipersensibilidad. Cuando la plasticidad facilita los reflejos protectores, puede ser beneficioso, pero cuando los cambios persisten, puede producirse una afección de dolor crónico. Los estudios genéticos, electrofisiológicos y farmacológicos están elucidando los mecanismos moleculares que subyacen a la detección, codificación y modulación de estímulos nocivos que generan dolor.

Introducción: dolor agudo versus dolor persistente

La capacidad de detectar estímulos nocivos es esencial para la supervivencia y el bienestar de un organismo. Esto se ilustra dramáticamente mediante el examen de individuos que sufren anormalidades congénitas que los incapacitan para detectar estímulos dolorosos. Estas personas no pueden sentir el dolor punzante de un objeto punzante, el calor de una llama abierta o incluso la incomodidad asociada con lesiones internas, como un hueso roto. Como resultado, no adoptan comportamientos de protección adecuados contra estas afecciones, muchas de las cuales pueden ser potencialmente mortales.

Más comúnmente, las alteraciones de la vía del dolor conducen a la hipersensibilidad, de modo que el dolor sobrevive su utilidad como un sistema de alerta agudo y en su lugar se vuelve crónico y debilitante. Esto puede verse, en algún nivel, como una extensión del proceso de curación normal, en el que el daño a los tejidos o nervios provoca hiperactividad para promover la protección del área lesionada. Por ejemplo, las quemaduras solares producen una sensibilización temporal del área afectada. Como resultado, los estímulos normalmente inocuos, como el tacto ligero o el calor, se perciben como dolorosos (un fenómeno conocido como alodinia), o los estímulos normalmente dolorosos provocan dolor de mayor intensidad (denominado hiperalgesia). En su extremo, la sensibilización no se resuelve. De hecho, las personas que sufren de artritis, neuralgia postherpética (después de un ataque de culebrilla) o cáncer de hueso, experimentan un dolor intenso ya menudo incesante que no solo es fisiológicamente y psicológicamente debilitante, sino que también puede dificultar la recuperación. El dolor crónico incluso puede persistir mucho después de una lesión aguda, tal vez se experimente más comúnmente como dolor lumbar o ciática.

Los síndromes de dolor persistente o crónico pueden iniciarse o mantenerse en loci periféricos y / o centrales. En cualquier caso, la elucidación de las moléculas y tipos de células que subyacen a la sensación de dolor normal (aguda) es clave para comprender los mecanismos que subyacen a la hipersensibilidad al dolor. En la presente revisión destacamos la complejidad molecular de las fibras nerviosas aferentes primarias que detectan estímulos nocivos. No solo resumimos el procesamiento del dolor agudo, sino que también describimos cómo ocurren los cambios en el procesamiento del dolor en el contexto de la lesión de los tejidos o nervios.

Las profundas diferencias entre el dolor agudo y crónico enfatizan el hecho de que el dolor no es generado por un sistema inmutable y cableado, sino que es el resultado de la participación de moléculas y circuitos altamente plásticos, cuya base molecular bioquímica y neuroanatómica son el foco de atención. estudios actuales. Es importante destacar que esta nueva información ha identificado una serie de posibles dianas terapéuticas para el tratamiento del dolor. Nos enfocamos aquí en las neuronas periféricas y de segundo orden en la médula espinal; se remiten al lector a algunas excelentes revisiones de los mecanismos supraespinales de procesamiento del dolor, que incluyen conocimientos notables que los estudios de imágenes han aportado al campo (Apkarian et al., 2005).

Descripción anatómica

La nocicepción es el proceso mediante el cual se detectan estímulos térmicos, mecánicos o químicos intensos por una subpoblación de fibras nerviosas periféricas, llamadas nociceptores (Basbaum y Jessell, 2000). Los cuerpos celulares de los nociceptores están ubicados en los ganglios de la raíz dorsal (GRD) del cuerpo y del ganglio trigeminal de la cara, y tienen una rama axonal periférica y central que inerva su órgano diana y la médula espinal, respectivamente. Los nociceptores se excitan solo cuando la intensidad del estímulo alcanza el rango nocivo, lo que sugiere que poseen propiedades biofísicas y moleculares que les permiten detectar selectivamente y responder a estímulos potencialmente dañinos. Hay dos clases principales de nociceptores. El primero incluye aferentes mielinizadas (Aδ) de diámetro medio que median el dolor agudo, bien localizado, "primer" o rápido. Estas aferentes mielinizadas difieren considerablemente del diámetro más grande y de las fibras Aβ de conducción rápida que responden a una estimulación mecánica inocuo (es decir, tacto suave). La segunda clase de nociceptores incluye fibras "C" amielínicas de pequeño diámetro que transmiten un dolor "segundo" o lento poco localizado.

Los estudios electrofisiológicos han subdividido los nociceptores Aδ en dos clases principales. Tipo I (HTM: nociceptores mecánicos de alto umbral) responden a estímulos mecánicos y químicos, pero tienen umbrales de calor relativamente altos (> 50C). Sin embargo, si se mantiene el estímulo térmico, estos aferentes responderán a temperaturas más bajas. Y lo más importante, se sensibilizarán (es decir, el calor o el umbral mecánico disminuirá) en el caso de una lesión en el tejido. Los nociceptores tipo II Aδ tienen un umbral de calor mucho más bajo, pero un umbral mecánico muy alto. La actividad de este aferente casi con seguridad media la "primera" respuesta al dolor agudo al calor nocivo. De hecho, el bloqueo de compresión de las fibras nerviosas periféricas mielinizadas elimina el dolor primero, pero no el segundo. Por el contrario, la fibra Tipo I probablemente media el primer dolor provocado por el pinchazo y otros estímulos mecánicos intensos.

Las fibras C amielínicas también son heterogéneas. Al igual que las aferentes mielinizadas, la mayoría de las fibras C son polimodales, es decir, incluyen una población que es tanto sensible al calor como a la mecánica (CMH) (Perl, 2007). De particular interés son los aferentes amielínicos mecánicamente insensibles sensibles al calor (los denominados nociceptores silenciosos) que desarrollan sensibilidad mecánica solo en el contexto de una lesión (Schmidt et al., 1995). Estas aferentes son más receptivas a los estímulos químicos (capsaicina o histamina) en comparación con las CMH, y es probable que entren en juego cuando el medio químico de la inflamación altera sus propiedades. Los subconjuntos de estos aferentes también responden a una variedad de pruritogens que producen picor. Vale la pena señalar que no todas las fibras C son nociceptores. Algunos responden al enfriamiento, y una población particularmente interesante de aferentes amielínicas responde al acariciamiento inocuo de la piel vellosa, pero no al calor ni a la estimulación química. Estas últimas fibras parecen mediar un tacto agradable (Olausson et al., 2008).

La caracterización neuroanatómica y molecular de los nociceptores ha demostrado aún más su heterogeneidad, particularmente para las fibras C (Snider y McMahon, 1998). Por ejemplo, la población denominada "peptidérgica" de nociceptores C libera los neuropéptidos, sustancia P y péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP); también expresan el receptor de neurotrofina TrkA, que responde al factor de crecimiento nervioso (NGF). La población no peptidérgica de nociceptores C expresa el receptor de neurotrofina c-Ret que está dirigido por el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), así como neurturina y artemina. Un gran porcentaje de la población c-Ret positiva también se une a la isolectina IB4 y expresa receptores acoplados a proteína G de la familia Mrg (Dong et al., 2001), así como subtipos de receptores purinérgicos específicos, notablemente P2X3. Los nociceptores también pueden distinguirse de acuerdo con su expresión diferencial de canales que confieren sensibilidad al calor (TRPV1), frío (TRPM8), medio ácido (ASIC) y una serie de sustancias químicas irritantes (TRPA1) (Julius y Basbaum, 2001). Como se observa a continuación, estas clases de nociceptores funcional y molecularmente heterogéneas se asocian con funciones específicas en la detección de distintas modalidades de dolor.

El Nociceptor: una máquina de señalización bidireccional

En general, se piensa que el nociceptor transporta información en una dirección, transmitiendo estímulos nocivos desde la periferia a la médula espinal. Sin embargo, las fibras aferentes primarias tienen una morfología única, llamada pseudounipolar, en la que los terminales central y periférico emanan de un tallo axonal común. La mayoría de las proteínas sintetizadas por el GRD o la célula del ganglio trigeminal se distribuyen a los terminales centrales y periféricos. Esto distingue a la neurona aferente primaria de la neurona prototípica, donde la rama receptora de la neurona (la dendrita) es bioquímicamente distinta de la rama de transmisión (el axón). La equivalencia bioquímica de los terminales centrales y periféricos significa que el nociceptor puede enviar y recibir mensajes desde cualquier extremo. Por ejemplo, al igual que el terminal central es el lugar de liberación del neurotransmisor dependiente de Ca2 +, el terminal periférico libera una variedad de moléculas que influyen en el entorno tisular local. Inflamación neurogénica, de hecho, se refiere al proceso por el cual la liberación periférica de los neuropéptidos, CGRP y sustancia P, induce vasodilatación y extravasación de proteínas plasmáticas, respectivamente (Basbaum y Jessell, 2000). Además, mientras que solo el terminal periférico del nociceptor responderá a estímulos ambientales (calor doloroso, frío y estimulación mecánica), tanto los terminales periféricos como centrales pueden ser atacados por una serie de moléculas endógenas (como pH, lípidos y neurotransmisores). que regulan su sensibilidad. Se deduce que la terapéutica dirigida a ambas terminales puede desarrollarse para influir en la transmisión de mensajes de dolor. Por ejemplo, la administración espinal (intratecal) de morfina se dirige a los receptores opioides expresados ​​por el terminal central de los nociceptores, mientras que los fármacos aplicados tópicamente (como los anestésicos locales o la capsaicina) regulan el dolor mediante una acción en el terminal periférico.

Proyecciones centrales del Nociceptor

Las fibras nerviosas aferentes primarias se proyectan hacia el asta dorsal de la médula espinal, que está organizada en láminas distintas anatómica y electrofisiológicamente (Basbaum y Jessell, 2000) (Figura 1). Por ejemplo, los nociceptores Aδ se proyectan hacia la lámina I y hacia el asta dorsal más profunda (lámina V). Las aferentes Aβ de bajo umbral y de rápida conducción, que responden al toque ligero, se proyectan a láminas profundas (III, IV y V). Por el contrario, los nociceptores C se proyectan más superficialmente a las láminas I y II.

Figura 1 Anatomía del camino del dolor

Esta notable estratificación de los subtipos aferentes dentro del cuerno dorsal superficial se destaca aún más por los distintos patrones de proyección de los nociceptores C (Snider y McMahon, 1998). Por ejemplo, la mayoría de las fibras peptidérgicas C terminan dentro de la lámina I y la parte más dorsal de la lámina II. Por el contrario, los aferentes no peptidérgicos, incluido el subconjunto que expresa Mrg, terminan en la región media de la lámina II. La parte más ventral de la lámina II se caracteriza por la presencia de interneuronas excitatorias que expresan la isoforma gamma de la proteína quinasa C (PKC), que ha sido implicada en el dolor persistente inducido por la lesión (Malmberg et al., 1997). Estudios recientes indican que esta capa de PKCγ está dirigida predominantemente por aferentes mielinizados no nociceptivos (Neumann et al., 2008). De acuerdo con estos estudios anatómicos, los análisis electrofisiológicos demuestran que las neuronas de la médula espinal dentro de la lámina I responden generalmente a la estimulación nociva (a través de fibras Aδ y C), las neuronas en las láminas III y IV responden principalmente a estimulación inocuo (a través de Aβ) y neuronas en la lámina V recibe una entrada convergente no nociva y nociva a través de entradas directas (monosinápticas) Aδ y Aβ e indirectas (polisináptica) entradas de fibra C. Las últimas se llaman neuronas de amplio rango dinámico (WDR), ya que responden a un amplio rango de intensidades de estímulo. También existe comúnmente una entrada visceral a estas neuronas WDR, de modo que la convergencia resultante de somático y visceral probablemente contribuya al fenómeno de dolor referido, por lo que el dolor secundario a una lesión que afecta un tejido visceral (por ejemplo, el corazón en angina) se refiere a una estructura somática (por ejemplo, el hombro).

Senderos ascendentes y procesamiento supraspinal del dolor

Las neuronas de proyección dentro de las láminas I y V constituyen la mayor salida del cuerno dorsal al cerebro (Basbaum y Jessell, 2000). Estas neuronas están en el origen de múltiples vías ascendentes, incluidos los tractos espinotalámico y espinoreticulotalámico, que transmiten mensajes de dolor al tálamo y al tronco encefálico, respectivamente (Figura 2). El primero es particularmente relevante para los aspectos sensoriales y discriminativos de la experiencia del dolor (es decir, ¿dónde está el estímulo y qué tan intensa es?), Mientras que el último puede ser más relevante para los dolores escasamente localizados. Más recientemente, la atención se ha centrado en las proyecciones de la médula espinal a la región parabraquial de la protuberancia dorsolateral, ya que la salida de esta región proporciona una conexión muy rápida con la amígdala, una región que generalmente considera procesar información relevante para las propiedades aversivas del dolor experiencia.

Figura 2 Fibras aferentes primarias y médula espinal

A partir de estos loci troncoencefálicos y talámicos, la información llega a las estructuras corticales. No hay una sola área del cerebro esencial para el dolor (Apkarian et al., 2005). Más bien, el dolor es el resultado de la activación de un grupo distribuido de estructuras, algunas de las cuales están más asociadas con las propiedades sensoriales y discriminantes (como la corteza somatosensorial) y otras con los aspectos emocionales (como la circunvolución cingulada anterior y la corteza insular). Más recientemente, los estudios de imágenes demuestran la activación de las áreas corticales prefrontales, así como las regiones que generalmente no están asociadas con el procesamiento del dolor (como los ganglios basales y el cerebelo). No está claro si y en qué medida la activación de estas regiones está más relacionada con la respuesta del individuo al estímulo o a la percepción del dolor. Finalmente, la Figura 2 ilustra los poderosos controles descendentes que influyen (tanto positiva como negativamente) en la transmisión de mensajes de dolor a nivel de la médula espinal.

Dolor agudo

La fibra nerviosa aferente primaria detecta estímulos ambientales (de naturaleza térmica, mecánica o química) y transduce esta información al lenguaje del sistema nervioso, a saber, la corriente eléctrica. Primero, revisamos el progreso en la comprensión de las bases moleculares de la detección de señales, y lo seguimos con una breve descripción de estudios genéticos recientes que destacan la contribución de los canales dependientes de voltaje a la transmisión del dolor (Figura 3).

Figura 3 Diversidad de Nociceptor

Activando el Nociceptor: Calor

Los estudios psicofísicos humanos han demostrado que existe una demarcación clara y reproducible entre la percepción de calor inocuo y calor nocivo, que nos permite reconocer y evitar temperaturas capaces de causar daño tisular. Este umbral de dolor, que típicamente se encuentra alrededor de 43 ° C, es paralelo a la sensibilidad al calor de los nociceptores C y tipo II Aδ descritos anteriormente. De hecho, las neuronas cultivadas de los ganglios de la raíz dorsal disociados muestran una sensibilidad al calor similar. La mayoría muestra un umbral de 43 ° C, con una cohorte más pequeña activada por calor más intenso (umbral> 50 ° C) (Cesare y McNaughton, 1996; Kirschstein y otros, 1997; Leffler y otros, 2007; Nagy y Rang , 1999). Las ideas moleculares sobre el proceso de la sensación de calor provienen de la clonación y la caracterización funcional del receptor de la capsaicina, el principal ingrediente picante de los chiles "picantes". La capsaicina y los compuestos vaniloides relacionados producen dolor urente al despolarizar subconjuntos específicos de nociceptores C y Aδ mediante la activación del receptor de capsaicina (o vaniloide), TRPV1, uno de los miembros aproximadamente 30 de la familia de canales iónicos con mayor potencial receptor transitorio (TRP) (Caterina et al. al., 1997). El canal TRPV1 clonado también está controlado por aumentos en la temperatura ambiente, con un umbral de activación térmica (~43 ° C).

Varias líneas de evidencia apoyan la hipótesis de que TRPV1 es un transductor endógeno de calor nocivo. En primer lugar, TRPV1 se expresa en la mayoría de los nociceptores sensibles al calor (Caterina et al., 1997). En segundo lugar, las corrientes provocadas por capsaicina y calor son similares, si no idénticas, con respecto a sus propiedades farmacológicas y biofísicas, como lo son las de los canales TRPV1 expresados ​​de forma heteróloga. En tercer lugar, y como se describe con mayor detalle a continuación, las respuestas evocadas por TRPV1 se potencian notablemente por agentes proalgésicos o proinflamatorios (como protones extracelulares, neurotrofinas o bradiquinina), que producen hipersensibilidad al calor in vivo (Tominaga et al. al., 1998)). En cuarto lugar, el análisis de ratones que carecen de este canal iónico no solo reveló una pérdida completa de sensibilidad a la capsaicina, sino que estos animales también muestran un deterioro significativo en su capacidad para detectar y responder al calor nocivo (Caterina y col., 2000; Davis y col., 2000 ) Estos estudios también demostraron un papel esencial para este canal en el proceso por el cual la lesión tisular y la inflamación conducen a hipersensibilidad al calor, lo que refleja la capacidad de TRPV1 de servir como integrador molecular de estímulos térmicos y químicos (Caterina et al., 2000; Davis et al. ., 2000).

La contribución de TRPV1 a la sensación de calor agudo, sin embargo, ha sido cuestionada por los datos recopilados de una preparación ex vivo en la que se obtienen registros del soma de las neuronas DRG con fibras intactas centrales y periféricas. En un estudio, no se observaron diferencias en las respuestas evocadas por calor de animales de tipo salvaje y deficientes en TRPV1 (Woodbury et al., 2004), pero un análisis más reciente de este grupo encontró que los ratones deficientes en TRPV1 carecen, de hecho, de un cohorte de neuronas fuertemente activadas por el calor nocivo (Lawson et al., 2008). Tomados junto con los resultados descritos anteriormente, concluimos que TRPV1 indudablemente contribuye a la sensación de calor agudo, pero acepta que TRPV1 no es el único responsable de la transducción de calor.

En este sentido, mientras que los ratones deficientes en TRPV1 carecen de un componente de sensibilidad al calor conductual, el uso de altas dosis de capsaicina para eliminar los terminales centrales de las fibras aferentes primarias que expresan TRPV1 da como resultado una pérdida más profunda, si no completa, de sensibilidad al dolor agudo (Cavanaugh y col., 2009). En cuanto al mutante TRPV1, también hay una pérdida de hiperalgesia de calor evocada por lesión tisular. Tomados en conjunto, estos resultados indican que tanto el componente dependiente de TRPV1 como el componente independiente de TRPV1 de la sensibilidad al calor nocivo están mediados a través de nociceptores que expresan TRPV1.

¿Qué tiene en cuenta el componente TRPV1 independiente de la sensación de calor? Varios otros subtipos de canales de TRPV, incluidos TRPV2, 3 y 4, se han convertido en posibles transductores de calor que podrían cubrir la detección de intensidades de estímulo que flanquean a las de TRPV1, incluidas ambas muy calientes (> 50 ° C) y templadas (mediados de 30 ° Cs) temperaturas (Lumpkin y Caterina, 2007). Los canales TRPV2 expresados ​​de forma heterogénea muestran un umbral de activación de temperatura de ~52 ° C, mientras que TRPV3 y TRPV4 se activan entre 25 - 35 ° C. TRPV2 se expresa en una subpoblación de neuronas Aδ que responden a un umbral alto de calor nocivo y sus propiedades biofísicas se asemejan a las de las corrientes nativas de alto umbral evocadas por el calor (Leffler et al., 2007; Rau et al., 2007). Hasta el momento, no hay informes publicados que describan pruebas fisiológicas o de comportamiento de ratones knockout TRPV2. Por otro lado, los ratones deficientes en TRPV3 y TRPV4 muestran preferencias térmicas alteradas cuando se colocan en una superficie de temperaturas graduales, lo que sugiere que estos canales contribuyen de alguna manera a la detección de temperatura in vivo (Guler et al., 2002). Curiosamente, tanto TRPV3 como TRPV4 muestran una expresión sustancialmente mayor en queratinocitos y células epiteliales en comparación con neuronas sensoriales, lo que aumenta la posibilidad de que la detección de estímulos de calor inocuos implique una interacción funcional entre la piel y las fibras aferentes primarias subyacentes (Chung et al., 2003; Peier et al., 2002b).

Activando el Nociceptor: Frío

En cuanto a capsaicina y TRPV1, los agentes de enfriamiento natural, como el mentol y el eucaliptol, se han explotado como sondas farmacológicas para identificar y caracterizar fibras y células sensibles al frío (Hensel y Zotterman, 1951; Reid y Flonta, 2001) y las moléculas subyacentes Su comportamiento. De hecho, la mayoría de las neuronas sensibles al frío responden al mentol y muestran un umbral de activación térmica de ~25 ° C. TRPM8 es un canal frío y sensorial de mentol cuyas características fisiológicas coinciden con las de las corrientes frías nativas y los ratones con deficiencia de TRPM8 muestran una pérdida muy importante de mentol y respuestas provocadas por frío a nivel de la fibra celular o nerviosa. Asimismo, estos animales muestran déficits severos en las respuestas de comportamiento evocado por frío (Bautista et al., 2007, Colburn y col., 2007, Dhaka y otros, 2007) en un amplio rango de temperaturas que abarcan desde 30 hasta 10 ° C. Como en el caso de TRPV1 y él en, los ratones deficientes en TRPM8 no son completamente insensibles al frío. Por ejemplo, queda una pequeña cohorte (~4%) de neuronas sensibles al frío, insensibles a los mentol, que tienen un umbral de activación bajo, de aproximadamente 12 ° C. Esto puede explicar la sensibilidad residual al frío observada en las pruebas de comportamiento, en las que los animales con deficiencia de TRPM8 aún pueden evitar superficies extremadamente frías por debajo de 10 ° C. Es importante destacar que los ratones TRPM8 deficientes muestran una sensibilidad normal al calor nocivo. De hecho, TRPV1 y TRPM8 se expresan en poblaciones neuronales que no se solapan en gran medida, en consonancia con la noción de que los mecanismos de detección de frío y calor están organizados en "líneas marcadas" anatómica y funcionalmente distintas.

Basado en sistemas de expresión heterólogos, TRPA1 también se ha sugerido para detectar el frío, específicamente dentro del rango nocivo (<15 ° C). Además, TRPA1 se activa mediante los compuestos de enfriamiento icilina y mentol (Bandell y col., 2004; Karashima y col., 2007; Story y col., 2003), aunque a concentraciones relativamente altas en comparación con sus acciones en TRPM8. Sin embargo, sigue habiendo desacuerdo sobre si TRPA1 nativo o recombinante son intrínsecamente sensibles al frío (Bandell y col., 2004; Jordt y col., 2004; Karashima y col., 2009; Nagata y col., 2005; Zurborg et al. ., 2007). Esta controversia no se ha resuelto mediante el análisis de dos líneas de ratón independientes con TRPA1. A nivel celular, un estudio mostró respuestas evocadas en frío normales en neuronas deficientes en TRPA1 después de una segunda caída en la temperatura de 30 desde 22 ° C a 4 ° C (Bautista et al., 2006); un estudio más reciente ha mostrado una disminución en neuronas sensibles al frío desde 26% (WT) a 10% (TRPA1 - / -), cuando se prueba después de una caída de temperatura de 200 sec, desde 30 ° C a 10 ° C (Karashima et al ., 2009). En los estudios de comportamiento, los ratones con deficiencia de TRPA1 muestran respuestas similares a los compañeros de camada de tipo salvaje en los ensayos de enfriamiento por evaporación en placa fría y provocada por acetona (Bautista et al., 2006). Un segundo estudio que utilizó los mismos ensayos mostró que los animales knockout TRPA1 hembra, pero no los hombres, mostraron sensibilidad al frío atenuada en comparación con los compañeros de camada de tipo salvaje (Kwan et al., 2006). Karashima et al. No encontraron diferencias en las latencias de retirada de temblores o pata en ratones deficientes en TRPA1 macho o hembra en la prueba de placa fría, pero observaron que la exposición prolongada a la superficie fría provocaba saltos en animales salvajes, pero no deficientes en TRPA1 (Karashima et al. al., 2009). Posiblemente, este último fenotipo refleja una contribución de TRPA1 a la sensibilidad al frío en el contexto de la lesión tisular, pero no al dolor agudo y frío. De acuerdo con esta última hipótesis, los registros de fibras nerviosas individuales no muestran una disminución en la sensibilidad al frío agudo en ratones deficientes en TRPA1 (Cavanaugh y col., 2009; Kwan y col., 2009). Finalmente, es digno de mención que los ratones tratados con capsaicina que carecen de los terminales centrales de las fibras que expresan TRPV1 muestran respuestas de comportamiento intactas frente a estímulos fríos y nocivos en frío (Cavanaugh et al., 2009). Debido a que TRPA1 se expresa en un subconjunto de neuronas TRPV1-positivas, se deduce que TRPA1 no es necesario para la sensibilidad al frío agudo normal. Los estudios futuros que utilizan ratones deficientes para TRPM8 y TRPA1 ayudarán a resolver estos problemas e identificar las moléculas y tipos de células que subyacen al componente TRPM8 residual independiente de la sensibilidad al frío.

Las moléculas adicionales, incluidos los canales de sodio regulados por voltaje (discutidos más adelante), los canales de potasio regulados por voltaje y los canales de potasio KCNK de dos poros de fondo, se coordinan con TRPM8 para ajustar los umbrales fríos o propagar los potenciales de acción provocados por frío (Viana et al. , 2002; Zimmermann y col., 2007; Noel y col., 2009). Por ejemplo, los inhibidores específicos de Kv1 aumentan el umbral de temperatura de las neuronas sensibles al frío y la inyección de estos inhibidores en la pata trasera del roedor reduce las respuestas conductuales al frío, pero no al calor ni a estímulos mecánicos (Madrid et al., 2009). Dos miembros de la familia de canales KCNK, KCNK2 (TREK-1) y KCNK4 (TRAAK) se expresan en un subconjunto de nociceptores de fibra C (Noel et al., 2009) y se pueden modular mediante numerosos estímulos fisiológicos y farmacológicos, incluida la presión y temperatura Además, los ratones que carecen de estos canales muestran anormalidades en la sensibilidad a la presión, el calor y el frío (Noel et al., 2009). Aunque estos hallazgos sugieren que los canales TREK-1 y TRAAK modulan la excitabilidad de los nociceptores, no está claro cómo su sensibilidad intrínseca a los estímulos físicos se relaciona con su contribución in vivo a la transducción térmica o mecánica.

Activando el Nociceptor: Mecánico

El sistema somatosensorial detecta estímulos mecánicos cuantitativamente y cualitativamente diversos, que van desde un ligero cepillado de la piel hasta la distensión de la pared de la vejiga. Una variedad de subtipos neuronales mecanosensibles están especializados para detectar esta gran variedad de estímulos mecánicos y pueden clasificarse según la sensibilidad del umbral. Los mecanorreceptores de alto umbral incluyen fibras C y fibras de mecanoreceptor Aδ de adaptación lenta (AM), que terminan como terminaciones nerviosas libres en la piel. Los mecanorreceptores de umbral bajo incluyen fibras de cabello Aδ D que terminan en los pelos de la piel y detectan el tacto ligero. Finalmente, las fibras Aβ que inervan las células de Merkel, los corpúsculos de Pacinian y los folículos capilares detectan textura, vibración y presión ligera.

Como en el caso de los estímulos térmicos, la sensibilidad mecánica se ha probado en varios niveles, incluidas las neuronas sensoriales disociadas en cultivo, los registros de fibra ex vivo, así como las grabaciones de centrales (es decir, neuronas del asta dorsal) y las mediciones del rendimiento conductual. Los registros ex vivo-nervio de la piel han sido muy informativos en la coincidencia de las propiedades del estímulo (como la intensidad, la frecuencia, la velocidad y la adaptación) con subtipos de fibra específicos. Por ejemplo, las fibras Aβ se asocian principalmente con la sensibilidad al tacto ligero, mientras que las fibras C y Aδ responden principalmente a los daños mecánicos nocivos. En el nivel conductual, la sensibilidad mecánica se evalúa generalmente utilizando dos técnicas. El más común implica la medición de respuestas reflejas a la fuerza constante aplicada a la pata trasera del roedor por filamentos calibrados (pelos de Von Frey). El segundo aplica una presión creciente a la pata o cola a través de un sistema de sujeción. En cualquier caso, la información sobre los umbrales mecánicos se obtiene en situaciones normales (agudas) o lesiones (hipersensibilidad). Uno de los desafíos en esta área ha sido desarrollar ensayos conductuales adicionales que miden diferentes aspectos de la mecanosensación, como la discriminación de textura y la vibración, lo que facilitará el estudio del tacto nocivo y no nocivo (Wetzel et al., 2007).

A nivel celular, la presión se puede aplicar a los cuerpos celulares de las neuronas somatosensoriales cultivadas (o a sus neuritas) usando una sonda de vidrio, cambios en la fuerza osmótica o estiramiento por distensión de una superficie de cultivo elástica, aunque no está claro qué estímulo es el mejor. imita la presión fisiológica (Bhattacharya y col., 2008; Cho y col., 2006; Cho y col., 2002; Drew y col., 2002; Hu y Lewin, 2006; Lin y col., 2009; Takahashi y Gotoh, 2000 ) Las respuestas pueden evaluarse usando métodos electrofisiológicos o de obtención de imágenes de células vivas. El consenso de tales estudios es que esa presión abre un canal de catión mecanosensible para provocar la despolarización rápida. Sin embargo, la escasez de sondas farmacológicas específicas y marcadores moleculares con los que caracterizar estas respuestas o etiquetar subtipos neuronales relevantes ha obstaculizado los intentos de emparejar actividades celulares con subclases de fibras nerviosas definidas anatómica o funcionalmente. Estas limitaciones también han impedido el análisis molecular de mechansosensation y la identificación de moléculas que constituyen la maquinaria de mecanotransducción. No obstante, han surgido varios candidatos, basados ​​en gran medida en estudios de mecanosensación en organismos genéticos modelo. Los ortólogos mamíferos de estas proteínas se han examinado utilizando enfoques de selección de genes en ratones, en los cuales las técnicas mencionadas anteriormente pueden usarse para evaluar los déficits en la mecanosensación en todos los niveles. A continuación, resumimos brevemente algunos de los candidatos revelados en estos estudios.

Candidato Mechanotransducers: Canales DEG / ENaC

Los estudios en el nematodo Caenorhabditis elegans (C. elegans) han identificado a mec-4 y mec-10, miembros de las familias degenerina / canal epitelial de Na + (DEG / ENaC), como mecanotransductores en las neuronas corporales (Chalfie, 2009). En base a estos estudios, los ortólogos de mamíferos ASIC 1, 2 y 3 se han propuesto como canales de mecanotransducción. Los ASIC son canales iónicos sensibles a los ácidos que sirven como receptores para protones extracelulares (acidosis tisular) producidos durante la isquemia (ver a continuación). Aunque estos canales son expresados ​​por neuronas mecanosensibles de bajo y alto umbral, los estudios genéticos no respaldan uniformemente un papel esencial en la mecanotransducción. Los ratones que carecen de canales ASIC1 funcionales muestran respuestas de comportamiento normales al tacto cutáneo, y poco o ningún cambio en la sensibilidad mecánica cuando se evalúa mediante grabación de fibra única (Page y otros, 2004; Price y col., 2000). Del mismo modo, las fibras nerviosas periféricas de ratones con deficiencia de ASIC2 muestran solo una ligera disminución del potencial de acción al estímulo mecánico, mientras que las fibras con deficiencia de ASIC3 muestran un ligero aumento (no se observaron cambios en los umbrales mecánicos o la sensibilidad mecánica conductual inicial en estos animales). Price et al., 2001; Roza y col., 2004). El análisis de ratones deficientes tanto para ASIC2 como para ASIC3 tampoco apoya la función de estos canales en la mecanotransducción cutánea (Drew et al., 2004). Por lo tanto, aunque estos canales parecen jugar un papel en el dolor musculoesquelético e isquémico (ver más abajo), su contribución a la mecanosensación permanece sin resolver.

Los estudios genéticos sugieren que los canales de C. elegans mec-4 / mec-10 existen en un complejo con la proteína similar a la estomatina MEC-2 (Chalfie, 2009). Los ratones que carecen del orthologue MEC-2, SLP3, muestran una pérdida de la mecanosensibilidad en las fibras Aβ y Aδ de bajo umbral, pero no en las fibras C (Wetzel et al., 2007). Estos ratones presentan una agudeza táctil alterada, pero muestran respuestas normales a la presión nociva, lo que sugiere que SLP3 contribuye a la detección de estímulos mecánicos inocuos, pero no nocivos. No se sabe si SLP3 funciona en un complejo de mecanotransducción o interactúa con ASIC en neuronas sensoriales de mamíferos.

Candidato Mechanotransducers: Canales TRP

Como se señaló anteriormente, cuando se expresa heterólogamente, TRPV2 no solo responde al calor nocivo, sino también al estiramiento osmótico. Además, los canales TRPV2 nativos en las células musculares lisas vasculares se activan por succión directa y estímulos osmóticos (Muraki et al., 2003). Un papel para TRPV2 para la mecanotransducción somatosensorial in vivo aún no ha sido probado.

TRPV2 se expresa de forma robusta en fibras Aδ de diámetro medio y grande, que responden a estímulos mecánicos y térmicos (Caterina et al., 1999, Muraki et al., 2003). TRPV4 muestra una expresión modesta en los ganglios sensoriales, pero se expresa más abundantemente en el riñón y en las células uroteliales sensibles al estiramiento de la vejiga (Gevaert y col., 2007, Mochizuki y col., 2009). Cuando se expresan heterólogamente, se ha demostrado que tanto TRPV2 como TRPV4 responden a los cambios en la presión osmótica (Guler y col., 2002; Liedtke y col., 2000; Mochizuki y col., 2009; Strotmann y col., 2000). El análisis de animales deficientes en TRPV4 sugiere un papel en la osmosensación ya que los animales knockout presentan defectos en la presión sanguínea, el balance de agua y la micción de la vejiga (Gevaert y col., 2007; Liedtke y Friedman, 2003). Estos animales presentan mecanosensación cutánea aguda normal, pero muestran déficits en modelos de hiperalgesia mecánica y térmica (Alessandri-Haber y col., 2006, Chen y col., 2007, Grant y col., 2007, Suzuki y col., 2003). Por lo tanto, es poco probable que TRPV4 actúe como un mecanotransductor primario en las neuronas sensoriales, pero puede contribuir a la hipersensibilidad al dolor provocado por las lesiones.

TRPA1 también se ha propuesto para servir como un detector de estímulos mecánicos. El TRPA1 de mamífero expresado de manera heteróloga se activa mediante crenadores de membrana (Hill y Schaefer, 2007) y el ortólogo de gusano es sensible a la presión mecánica aplicada mediante una pipeta de succión (Kindt et al., 2007). Sin embargo, los ratones deficientes en TRPA1 muestran solo defectos débiles en el comportamiento mecanosensorial y los resultados son inconsistentes. Dos estudios informaron que no hubo cambios en los umbrales mecánicos en animales con deficiencia de TRPA1 (Bautista et al., 2006; Petrus y cols., 2007), mientras que un tercer estudio informó déficits (Kwan et al., 2006). Un estudio más reciente muestra que las fibras mecanosensibles C y Aβ en animales knockout TRPA1 tienen respuestas alteradas a la estimulación mecánica (algunas aumentaron y otras disminuyeron) (Kwan et al., 2009). No está claro si estos efectos fisiológicos diferenciales se manifiestan a nivel de comportamiento y de qué forma. Tomados en conjunto, TRPA1 no parece funcionar como un detector primario de estímulos mecánicos agudos, pero quizás modula la excitabilidad de los aferentes mecanosensibles.

Candidato Mechanotransducers: Canales KCNK

Además del papel potencial del mecanotransductor de KCNK2 y 4 (véase más arriba), se ha discutido sobre KCNK18 por su posible contribución a la mecanosensación. Por lo tanto, KCNK18 está dirigido por hidroxi-a-sanshool, el ingrediente picante en granos de pimienta de Szechuan que produce sensaciones de hormigueo y hormigueo, lo que sugiere una interacción con neuronas sensibles al tacto (Bautista et al., 2008; Bryant y Mezine, 1999; Sugai et al. al., 2005). KCNK18 se expresa en un subconjunto de presuntas fibras peptidérgicas C y mecanoreceptores de bajo umbral (Aβ), donde sirve como un importante regulador de la duración y excitabilidad del potencial de acción (Bautista et al., 2008; Dobler et al., 2007). Además, el sanshool despolariza las neuronas sensoriales de diámetro grande osmo y mecanosensibles, así como un subconjunto de nociceptores (Bautista et al., 2008; Bhattacharya y col., 2008). Aunque no se sabe si KCNK18 es directamente sensible a la estimulación mecánica, puede ser un regulador crítico de la excitabilidad de las neuronas involucradas en la sensación táctil inocuo o nocivo.

En resumen, la base molecular de la mecanotransducción de mamíferos está lejos de ser aclarada. La hipersensibilidad mecánica en respuesta a la lesión tisular o nerviosa representa un problema clínico importante y, por lo tanto, dilucidar las bases biológicas del tacto en condiciones normales y fisiopatológicas sigue siendo uno de los principales desafíos en la investigación somatosensorial y del dolor.

Activando el Nociceptor: Químico

La quimio-nocicepción es el proceso mediante el cual las neuronas aferentes primarias detectan los irritantes ambientales y los factores endógenos producidos por el estrés fisiológico. En el contexto del dolor agudo, los mecanismos quimio-nociceptivos desencadenan respuestas aversivas a una variedad de irritantes ambientales. Aquí, una vez más, los canales TRP tienen papeles prominentes, lo que tal vez no sea sorprendente dado que funcionan como receptores para irritantes derivados de plantas, incluyendo capsaicina (TRPV1), mentol (TRPM8), así como los ingredientes pungentes en plantas de mostaza y ajo, isotiocianatos y tiosulfinatos (TRPA1) (Bandell y col., 2004; Caterina y col., 1997; Jordt y col., 2004; McKemy y col., 2002; Peier y col., 2002a).

Con respecto a los irritantes ambientales, TRPA1 se ha convertido en un miembro particularmente interesante de este grupo. Esto se debe a que TRPA1 responde a compuestos que son estructuralmente diversos pero unificados en su capacidad para formar aductos covalentes con grupos tiol. Por ejemplo, isotiocianato de alilo (de wasabi) o alicina (de ajo) son electrófilos permeables a la membrana que activan TRPA1 modificando covalentemente residuos de cisteína dentro del dominio citoplásmico amino terminal del canal (Hinman y col., 2006; Macpherson et al., 2007). Cómo se promueve el cambio de canal actualmente no se conoce. Sin embargo, simplemente establecer la importancia de la reactividad tiol en este proceso ha implicado a TRPA1 como un objetivo fisiológico clave para un amplio y químicamente diverso grupo de tóxicos ambientales. Un ejemplo notable es la acroleína (2-propenal), un aldehído α, β-insaturado altamente reactivo presente en el gas lacrimógeno, el escape de los vehículos o el humo de la quema de vegetación (es decir, incendios forestales y cigarrillos). La acroleína y otros irritantes volátiles (como hipoclorito, peróxido de hidrógeno, formalina e isocianatos) activan las neuronas sensoriales que inervan los ojos y las vías respiratorias, produciendo dolor e inflamación (Bautista et al., 2006, Bessac y Jordt, 2008; Cáceres et al. , 2009). Esta acción puede tener consecuencias especialmente graves para aquellos que sufren de asma, tos crónica u otros trastornos pulmonares. Los ratones que carecen de TRPA1 muestran una sensibilidad muy reducida a dichos agentes, lo que subraya la naturaleza crítica de este canal como detector sensorial de irritantes ambientales reactivos (Caceres et al., 2009). Además de estas toxinas ambientales, TRPA1 es el objetivo de algunos anestésicos generales (como isofluorano) o subproductos metabólicos de agentes quimioterapéuticos (como la ciclofosfamida), que probablemente subyacen a algunos de los efectos secundarios adversos de estos medicamentos, incluyendo dolor agudo y neuroinflamación (Bautista y col., 2006; Matta y col., 2008).

Finalmente, los irritantes químicos y otros agentes proalgésicos también se producen endógenamente en respuesta al daño tisular o al estrés fisiológico, incluido el estrés oxidativo. Tales factores pueden actuar solos, o en combinación, para sensibilizar a los nociceptores a estímulos térmicos y / o mecánicos, disminuyendo así los umbrales del dolor. El resultado de esta acción es mejorar los reflejos de protección y protección después de una lesión. Por lo tanto, la quimio-nocicepción representa una interfaz importante entre el dolor agudo y persistente, especialmente en el contexto de la lesión tisular periférica y la inflamación, como se analiza en mayor detalle a continuación.

Dolor agudo: conducir la señal del dolor

Una vez que las señales térmicas y mecánicas son transducidas por el terminal aferente primario, el potencial del receptor activa una variedad de canales iónicos regulados por voltaje. Los canales de sodio y potasio dependientes de voltaje son críticos para la generación de potenciales de acción que transmiten señales de nociceptores a las sinapsis en el cuerno dorsal. Los canales de calcio dependientes de voltaje desempeñan un papel clave en la liberación de neurotransmisores desde los terminales de nociceptores centrales o periféricos para generar dolor o inflamación neurogénica, respectivamente. Restringimos nuestra discusión a los miembros de las familias de canales de sodio y calcio que sirven como objetivos de los fármacos analgésicos actualmente utilizados, o para los cuales la genética humana respalda un papel en la transmisión del dolor. Una revisión reciente ha discutido la importante contribución de los canales de potasio KCNQ, incluido el beneficio terapéutico de aumentar la actividad del canal de K + para el tratamiento del dolor persistente (Brown y Passmore, 2009).

Canales de sodio con bloqueo de voltaje

Una variedad de canales de sodio se expresan en neuronas somatosensoriales, incluyendo los canales sensibles a la tetrodotoxina (TTX) Nav1.1, 1.6 y 1.7, y los canales insensibles a TTX, Nav1.8 y 1.9. En los últimos años, la contribución de Nav1.7 ha recibido mucha atención, ya que la actividad alterada de este canal conduce a una variedad de trastornos de dolor humanos (Cox et al., 2006, Dib-Hajj y otros, 2008). Los pacientes con mutaciones con pérdida de función dentro de este gen no pueden detectar estímulos nocivos y, como resultado, sufren lesiones debido a la falta de reflejos protectores. Por el contrario, varias mutaciones de ganancia de función en Nav1.7 conducen a la hiperexcitabilidad del canal y se asocian con dos trastornos de dolor distintos en humanos, eritromelalgia y trastorno de dolor extremo paroxístico, los cuales causan sensaciones de ardor intenso (Estacion et al. ., 2008; Fertleman y col., 2006; Yang y col., 2004). Los estudios en animales han demostrado que Nav1.7 está altamente regulado positivamente en una variedad de modelos de dolor inflamatorio. De hecho, el análisis de ratones que carecen de Nav1.7 en nociceptores C apoya un papel clave para este canal en la hipersensibilidad mecánica y térmica después de la inflamación y en respuestas agudas a estímulos mecánicos nocivos (Nassar et al., 2004). Sorprendentemente, el dolor inducido por la lesión nerviosa no se altera, lo que sugiere que los distintos subtipos de canales de sodio u otra población de aferentes que expresan Nav1.7 contribuyen al dolor neuropático (Nassar et al., 2005).

El canal de sodio Nav1.8 también es altamente expresado por la mayoría de los nociceptores C. Al igual que con los animales Nav1.7 knockout, aquellos que carecen de Nav1.8 muestran déficits moderados en sensibilidad al calor inocuo o nocivo, o presión inocua; sin embargo, muestran respuestas atenuadas a estímulos mecánicos nocivos (Akopian et al., 1999). Nav1.8 también es necesario para la transmisión de estímulos fríos, ya que los ratones que carecen de este canal son insensibles al frío en un amplio rango de temperaturas (Zimmermann et al., 2007). Esto se debe a que Nav1.8 es único entre los canales de sodio sensibles al voltaje ya que no se inactiva a baja temperatura, por lo que es el generador de potencial de acción predominante en condiciones de frío.

Curiosamente, los ratones transgénicos que carecen del subconjunto de neuronas sensoriales que expresan Nav1.8, que se eliminaron mediante la expresión dirigida de la toxina A de difteria (Abrahamsen y col., 2008), muestran respuestas atenuadas a estímulos mecánicos de bajo y alto umbral y frío. Además, la hipersensibilidad mecánica y térmica en los modelos de dolor inflamatorio está severamente atenuada. Los fenotipos diferenciales de ratones que carecen de canales Nav1.8 frente a la eliminación de las neuronas que expresan Nav1.8 presumiblemente reflejan la contribución de múltiples subtipos de canales de sodio regulados por voltaje a la transmisión de mensajes de dolor.

Los canales de sodio regulados por voltaje son objetivos de los anestésicos locales, lo que destaca el potencial para el desarrollo de analgésicos específicos de subtipo. Nav1.7 es un objetivo particularmente interesante para tratar los síndromes de dolor inflamatorio, en parte, porque los estudios genéticos en humanos sugieren que los inhibidores de Nav1.7 deberían reducir el dolor sin alterar otros procesos fisiológicos esenciales (ver arriba). Otra aplicación potencial de los bloqueadores de los canales de sodio puede ser tratar la hipersensibilidad extrema al frío, un efecto secundario adverso particularmente problemático de los productos quimioterapéuticos basados ​​en platino, tales como oxaliplatino (Attal y col., 2009). Los antagonistas Nav1.8 (o TRPM8) pueden aliviar esto u otras formas de alodinia fría. Finalmente, la gran utilidad de los inhibidores antidepresivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina para el tratamiento del dolor neuropático puede, de hecho, resultar de su capacidad para bloquear los canales de sodio controlados por voltaje (Dick et al., 2007).

Canales de calcio controlados por voltaje

Una variedad de canales de calcio dependientes de voltaje se expresan en nociceptores. Los canales de calcio tipo N, P / Q y T han recibido la mayor atención. Los canales de tipo P / Q se expresan en los terminales sinápticos en las láminas II-IV del asta dorsal. Su papel exacto en la nocicepción no está completamente resuelto. Sin embargo, las mutaciones en estos canales se han relacionado con la migraña hemipléjica familiar (de Vries et al., 2009). Los canales de calcio de tipo N y T también se expresan por fibras C y se regulan positivamente en estados fisiopatológicos, como en los modelos de neuropatía diabética o después de otras formas de lesión nerviosa. Los animales que carecen de Cav2.2 o 3.2 muestran una sensibilización reducida a los estímulos mecánicos o térmicos después de inflamación o lesión nerviosa, respectivamente (Cao, 2006, Swayne y Bourinet, 2008, Zamponi y col., 2009, Messinger y col., 2009). Además, ω-conotoxina GVIA, que bloquea los canales de tipo N, se administra por vía intratecal (como ziconotida) para proporcionar alivio para el dolor por cáncer intratable (Rauck et al., 2009).

Todos los canales de calcio son proteínas heteroméricas compuestas de subunidades formadoras de poros α1 y las subunidades moduladoras α2δ, α2β o α2γ. La subunidad α2δ regula la densidad de corriente y la cinética de activación e inactivación. En los nociceptores C, la subunidad α2δ está espectacularmente regulada positivamente después de una lesión nerviosa y desempeña un papel clave en la hipersensibilidad y alodinia provocadas por la lesión (Luo et al., 2001). De hecho, esta subunidad es el objetivo de la clase gabapentinoide de anticonvulsivos, que ahora se usan ampliamente para tratar el dolor neuropático (Davies et al., 2007).

Dolor persistente: mecanismos periféricos

El dolor persistente asociado con lesiones o enfermedades (como diabetes, artritis o crecimiento tumoral) puede ser el resultado de alteraciones en las propiedades de los nervios periféricos. Esto puede ocurrir como consecuencia del daño a las fibras nerviosas, lo que lleva a un aumento en el disparo espontáneo o alteraciones en su conducción o en las propiedades de los neurotransmisores. De hecho, la utilidad de los anestésicos locales tópicos e incluso sistémicos locales para el tratamiento de diferentes condiciones de dolor neuropático (como la neuralgia postherpética) probablemente refleje su acción sobre los canales de sodio que se acumulan en las fibras nerviosas lesionadas.

El medio químico de la inflamación

La sensibilización periférica es más comúnmente el resultado de cambios asociados a la inflamación en el entorno químico de la fibra nerviosa (McMahon et al., 2008). Por lo tanto, el daño tisular a menudo va acompañado de la acumulación de factores endógenos liberados por nociceptores activados o células no neuronales que residen dentro o se infiltran en el área lesionada (incluidos mastocitos, basófilos, plaquetas, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, queratinocitos y fibroblastos). Colectivamente estos factores, conocidos como la "sopa inflamatoria", representan una amplia gama de moléculas de señalización, incluidos neurotransmisores, péptidos (sustancia P, CGRP, bradiquinina), eicosinoides y lípidos relacionados (prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, endocannabinoides), neurotrofinas, citocinas y quimiocinas, así como proteasas y protones extracelulares. Sorprendentemente, los nociceptores expresan uno o más receptores de superficie celular capaces de reconocer y responder a cada uno de estos agentes proinflamatorios o proalgésicos (Figura 4). Tales interacciones aumentan la excitabilidad de la fibra nerviosa, aumentando así su sensibilidad a la temperatura o al tacto.

Figura 4 Mediadores Periféricos de Inflamación

Sin duda, el enfoque más común para reducir el dolor inflamatorio implica inhibir la síntesis o la acumulación de componentes de la sopa inflamatoria. Esto se ejemplifica mejor con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, como la aspirina o el ibuprofeno, que reducen el dolor inflamatorio y la hiperalgesia al inhibir las ciclooxigenasas (Cox-1 y Cox-2) implicadas en la síntesis de prostaglandinas. Un segundo enfoque es bloquear las acciones de los agentes inflamatorios en el nociceptor. Aquí, destacamos ejemplos que proporcionan una nueva visión de los mecanismos celulares de la sensibilización periférica, o que forman la base de nuevas estrategias terapéuticas para tratar el dolor inflamatorio.

El NGF es quizás mejor conocido por su papel como factor neurotrófico requerido para la supervivencia y el desarrollo de las neuronas sensoriales durante la embriogénesis, pero en el adulto, el NGF también se produce en el contexto de la lesión tisular y constituye un componente importante de la sopa inflamatoria (Ritner et al. al., 2009). Entre sus muchos objetivos celulares, NGF actúa directamente sobre los nociceptores de fibra C peptidergic, que expresan la tirosina quinasa receptora de NGF de alta afinidad, TrkA, así como el receptor de neurotrofina de baja afinidad, p75 (Chao, 2003, Snider y McMahon, 1998). El NGF produce una hipersensibilidad profunda al calor y a estímulos mecánicos a través de dos mecanismos temporalmente distintos. Al principio, una interacción NGF-TrkA activa las vías de señalización aguas abajo, incluida la fosfolipasa C (PLC), la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y la fosfoinosítida 3-quinasa (PI3K). Esto da como resultado la potenciación funcional de proteínas diana en el terminal nociceptor periférico, más notablemente TRPV1, que conduce a un cambio rápido en la sensibilidad al calor celular y conductual (Chuang et al., 2001). Además de estas acciones rápidas, el NGF también se transporta retrógrado al núcleo del nociceptador, donde promueve la expresión aumentada de proteínas pronociceptivas, que incluyen la sustancia P, TRPV1 y la subunidad de canales de sodio regulados por voltaje Nav1.8 (Chao, 2003; Ji y otros, 2002). En conjunto, estos cambios en la expresión génica aumentan la excitabilidad del nociceptador y amplifican la respuesta inflamatoria neurogénica.

Además de las neurotrofinas, la lesión promueve la liberación de numerosas citocinas, entre ellas la interleucina 1β (IL-1β) y la IL-6, y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) (Ritner et al., 2009). Aunque existe evidencia para apoyar una acción directa de estas citoquinas sobre los nociceptores, su principal contribución a la hipersensibilidad al dolor es la potenciación de la respuesta inflamatoria y el aumento de la producción de agentes proalgésicos (como prostaglandinas, NGF, bradiquinina y protones extracelulares).

Independientemente de sus mecanismos pronociceptivos, interferir con la señalización de neurotrofinas o citoquinas se ha convertido en una estrategia importante para controlar la enfermedad inflamatoria o el dolor resultante. El enfoque principal implica bloquear la acción de NGF o TNF-α con un anticuerpo neutralizante. En el caso de TNF-α, esto ha sido notablemente eficaz en el tratamiento de numerosas enfermedades autoinmunes, incluida la artritis reumatoide, que conduce a una reducción drástica tanto en la destrucción tisular como en la hiperalgesia asociada (Atzeni et al., 2005). Debido a que las principales acciones del NGF en el nociceptor adulto ocurren en el contexto de la inflamación, la ventaja de este enfoque es que la hiperalgesia disminuirá sin afectar la percepción normal del dolor. De hecho, los anticuerpos anti-NGF están actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de síndromes de dolor inflamatorio (Hefti et al., 2006).

Objetivos de la sopa inflamatoria

TRPV1. Se puede desarrollar una hipersensibilidad intensa al calor con la inflamación o después de la inyección de componentes específicos de la sopa inflamatoria (como la bradicinina o el NGF). La falta de tal sensibilización en ratones deficientes en TRPV1 proporciona soporte genético para la idea de que TRPV1 es un componente clave del mecanismo a través del cual la inflamación produce hiperalgesia térmica (Caterina et al., 2000, Davis y col., 2000). De hecho, los estudios in vitro han demostrado que TRPV1 funciona como un integrador de señal polimodal cuya sensibilidad térmica puede ser profundamente modulada por los componentes de la sopa inflamatoria (Tominaga et al., 1998). Algunos de estos agentes inflamatorios (por ejemplo, protones y lípidos extracelulares) funcionan como moduladores alostéricos positivos directos del canal, mientras que otros (bradiquinina, ATP y NGF) se unen a sus propios receptores en aferentes primarios y modulan TRPV1 mediante la activación de la vía intracelular corriente abajo vías de señalización. En cualquier caso, estas interacciones dan como resultado una disminución profunda en el umbral de activación térmica del canal, así como un aumento en la magnitud de las respuestas a temperaturas supra-umbral-los equivalentes biofísicos de alodinia e hiperalgesia, respectivamente.

Sin embargo, sigue habiendo controversia con respecto a los mecanismos de señalización intracelular más responsables de la modulación de TRPV1 (Lumpkin y Caterina, 2007). Con reminiscencias de los canales TRP ancestrales en el ojo de la mosca, muchos canales de TRP de mamíferos se activan o modulan positivamente mediante escisión mediada por fosfolipasa C de fosfatidil inositol 4,5 bisfosfato de membrana plasmática (PIP2). Por supuesto, hay muchas consecuencias posteriores de esta acción, incluyendo una disminución en la membrana de PIP2, aumento de los niveles de diacilglicerol y sus metabolitos, aumento del calcio citoplásmico, así como la consiguiente activación de las proteínas quinasas. En el caso de TRPV1, la mayoría, sino todas, de estas vías se han visto implicadas en el proceso de sensibilización y queda por ver cuáles son más relevantes para la hipersensibilidad térmica conductual. Sin embargo, existe un amplio acuerdo en que la modulación de TRPV1 es relevante para la hipersensibilidad al dolor provocado por lesiones tisulares, particularmente en el contexto de la inflamación. Esto incluiría afecciones tales como quemaduras solares, infecciones, artritis reumatoide o osteoartritis y enfermedad inflamatoria del tazón. Otro ejemplo interesante incluye el dolor por cáncer de hueso (Honore et al., 2009), donde el crecimiento tumoral y la destrucción ósea se acompañan de una acidosis tisular extremadamente fuerte, así como de la producción de citocinas, neurotrofinas y prostaglandinas.

TRPA1. Como se describió anteriormente, TRPA1 se activa mediante compuestos que forman aductos covalentes con residuos de cisteína. Además de las toxinas ambientales, esto incluye electrófilos endógenos reactivos con tiol que se producen durante la lesión e inflamación del tejido, o como consecuencia del estrés oxidativo o nitrativo. Los principales agentes son 4-hidroxi-2-nonenal y 15-deoxi-Δ12,14-prostaglandina J2, que son aldehídos α, β insaturados generados por peroxidación o deshidratación espontánea de segundos mensajeros de lípidos (Andersson et al., 2008; Cruz- Orengo y col., 2008; Materazzi y col., 2008; Trevisani y col., 2007). Otros agonistas de TRPA1 endógenos incluyen ácido nitrooleico, peróxido de hidrógeno y sulfuro de hidrógeno. Además de estos agentes de acción directa, TRPA1 también se modula indirectamente por agentes proalgésicos, como la bradiquinina, que actúa a través de receptores acoplados a PLC. De hecho, los ratones deficientes en TRPA1 muestran respuestas celulares y de comportamiento dramáticamente reducidas a todos estos agentes, así como una reducción en la hipersensibilidad térmica y mecánica evocada por lesión tisular (Bautista et al., 2006; Kwan y col., 2006). Finalmente, debido a que TRPA1 desempeña un papel clave en las respuestas neurogénicas y otras inflamatorias tanto a los agentes endógenos como a las toxinas ambientales volátiles, su contribución a la inflamación de las vías respiratorias, como ocurre en el asma, es de particular interés. De hecho, el bloqueo genético o farmacológico de TRPA1 reduce la inflamación de las vías respiratorias en un modelo de roedor de asma provocada por alergenos (Caceres et al., 2009).

ASICs. Como se señaló anteriormente, los canales ASIC son miembros de la familia DEG / ENaC que se activan por acidificación y, por lo tanto, representan otro sitio importante para la acción de protones extracelulares producidos como consecuencia de lesión tisular o estrés metabólico. Los subtipos de ASIC pueden formar una variedad de canales homoméricos o heteroméricos, cada uno con una sensibilidad de pH y un perfil de expresión distintos. Los canales que contienen el subtipo ASIC3 se expresan específicamente por nociceptores y especialmente bien representados en fibras que inervan el músculo esquelético y cardíaco. En estos tejidos, el metabolismo anaeróbico conduce a la acumulación de ácido láctico y protones, que activan los nociceptores para generar dolor musculoesquelético o cardíaco (Immke y McCleskey, 2001). Curiosamente, los canales que contienen ASIC3 se abren en respuesta a la modesta disminución en el pH (por ejemplo, 7.4 a 7.0) que ocurre con la isquemia cardíaca (Yagi et al., 2006). El ácido láctico también potencia significativamente la activación evocada por protones a través de un mecanismo que implica quelación de calcio (Immke y McCleskey, 2003). Por lo tanto, los canales que contienen ASIC3 detectan e integran señales específicamente asociadas con la isquemia muscular y, de este modo, son funcionalmente distintas de otros sensores de ácido en el aferente primario, como TRPV1 u otros subtipos de canales ASIC.

Dolor persistente: mecanismos centrales

La sensibilización central se refiere al proceso mediante el cual se establece un estado de hiperexcitabilidad en el sistema nervioso central, lo que lleva a un procesamiento mejorado de los mensajes nociceptivos (dolor) (Woolf, 1983). Aunque numerosos mecanismos han sido implicados en la sensibilización central, nos centramos en tres: alteración en la neurotransmisión glutamatérgica / hipersensibilidad mediada por el receptor NMDA, pérdida de controles inhibidores tónicos (desinhibición) e interacciones glial-neuronales (Figura 5).

Figura 5 Sensibilización central de la médula espinal

Glutamato / sensibilización mediada por el receptor de NMDA

El dolor agudo se manifiesta por la liberación de glutamato desde los terminales centrales de los nociceptores, generando corrientes postsinápticas excitadoras (EPSCs) en las neuronas de cuerno dorsal de segundo orden. Esto ocurre principalmente a través de la activación de AMPA postsináptico y subtipos de kainato de receptores de glutamato ionotrópicos. La suma de los EPSCs por debajo del umbral en la neurona postsináptica eventualmente dará como resultado la activación potencial y la transmisión del mensaje de dolor a las neuronas de orden superior. En estas condiciones, el subtipo NMDA del canal de glutamato es silencioso, pero en el contexto de una lesión, la liberación incrementada de neurotransmisores de los nociceptores despolarizará suficientemente a las neuronas postsinápticas para activar los receptores inactivos de NMDA. El consiguiente aumento en la afluencia de calcio puede fortalecer las conexiones sinápticas entre los nociceptores y las neuronas de transmisión del dolor en el asta dorsal, lo que a su vez exacerbará las respuestas a estímulos nocivos (es decir, generará hiperalgesia).

En muchos sentidos, este proceso es comparable al implicado en los cambios plásticos asociados con la potenciación a largo plazo del hipocampo (LTP) (para una revisión de LTP en la vía del dolor, ver Drdla y Sandkuhler, 2008). De hecho, los medicamentos que bloquean la LTP espinal reducen la hiperalgesia inducida por lesiones tisulares. Como en el caso de la LTP hipocámpica, la sensibilización central de la médula espinal depende de las elevaciones de Ca2 + citosólico mediadas por NMDA en la neurona postsináptica. La activación concurrente del glutamato metabotrópico y los receptores de la sustancia P en la neurona postsináptica también puede contribuir a la sensibilización al aumentar el calcio citosólico. La activación corriente abajo de una serie de vías de señalización y sistemas de segundos mensajeros, notablemente quinasas (tales como MAPK, PKA, PKC, PI3K, Src), aumenta aún más la excitabilidad de estas neuronas, en parte mediante la modulación de la función del receptor NMDA (Latremoliere y Woolf, 2009) . Ilustrativo de este modelo es la demostración de que las inyecciones espinales de un fragmento peptídico de nueve aminoácidos de Src no solo interrumpe la interacción del receptor NMDA-Src sino que también disminuye marcadamente la hipersensibilidad producida por la lesión periférica, sin cambiar el dolor agudo. Ratones mutantes nulos Src también muestran alodinia mecánica reducida después de la lesión del nervio (Liu et al., 2008).

Además de mejorar los aportes del sitio de la lesión (hiperalgesia primaria), la sensibilización central contribuye a la condición en la cual la estimulación inocua de las áreas que rodean el sitio de la lesión puede producir dolor. Esta hiperalgesia secundaria implica la facilitación heterosináptica, en la que las entradas de Aβ aferentes, que normalmente responden al tacto ligero, ahora activan los circuitos de transmisión del dolor, lo que resulta en una alodinia mecánica profunda. El hecho de que el bloqueo de compresión de las fibras nerviosas periféricas interrumpe concurrentemente la conducción en Aβ aferentes y elimina la hiperalgesia secundaria indica que estos circuitos anormales se establecen en entornos clínicos así como en modelos animales (Campbell et al., 1988).

Pérdida de los controles GABAérgicos y Glicerinérgicos: Desinhibición

Las interneuronas inhibidoras GABAérgicas o glicinérgicas están densamente distribuidas en el cuerno dorsal superficial y son la base de la teoría de control de puerta de larga duración del dolor, que postula que la pérdida de función de estas interneuronas inhibitorias (desinhibición) provocaría un aumento del dolor (Melzack y Wall, 1965). De hecho, en roedores, la administración espinal de antagonistas del receptor GABA (bicuculina) o glicina (estricnina) (Malan y col., 2002; Sivilotti y Woolf, 1994; Yaksh, 1989) produce hipersensibilidad conductual similar a la observada después de una lesión periférica. De acuerdo con estas observaciones, la lesión periférica conduce a una disminución de las corrientes postsinápticas inhibitorias en las neuronas del cuerno dorsal superficial. Aunque Moore et al. (2002) sugirió que la desinhibición resulta de la muerte inducida por lesiones de nervios periféricos de las interneuronas GABAérgicas, esta afirmación ha sido impugnada (Polgar et al., 2005). Independientemente de la etiología, la disminución de la inhibición tónica resultante mejora la despolarización y la excitación de las neuronas de proyección. En cuanto a la sensibilización central mediada por NMDA, la desinhibición mejora la producción de la médula espinal en respuesta a la estimulación dolorosa y no dolorosa, contribuyendo a la alodinia mecánica (Keller et al., 2007, Torsney y MacDermott, 2006).

Tras un informe anterior que la eliminación del gen que codifica PKCγ en el ratón conduce a una marcada disminución de la hipersensibilidad mecánica provocada por la lesión nerviosa (Malmberg et al., 1997), estudios recientes abordan la participación de estas neuronas en el proceso desinhibidor. Así, después del bloqueo de la inhibición glicinérgica con estricnina, el cepillado inocuo de la pata trasera activa las interneuronas positivas para PKCγ en la lámina II (Miraucourt y col., 2007), así como las neuronas de proyección en la lámina I. Debido a las neuronas PKCγ-positivas en la médula espinal se localizan solo en la parte más interna de la lámina II (Figura 1), se deduce que estas neuronas son esenciales para la expresión de dolor persistente evocado por lesión nerviosa y que los mecanismos desinhibitivos conducen a su hiperactivación.

Otros estudios indican que los cambios en la neurona de proyección, en sí misma, contribuyen al proceso de inhibición. Por ejemplo, la lesión del nervio periférico regula profundamente el co-transportador K + -Cl- KCC2, que es esencial para mantener los gradientes K + y Cl- normales a través de la membrana plasmática (Coull y col., 2003). La regulación negativa de KCC2, que se expresa en las neuronas de proyección de la lámina I, da como resultado un cambio en el gradiente C1, de modo que la activación de los receptores GABA-A se despolariza, en lugar de hiperpolarizar las neuronas de proyección de la lámina I. Esto, a su vez, mejoraría la excitabilidad y aumentaría la transmisión del dolor. De hecho, el bloqueo farmacológico o la regulación a la baja mediada por siRNA de KCC2 en la rata induce alodinia mecánica. No obstante, Zeilhofer y colegas sugieren que, incluso después de la lesión, queda suficiente tono inhibidor como para que la mejora de la neurotransmisión GABAérgica espinal sea un enfoque valioso para reducir la hipersensibilidad al dolor inducida por la lesión del nervio periférico (Knabl et al., 2008). De hecho, los estudios en ratones sugieren que los fármacos dirigidos específicamente a complejos GABAA que contienen subunidades α2 y / o α3 reducen el dolor inflamatorio y neuropático sin producir efectos secundarios hipnóticos sedantes típicamente asociados con las benzodiazepinas, que potencian la actividad de los canales que contienen α1.

La desinhibición también puede ocurrir a través de la modulación de la señalización glicinérgica. En este caso, el mecanismo implica una acción de la médula espinal de las prostaglandinas (Harvey et al., 2004). Específicamente, la lesión tisular induce la liberación espinal de la prostaglandina, PGE2, que actúa sobre los receptores EP2 expresados ​​por interneuronas excitatorias y neuronas de proyección en el asta dorsal superficial. La estimulación resultante de la vía cAMP-PKA fosforila las subunidades del receptor de glicina GlyRa3, haciendo que las neuronas no respondan a los efectos inhibidores de la glicina. Por consiguiente, los ratones que carecen del gen GlyRa3 tienen calor disminuido e hipersensibilidad mecánica en modelos de lesión tisular.

Interacciones Glial-Neuronal

Finalmente, las células gliales, especialmente la microglia y los astrocitos, también contribuyen al proceso de sensibilización central que se produce en el contexto de la lesión. En condiciones normales, la microglía funciona como macrófagos residentes del sistema nervioso central. Están distribuidos homogéneamente dentro de la materia gris de la médula espinal y se presume que funcionan como centinelas de lesión o infección. Sin embargo, a las pocas horas de la lesión del nervio periférico, la microglia se acumula en el asta dorsal superficial dentro de la zona de terminación de las fibras nerviosas periféricas lesionadas. Microglia también rodea los cuerpos celulares de las motoneuronas del cuerno ventral, cuyos axones periféricos se dañan simultáneamente. La microglia activada libera una panoplia de moléculas de señalización, que incluyen citocinas (como TNF-α, interleucina-1β y 6), que potencian la sensibilización central neuronal y el dolor persistente inducido por lesión nerviosa (DeLeo et al., 2007). De hecho, la inyección de microglia cerebral activada en el líquido cefalorraquídeo a nivel de la médula espinal puede reproducir los cambios de comportamiento observados después de la lesión nerviosa (Coull et al., 2005). Por lo tanto, parece que la activación microglial es suficiente para desencadenar la condición de dolor persistente (Tsuda et al., 2003).

Como la microglía se activa después del nervio, pero no de la lesión del tejido inflamatorio, se deduce que la activación de la fibra aferente, que se produce bajo ambas condiciones de lesión, no es el desencadenante crítico para la activación microglial. Más bien, el daño físico del aferente periférico debe inducir la liberación de señales específicas que se detectan por microglia. El principal de ellos es el ATP, que se dirige a receptores purinérgicos de tipo P2 microgliales. Son de particular interés los subtipos de receptores P2X4 (Tsuda y col., 2003), P2X7 (Chessell y col., 2005) y P2Y12 (Haynes y col., 2006; Kobayashi y col., 2008). De hecho, se utilizó ATP para activar la microglía cerebral en los estudios de trasplante de la médula espinal mencionados anteriormente (Tsuda et al., 2003). Además, el bloqueo genético o farmacológico de la función del receptor purinérgico (Chessell y col., 2005, Tozaki-Saitoh y col., 2008, Ulmann y col., 2008) previene o revierte la alodinia mecánica inducida por lesión nerviosa (Honore et al., 2006 ; Kobayashi y otros, 2008; Tozaki-Saitoh y otros, 2008; Tsuda y otros, 2003).

Coull y sus colegas propusieron un modelo en el cual la activación de microglia mediada por ATP / P2X4 desencadena un mecanismo de desinhibición (Coull et al., 2005). Específicamente, demostraron que la activación provocada por ATP de los receptores P2X4 induce la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) de la microglía. El BDNF, a su vez, actúa sobre los receptores TrkB en las neuronas de proyección de la lámina I, para generar un cambio en el gradiente Cl, que como se describió anteriormente, desplazaría la acción de GABA de la hiperpolarización a la despolarización. No se sabe si el efecto inducido por BDNF implica la expresión de KCC2, como ocurre después de una lesión nerviosa. Independientemente del mecanismo, el resultado neto es que la activación de la microglia sensibilizará las neuronas de la lámina I de modo que se mejora su respuesta a las entradas monosinápticas de los nociceptores, o a las entradas indirectas de las aferentes Aβ.

Además del BDNF, la microglía activada, como los macrófagos periféricos, liberan y responden a numerosas quimiocinas y citocinas, y también contribuyen a la sensibilización central. Por ejemplo, en el animal ileso (normal), la quimioquina fractalquina (CXCL1) se expresa tanto por aferentes primarios como por neuronas de la médula espinal (Lindia y col., 2005; Verge y col., 2004; Zhuang y col., 2007). Por el contrario, el receptor fractalquina (CX3CR1) se expresa en células microgliales y, lo que es más importante, está regulado positivamente después de una lesión del nervio periférico (Lindia y col., 2005; Zhuang y col., 2007). Debido a que la administración espinal de fractalina puede activar la microglía, parece que la liberación de fractalquina inducida por lesión nerviosa proporciona otra ruta a través de la cual la microglia puede participar en el proceso de sensibilización central. De hecho, el bloqueo de CX3CR1 con un anticuerpo neutralizante evita tanto el desarrollo como el mantenimiento del dolor persistente inducido por lesiones (Milligan et al., 2004, Zhuang y col., 2007). Esta vía también puede ser parte de un ciclo de retroalimentación positiva a través del cual las fibras nerviosas lesionadas y las células microgliales interactúan de forma recíproca y recurrente para amplificar las señales de dolor. Este punto se destaca por el hecho de que fractalkine debe escindirse de la superficie neuronal antes de la señalización, una acción que se lleva a cabo por la proteasa derivada microglial, catepsina S, cuyos inhibidores reducen la alodinia e hiperalgesia inducidas por lesiones nerviosas (Clark et al. al., 2007). De manera importante, la administración espinal de catepsina S genera hipersensibilidad conductual en tipo silvestre, pero no en ratones knockout CX3CX1, que unen catepsina S a señalización fractalquina (Clark y col., 2007; Zhuang y col., 2007). Aunque el (los) factor (es) que inicia (n) la liberación de la catepsina S de la microglía aún no se han determinado. ATP parece una posibilidad razonable.

Muy recientemente, varios miembros de la familia de receptores Toll-like (TLR) también se han visto implicados en la activación de la microglía después de una lesión nerviosa. Los TLR son proteínas de señalización transmembrana expresadas en células inmunitarias periféricas y glía. Como parte del sistema inmune innato, reconocen moléculas ampliamente compartidas por patógenos. La inhibición genética o farmacológica de la función TLR2, TLR3 o TLR4 en ratones no solo da como resultado una activación microglial disminuida, sino que también reduce la hipersensibilidad desencadenada por la lesión del nervio periférico (Kim et al., 2007; Obata et al., 2008; Tanga et al. , 2005). Desconocidos son los ligandos endógenos que activan TLR2-4 después de una lesión nerviosa. Entre los candidatos están los ARNm o las proteínas de choque térmico que pueden filtrarse de las neuronas aferentes primarias dañadas y difundirse en el medio extracelular de la médula espinal.

La contribución de los astrocitos a la sensibilización central es menos clara. Los astrocitos son incuestionablemente inducidos en la médula espinal después de una lesión en el tejido o el nervio (para una revisión, ver Ren y Dubner, 2008). Pero, a diferencia de la microglía, la activación de astrocitos generalmente se retrasa y persiste durante más tiempo, hasta varios meses. Una posibilidad interesante es que los astrocitos son más críticos para el mantenimiento, en lugar de inducir la sensibilización central y el dolor persistente.

Finalmente, vale la pena señalar que la lesión periférica no solo activa la glía en la médula espinal, sino también en el tronco encefálico, donde la glía contribuye a influencias facilitadoras supraespinales en el procesamiento de los mensajes de dolor en la médula espinal (ver Figura 2), un fenómeno llamado Facilitación descendente (para una revisión, vea Ren y Dubner, 2008). Tal facilitación es especialmente importante en el contexto de la lesión, y parece contrarrestar los controles inhibitorios de retroalimentación que surgen simultáneamente de varios loci del tallo cerebral (Porreca et al., 2002).

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Información del Dr. Alex Jiménez

Según lo establecido por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, o IASP, el dolor es "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular acutal o potencial, o descrito en términos de daño tisular o ambos". Se han propuesto numerosos estudios de investigación para demostrar la base fisiológica del dolor, sin embargo, ninguno ha podido incluir todos los aspectos asociados con la percepción del dolor. Comprender los mecanismos de dolor del dolor agudo versus el dolor crónico es fundamental durante las evaluaciones clínicas, ya que esto puede ayudar a determinar el mejor enfoque de tratamiento para los pacientes con problemas de salud subyacentes.

Especificidad en la transmisión y control de mensajes de dolor

Comprender cómo los estímulos son codificados por el sistema nervioso para provocar conductas apropiadas es de fundamental importancia para el estudio de todos los sistemas sensoriales. En la forma más simple, un sistema sensorial usa líneas marcadas para transducir estímulos y provocar comportamientos a través de circuitos estrictamente segregados. Esto quizás se ejemplifique mejor con el sistema de sabor, donde intercambiar un receptor dulce por uno amargo en una población de "aferentes de sabor dulce" no altera el comportamiento provocado por la actividad en esa línea marcada; en estas condiciones, un saborizante amargo estimula estas aferentes para provocar una percepción de dulzura (Mueller et al., 2005).

En la vía del dolor, también hay evidencia para apoyar la existencia de líneas marcadas. Como se mencionó anteriormente, el calor y el frío son detectados por subconjuntos ampliamente diferenciados de fibras aferentes primarias. Además, la eliminación de subconjuntos de nociceptores puede producir déficits selectivos en la respuesta conductual a una modalidad nociva particular. Por ejemplo, la destrucción de los nociceptores que expresan TRPV1 produce una pérdida profunda de dolor por calor (que incluye hiperalgesia por calor), sin cambios en la sensibilidad a los estímulos mecánicos o fríos dolorosos. Por el contrario, la eliminación del subconjunto de MrgprD de los nociceptores da como resultado un déficit altamente selectivo en la capacidad de respuesta mecánica, sin cambios en la sensibilidad al calor (Cavanaugh et al., 2009). La evidencia adicional para la segregación funcional a nivel del nociceptor proviene del análisis de dos subtipos diferentes de receptores opioides (Scherrer et al., 2009). Específicamente, el receptor opioide mu (MOR) predomina en la población peptidergic, mientras que el receptor opioide delta (DOR) se expresa en nociceptores no peptidgicos. Los agonistas selectivos de MOR bloquean el dolor por calor, mientras que los agonistas selectivos de DOR bloquean el dolor mecánico, ilustrando nuevamente la separación funcional de las poblaciones de nociceptores molecularmente distintas.

Estas observaciones argumentan a favor de la especificidad conductual relevante a nivel del nociceptor. Sin embargo, es probable que esto sea una simplificación excesiva por al menos dos razones. En primer lugar, muchos nociceptores son polimodales y, por lo tanto, pueden activarse mediante estímulos térmicos, mecánicos o químicos, lo que deja a uno preguntándose cómo la eliminación de grandes cohortes de nociceptores puede tener efectos específicos de modalidad. Esto aboga por una contribución sustancial de los circuitos espinales al proceso mediante el cual las señales nociceptivas se codifican en distintas modalidades de dolor. De hecho, un objetivo futuro importante es delinear mejor los subtipos neuronales dentro del cuerno dorsal y caracterizar sus interacciones sinápticas con subpoblaciones de nociceptores definidas funcional o molecularmente. En segundo lugar, el sistema de dolor muestra una tremenda capacidad de cambio, particularmente en el contexto de una lesión, lo que plantea interrogantes sobre si un sistema de línea etiquetado podría adaptarse a dicha plasticidad y cómo las alteraciones subyacentes a los cambios desadaptativos producen dolor crónico. De hecho, sabemos que la deleción mediada por sustancia P-saporina de una población discreta de neuronas del aro dorsal de la lámina I, que expresan el receptor de la sustancia P, puede reducir la hipersensibilidad térmica y mecánica al dolor que ocurre después de la lesión del tejido o del nervio (Nichols et al. ., 1999). Tales observaciones sugieren que, en el contexto de la lesión, la especificidad de la línea marcada no se mantiene estrictamente a medida que la información se transmite a niveles más altos del neuroeje.

Claramente, las respuestas a estas preguntas requerirán el uso combinado de métodos anatómicos, electrofisiológicos y conductuales para mapear el circuito físico y funcional que subyace en la nocicepción y el dolor. La identificación continua de moléculas y genes que marcan tipos específicos de células neuronales (tanto periféricas como centrales) proporciona herramientas esenciales para manipular genéticamente o farmacológicamente estas neuronas y vincular sus actividades a componentes específicos del comportamiento del dolor en circunstancias normales y fisiopatológicas. Hacerlo nos debería acercar a la comprensión de cómo el dolor agudo da paso a los cambios desadaptativos que producen dolor crónico, y cómo se puede prevenir o revertir este cambio.

Hemp vs Marijuana - ¿Cuál es la diferencia? | El Quiropráctico El Paso, TX

Cáñamo vs Marihuana: ¿Cuál es la diferencia?

Con aproximadamente la mitad de los estados de EE. UU. Que ahora permiten la venta de marihuana medicinal, y algunos incluso permiten la venta de marihuana para uso recreativo, cada vez más personas se interesan en los posibles beneficios para la salud de esta controvertida planta.

Mientras que la ciencia en su uso médico continúa avanzando, muchas personas en estos días están considerando cómo podrían acceder a los beneficios para la salud de la planta sin experimentar su bien conocido efecto psicoactivo no deseado. Esto es completamente posible con el pariente cercano de la marihuana, el cáñamo, pero es esencial que tenga en cuenta la diferencia para que pueda ser un consumidor inteligente.

Cultivares de la misma planta exacta

Fundamentalmente, tanto el cáñamo como la marihuana son la misma planta: Cannabis sativa. Hay evidencia de que Cannabis sativa L se ha cultivado en Asia miles de años atrás por su fibra y por su suministro de alimentos. Los humanos finalmente se dieron cuenta de que las copas de flores de la planta tenían propiedades psicoactivas. Con el tiempo, como los humanos lo han hecho con muchas otras plantas, los agricultores de cannabis comenzaron a cultivar plantas específicas para mejorar propiedades específicas.

Hoy en día, aunque algunos podrían argumentar la verdadera cantidad de tipos de plantas, en realidad hay dos distinciones simples,

Cáñamo - Una planta cultivada principalmente fuera de los Estados Unidos, aunque algunos países de los Estados Unidos permiten su cultivo con fines de estudio) para su uso en prendas de vestir, papel, biocombustibles, bioplásticos, suplementos dietéticos, cosméticos y alimentos. El cáñamo se cultiva al aire libre como un cultivo grande, con plantas masculinas y femeninas presentes para aumentar la polinización y mejorar la producción de semillas. El cáñamo industrial importado legalmente contiene menos del 0.3 por ciento de su contenido químico carcinogénico de tetrahidrocannabinol o THC. En realidad, el cáñamo importado legalmente generalmente eliminará específicamente cualquier extracto en las copas de flores secas de la planta.

Marihuana (Marihuana) - Cannabis sativa especialmente cultivado para mejorar su contenido de THC para ser utilizado con fines medicinales o recreativos. Las plantas de marihuana generalmente se cultivan en interiores, bajo condiciones controladas, y los productores eliminan todas las plantas masculinas de la cosecha para evitar la fertilización porque la fertilización reduce el grado de THC de la planta.

Legalidad de la marihuana medicinal

El uso médico de la marihuana es un área de creciente controversia para investigadores y consumidores por igual. Aunque tal vez no la mitad de los estados de EE. UU. Han legalizado el uso médico de esta planta, sigue siendo ilegal según la ley federal y, por consiguiente, su uso sigue siendo controvertido, independientemente de que parezca que existen beneficios reales para varios problemas de salud graves.

Aquellos que buscan usar marihuana para uso médico deben hablar sobre sus beneficios versus sus peligros con un profesional de la salud calificado antes de usarlo. Además, muchos consumidores que tienen interés en sus beneficios para la salud no necesitan los efectos secundarios psicoactivos del THC o el peligro de una prueba positiva de drogas.

Cáñamo: Beneficios de salud sin los riesgos

El cáñamo importado, que tiene un nivel muy bajo, casi inexistente, de THC, puede ser una solución para los consumidores que buscan los beneficios para la salud de la planta menos los efectos del THC.

Aunque el THC tiene algunos beneficios para la salud, el cáñamo comprende más que los compuestos bioactivos 80 que podrían proporcionar un excelente soporte para una variedad de problemas de salud, como la respuesta al estrés, el estado de ánimo positivo y el malestar físico o el dolor. El cáñamo también puede beneficiar la salud gastrointestinal, ayuda a mantener una respuesta inflamatoria saludable en todo el cuerpo y ayuda a la función inmune normal.

Si está considerando el uso de un producto de suplemento nutricional que incluya cáñamo, entonces es ideal comprar un producto de una fuente confiable.

En conclusión, Tanto el sistema nervioso central como el periférico detectan, interpretan y regulan una amplia gama de estimulación térmica y mecánica, así como irritantes químicos ambientales y endógenos. Si los estímulos son demasiado intensos, pueden generar dolor agudo donde, en el caso de dolor persistente o crónico, la transmisión del dolor puede verse tremendamente afectada. El artículo anterior describe los mecanismos celulares y moleculares del dolor como guía en las evaluaciones clínicas. Además, el uso del cáñamo puede tener muchos beneficios para la salud en comparación con los efectos controvertidos de la marihuana. Información referenciada por el Centro Nacional de Información de Biotecnología (NCBI). El alcance de nuestra información se limita a la quiropráctica, así como a las lesiones y afecciones de la columna. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

Abrahamsen B, Zhao J, Asante CO, Cendan CM, Marsh S, Martínez-Barbera JP, Nassar MA, Dickenson AH, Wood JN. La base celular y molecular del dolor mecánico, frío e inflamatorio. Ciencia. 2008; 321: 702-705. [PubMed]
Akopian AN, Souslova V, Inglaterra S, Okuse K, Ogata N, Ure J, Smith A, Kerr BJ, McMahon SB, Boyce S, et al. El SNS del canal de sodio resistente a la tetrodotoxina tiene una función especializada en las vías del dolor. Nat Neurosci. 1999; 2: 541-548. [PubMed]
Alessandri-Haber N, Dina OA, Joseph EK, Reichling D, Levine JD. Un mecanismo de hiperalgesia vaniloide dependiente del mecanismo de hiperalgesia dependiente de 4 potencial del receptor transitorio se activa mediante la acción concertada de los mediadores inflamatorios. J Neurosci. 2006; 26: 3864-3874. [PubMed]
Andersson DA, Gentry C, Moss S, Bevan S. Potencial de receptor transitorio A1 es un receptor sensorial para múltiples productos de estrés oxidativo. J Neurosci. 2008; 28: 2485-2494. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Apkarian AV, Bushnell MC, Treede RD, Zubieta JK. Mecanismos del cerebro humano de percepción del dolor y regulación en salud y enfermedad. Eur J Pain. 2005; 9: 463-484. [PubMed]
Attal N, Bouhassira D, Gautron M, Vaillant JN, Mitry E, Lepere C, Rougier P, Guirimand F. Hiperalgesia térmica como un marcador de oxaliplatino neurotoxicidad: un estudio de evaluación sensorial cuantificado prospectivo. Dolor. 2009; 144: 245-252. [PubMed]
Atzeni F, Turiel M, Capsoni F, Doria A, Meroni P, Sarzi-Puttini P. Autoinmunidad y agentes anti-TNF-alfa. Ann NY Acad Sci. 2005; 1051: 559-569. [PubMed]
Bandell M, Story GM, Hwang SW, Viswanath V, Eid SR, Petrus MJ, Earley TJ, Patapoutian A. El canal de iones fríos nocivos TRPA1 se activa con compuestos pungentes y bradiquinina. Neurona. 2004; 41: 849-857. [PubMed]
Basbaum AI, Jessell T. La percepción del dolor. En: Kandel ER, Schwartz J, Jessell T, editores. Principios de la neurociencia. Nueva York: Appleton y Lange; 2000. pp. 472-491.
Bautista DM, Jordt SE, Nikai T, Tsuruda PR, Read AJ, Poblete J, Yamoah EN, Basbaum AI, Julius D. TRPA1 media las acciones inflamatorias de irritantes ambientales y agentes proalgésicos. Celda. 2006; 124: 1269-1282. [PubMed]
Bautista DM, Siemens J, Glazer JM, Tsuruda PR, Basbaum AI, Stucky CL, Jordt SE, Julius D. El receptor de mentol TRPM8 es el principal detector de frío ambiental. Naturaleza. 2007; 448: 204-208. [PubMed]
Bautista DM, Sigal YM, Milstein AD, Garrison JL, Zorn JA, Tsuruda PR, Nicoll RA, Julius D. Los agentes picantes de pimientos de Szechuan excitan las neuronas sensoriales al inhibir los canales de potasio de dos poros. Nat Neurosci. 2008; 11: 772-779. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Bessac BF, Jordt SE. Impresionantes canales TRP: TRPA1 y TRPV1 en chemosensación y control reflejo de las vías respiratorias. Fisiología (Bethesda) 2008; 23: 360-370. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Bhattacharya MR, Bautista DM, Wu K, Haeberle H, Lumpkin EA, Julius D. El estiramiento radial revela distintas poblaciones de neuronas somatosensoriales mamariasensibles de mamíferos. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 20015-20020. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Brown DA, Passmore GM. Canales neuronales KCNQ (Kv7). Br J Pharmacol. 2009; 156: 1185-1195. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Bryant BP, Mezine I. Las alquilamidas que producen parestesia de hormigueo activan las neuronas trigeminales táctiles y térmicas. Brain Res. 1999; 842: 452-460. [PubMed]
Caceres AI, Brackmann M, Elia MD, Bessac BF, Del Camino D, D'Amours M, Witek JS, Fanger CM, Chong JA, Hayward NJ, y col. Un canal de iones sensorial neuronal esencial para la inflamación de las vías respiratorias y la hiperreactividad en el asma. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 9099-9104. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Campbell JN, Raja SN, Meyer RA, Mackinnon SE. Las aferentes mielinizadas señalan la hiperalgesia asociada a la lesión nerviosa. Dolor. 1988; 32: 89-94. [PubMed]
Cao YQ. Canales de calcio dependientes de voltaje y dolor. Dolor. 2006; 126: 5-9. [PubMed]
Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Nocicepción alterada y sensación de dolor en ratones que carecen del receptor de capsaicina. Ciencia. 2000; 288: 306-313. [PubMed]
Caterina MJ, Rosen TA, Tominaga M, freno AJ, Julius D. Un homólogo de capsaicina-receptor con un umbral alto para el calor nocivo. Naturaleza. 1999; 398: 436-441. [PubMed]
Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. El receptor de capsaicina: un canal de iones activado por calor en la vía del dolor. Naturaleza. 1997; 389: 816-824. [PubMed]
Cavanaugh DJ, Lee H, Lo L, Shields SD, Zylka MJ, Basbaum AI, Anderson DJ. Distintos subconjuntos de fibras sensoriales primarias no mielinizadas median respuestas conductuales a estímulos nocivos térmicos y mecánicos. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 9075-9080. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Cesare P, McNaughton P. Una nueva corriente activada por el calor en las neuronas nociceptivas y su sensibilización por bradiquinina. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 15435-15439. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Chalfie M. mecanotransducción neurosensorial. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009; 10: 44-52. [PubMed]
Chao MV. Neurotrophins y sus receptores: un punto de convergencia para muchas vías de señalización. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: 299-309. [PubMed]
Chen L, Huang LY. La proteína quinasa C reduce el bloque Mg2 + de los canales de receptor de NMDA como un mecanismo de modulación. Naturaleza. 1992; 356: 521-523. [PubMed]
Chen X, Alessandri-Haber N, Levine JD. Atenuación marcada de sensibilización inducida por mediadores inflamatorios de C para estímulos mecánicos e hipotónicos en ratones TRPV4 - / -. Mol Pain. 2007; 3: 31. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Chessell IP, Hatcher JP, Bountra C, Michel AD, Hughes JP, Green P, Egerton J, Murfin M, Richardson J, Peck WL, y col. La alteración del gen purinoceptor P2X7 elimina el dolor inflamatorio y neuropático crónico. Dolor. 2005; 114: 386-396. [PubMed]
Cho H, Koo JY, Kim S, Park SP, Yang Y, Oh U. Un novedoso canal mecanosensible identificado en las neuronas sensoriales. Eur J Neurosci. 2006; 23: 2543-2550. [PubMed]
Cho H, Shin J, Shin CY, Lee SY, Oh U. Canales de iones mecanosensibles en neuronas sensoriales cultivadas de ratas recién nacidas. J Neurosci. 2002; 22: 1238-1247. [PubMed]
Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S, Jordt SE, Basbaum AI, Chao MV, Julius D. Bradykinin y el factor de crecimiento nervioso liberan el receptor de capsaicina de PtdIns (4,5) P2 mediada por la inhibición. Naturaleza. 2001; 411: 957-962. [PubMed]
Chung MK, Lee H, Caterina MJ. Las temperaturas cálidas activan TRPV4 en los queratinocitos 308 de ratón. J Biol Chem. 2003; 278: 32037-32046. [PubMed]
Clark AK, Yip PK, Grist J, Gentry C, Staniland AA, Marchand F, Dehvari M, Wotherspoon G, Winter J, Ullah J, y col. Inhibición de la catepsina S microglial espinal para la reversión del dolor neuropático. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 10655-10660. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Colburn RW, Lubin ML, Stone DJ, Jr, Wang Y, Lawrence D, D'Andrea MR, Brandt MR, Liu Y, Flores CM, Qin N. Sensibilidad al frío atenuada en ratones nulos TRPM8. Neurona. 2007; 54: 379-386. [PubMed]
Coull JA, Begs S, Boudreau D, Boivin D, Tsuda M, Inoue K, Grava C, Salter MW, De Koninck Y. BDNF de microglia provoca el cambio en el gradiente de aniones neuronales subyacente dolor neuropático. Naturaleza. 2005; 438: 1017-1021. [PubMed]
Coull JA, Boudreau D, Bachand K, Prescott SA, Nault F, Sik A, De Koninck P, De Koninck Y. Cambio trans-sináptico en el gradiente de aniones en la lámina espinal I neuronas como un mecanismo de dolor neuropático. Naturaleza. 2003; 424: 938-942. [PubMed]
Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Mannan J, Raashid Y, y col. Una canalopatía SCN9A causa incapacidad congénita para experimentar dolor. Naturaleza. 2006; 444: 894-898. [PubMed]
Cruz-Orengo L, Dhaka A, Heuermann RJ, Young TJ, Montana MC, Cavanaugh EJ, Kim D, Story GM. Nocicepción cutánea provocada por 15-delta PGJ2 a través de la activación del canal de iones TRPA1. Mol Pain. 2008; 4: 30. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Davies A, Hendrich J, Van Minh AT, Wratten J, Douglas L, Dolphin AC. Biología funcional de las subunidades delta alfa (2) de los canales de calcio dependientes de voltaje. Tendencias Pharmacol Sci. 2007; 28: 220-228. [PubMed]
Davis JB, Gray J, Gunthorpe MJ, Hatcher JP, Davey PT, Overend P, Harries MH, Latcham J, Clapham C, Atkinson K, y col. El receptor de vainilloides 1 es esencial para la hiperalgesia térmica inflamatoria. Naturaleza. 2000; 405: 183-187. [PubMed]
DeLeo JA, Sorkin LS, Watkins LR, editores. Regulación inmune y glial del dolor. IASP; Seattle: 2007.
de Vries B, Frants RR, Ferrari MD, van den Maagdenberg AM. Genética molecular de la migraña. Hum Genet. 2009; 126: 115-132. [PubMed]
Dhaka A, Murray AN, Mathur J, Earley TJ, Petrus MJ, Patapoutian A. TRPM8 es necesario para la sensación de frío en ratones. Neurona. 2007; 54: 371-378. [PubMed]
Dib-Hajj SD, Yang Y, Waxman SG. Genética y fisiopatología molecular de los síndromes de dolor relacionados con Na (v) 1.7. Adv Genet. 2008; 63: 85-110. [PubMed]
Dick IE, Brochu RM, Purohit Y, Kaczorowski GJ, Martin WJ, Priest BT. El bloqueo de los canales de sodio puede contribuir a la eficacia analgésica de los antidepresivos. J Pain. 2007; 8: 315-324. [PubMed]
Dobler TM, Springauf A, Tovornik S, Weber M, Schmitt A, Sedlmeier R, Wischmeyer E, Doring F. TRESK de dos poros dominio K + canales constituyen un componente significativo de las corrientes de fondo de potasio en las neuronas DRG murinas. J Physiol 2007 [artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Dong X, Han S, Zylka MJ, Simon MI, Anderson DJ. Una familia diversa de GPCR expresados ​​en subconjuntos específicos de neuronas sensoriales nociceptivas. Celda. 2001; 106: 619-632. [PubMed]
Drdla R, Sandkuhler J. Potenciación a largo plazo en sinapsis de fibra C por actividad presináptica de bajo nivel in vivo. Mol Pain. 2008; 4: 18. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Drew LJ, Rohrer DK, MP Price, Blaver KE, Cockayne DA, Cesare P, Wood JN. Los canales iónicos sensibles al ácido ASIC2 y ASIC3 no contribuyen a las corrientes activadas mecánicamente en las neuronas sensoriales de los mamíferos. J Physiol. 2004; 556: 691-710. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Drew LJ, Wood JN, Cesare P. Distintas propiedades mecanosensibles de las neuronas sensoriales sensibles e insensibles a la capsaicina. J Neurosci. 2002; 22: RC228. [PubMed]
Estacion M, Dib-Hajj SD, Benke PJ, Te Morsche RH, Eastman EM, Macala LJ, Drenth JP, Waxman SG. Mutaciones de ganancia de función NaV1.7 como un continuo: A1632E muestra los cambios fisiológicos asociados con la eritromelalgia y las mutaciones del trastorno de dolor extremo paroxístico y produce síntomas de ambos trastornos. J Neurosci. 2008; 28: 11079-11088. [PubMed]
Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, Moffatt S, Elmslie FV, Abrahamsen B, Ostman J, Klugbauer N, Wood JN, Gardiner RM, y col. Mutaciones de SCN9A en el trastorno de dolor extremo paroxístico: las variantes alélicas subyacen a distintos defectos de canal y fenotipos. Neurona. 2006; 52: 767-774. [PubMed]
Gevaert T, Vriens J, Segal A, Everaerts W, Roskams T, Talavera K, Owsianik G, Liedtke W, Daelemans D, Dewachter I, et al. La eliminación del canal de catión con potencial transitorio TRPV4 afecta la micción de la vejiga murina. J Clin Invest. 2007; 117: 3453-3462. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Grant AD, Cottrell GS, Amadesi S, Trevisani M, Nicoletti P, Materazzi S, Altier C, Cenac N, Zamponi GW, Bautista-Cruz F, et al. El receptor 2 activado por proteasa sensibiliza el canal iónico vanilloide 4 potencial del receptor transitorio para causar hiperalgesia mecánica en ratones. J Physiol. 2007; 578: 715-733. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Guler AD, Lee H, Iida T, Shimizu I, Tominaga M, Caterina M. Activación evocada por calor del canal de iones, TRPV4. J Neurosci. 2002; 22: 6408-6414. [PubMed]
Harvey RJ, Depner UB, Wassle H, Ahmadi S, Heindl C, Reinold H, Smart TG, Harvey K, Schutz B, Abo-Salem OM, y col. GlyR alpha3: un objetivo esencial para la sensibilización inflamatoria del dolor mediado por PGE2. Ciencia. 2004; 304: 884-887. [PubMed]
Haynes SE, Hollopeter G, Yang G, Kurpius D, Dailey ME, Gan WB, Julius D. El receptor P2Y12 regula la activación microglial por nucleótidos extracelulares. Nat Neurosci. 2006; 9: 1512-1519. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. El efecto del mentol en los termorreceptores. Acta Physiol Scand. 1951; 24: 27-34. [PubMed]
Hefti FF, Rosenthal A, Walicke PA, Wyatt S, Vergara G, Shelton DL, Davies AM. Nueva clase de medicamentos para el dolor basados ​​en el antagonismo del NGF. Tendencias Pharmacol Sci. 2006; 27: 85-91. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. El efecto del mentol en los termorreceptores. Acta Physiol Scand. 1951; 24: 27-34. [PubMed]
Hill K, Schaefer M. TRPA1 está modulado diferencialmente por las moléculas anfipáticas trinitrofenol y clorpromazina. J Biol Chem. 2007; 282: 7145-7153. [PubMed]
Hinman A, Chuang HH, Bautista DM, Julius D. Activación del canal TRP por modificación covalente reversible. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 19564-19568. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Honore P, Chandran P, Hernández G, Gauvin DM, Mikusa JP, Zhong C, Joshi SK, Ghilardi JR, Sevcik MA, Fryer RM, y otros. La dosificación repetida de ABT-102, un potente y selectivo antagonista de TRPV1, mejora la actividad analgésica mediada por TRPV1 en roedores, pero atenúa la hipertermia inducida por antagonistas. Dolor. 2009; 142: 27-35. [PubMed]
Honore P, Donnelly-Roberts D, Namovic MT, Hsieh G, Zhu CZ, Mikusa JP, Hernández G, Zhong C, Gauvin DM, Chandran P, et al. A-740003 [N- (1 - {[(cianoimino) (5-quinolinilamino) metil] amino} -2,2-dimetilpropil) -2- (3,4-dimetoxifenil) acetamida], un nuevo antagonista selectivo del receptor P2X7, dosis-dependiente reduce el dolor neuropático en la rata. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 319: 1376-1385. [PubMed]
Hu J, Lewin GR. Corrientes mecanosensibles en las neuritas de neuronas sensoriales de ratón cultivadas. J Physiol. 2006; 577: 815-828. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. El lactato potencia el canal de Na + sensible al ácido en las neuronas que detectan la isquemia. Nat Neurosci. 2001; 4: 869-870. [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. Los protones abren canales iónicos sensibles al ácido catalizando el alivio del bloqueo Ca2 +. Neurona. 2003; 37: 75-84. [PubMed]
Ji RR, Samad TA, Jin SX, Schmoll R, Woolf CJ. La activación de p38 MAPK por NGF en las neuronas sensoriales primarias después de la inflamación aumenta los niveles de TRPV1 y mantiene la hiperalgesia por calor. Neurona. 2002; 36: 57-68. [PubMed]
Jordt SE, Bautista DM, Chuang HH, McKemy DD, Zygmunt PM, Hogestatt ED, Meng ID, Julius D. Los aceites de mostaza y los cannabinoides excitan las fibras nerviosas sensoriales a través del canal TRP ANKTM1. Naturaleza. 2004; 427: 260-265. Epub 2004 Jan 2007. [PubMed]
Julius D, Basbaum AI. Mecanismos moleculares de nocicepción. Naturaleza. 2001; 413: 203-210. [PubMed]
Karashima Y, Damann N, Prenen J, Talavera K, Segal A, Voets T, Nilius B. Acción bimodal del mentol en el potencial transitorio del canal TRPA1. J Neurosci. 2007; 27: 9874-9884. [PubMed]
Karashima Y, Talavera K, Everaerts W, Janssens A, Kwan KY, Vennekens R, Nilius B, Voets T. TRPA1 actúa como un sensor de frío in vitro e in vivo. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 1273-1278. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Kawasaki Y, Kohno T, Zhuang ZY, Brenner GJ, Wang H, Van Der Meer C, Befort K, Woolf CJ, Ji RR. Los receptores ionotrópicos y metabotrópicos, proteína quinasa A, proteína quinasa C y Src contribuyen a la activación de ERK inducida por fibra C y a la fosforilación de proteína de unión a elemento de respuesta de cAMP en neuronas de asta dorsal, conduciendo a sensibilización central. J Neurosci. 2004; 24: 8310-8321. [PubMed]
Keller AF, Beggs S, Salter MW, De Koninck Y. Transformación de la salida de la lámina espinal I neuronas después de la lesión del nervio y la estimulación de microglia subyacente dolor neuropático. Mol Pain. 2007; 3: 27. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Kim D, Kim MA, Cho IH, Kim MS, Lee S, Jo EK, Choi SY, Park K, Kim JS, Akira S, et al. Una función crítica del receptor tipo peaje 2 en la activación de células gliales inducida por lesión de la médula espinal y la hipersensibilidad al dolor. J Biol Chem. 2007; 282: 14975-14983. [PubMed]
Kindt KS, Viswanath V, Macpherson L, Quast K, Hu H, Patapoutian A, Schafer WR. Caenorhabditis elegans TRPA-1 funciona en mechanosensation. Nat Neurosci. 2007; 10: 568-577. [PubMed]
Kirschstein T, Busselberg D, Treede RD. Coexpresión de las corrientes entrantes evocadas por el calor y provocadas por la capsaicina en las neuronas ganglionares de la raíz dorsal de la rata disociadas de forma aguda. Neurosci Lett. 1997; 231: 33-36. [PubMed]
Knabl J, Witschi R, Hosl K, Reinold H, Zeilhofer UB, Ahmadi S, Brockhaus J, Sergejeva M, Hess A, Brune K, y col. Reversión del dolor patológico a través de subtipos espinales específicos del receptor GABAA. Naturaleza. 2008; 451: 330-334. [PubMed]
Kobayashi K, Yamanaka H, ​​Fukuoka T, Dai Y, Obata K, Noguchi K. P2Y12 receptor de regulación positiva en la microglía activada es una puerta de entrada de señalización p38 y dolor neuropático. J Neurosci. 2008; 28: 2892-2902. [PubMed]
Kwan KY, Allchorne AJ, Vollrath MA, Christensen AP, Zhang DS, Woolf CJ, Corey DP. TRPA1 contribuye a la nocicepción fría, mecánica y química, pero no es esencial para la transducción de células capilares. Neurona. 2006; 50: 277-289. [PubMed]
Kwan KY, Glazer JM, Corey DP, Rice FL, Stucky CL. TRPA1 modula la mecanotransducción en neuronas sensoriales cutáneas. J Neurosci. 2009; 29: 4808-4819. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Latremoliere A, Woolf CJ. Sensibilización central: un generador de hipersensibilidad al dolor por plasticidad neuronal central. J Pain. 2009; 10: 895-926. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Lawson JJ, McIlwrath SL, Woodbury CJ, Davis BM, Koerber HR. TRPV1 a diferencia de TRPV2 está restringido a un subconjunto de nociceptores cutáneos mecánicamente insensibles que responden al calor. J Pain. 2008; 9: 298-308. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Leffler A, Linte RM, Nau C, Reeh P, Babes A. Un canal activado por calor de alto umbral en neuronas ganglionares de raíz dorsal de rata cultivadas se asemeja a TRPV2 y está bloqueado por gadolinio. Eur J Neurosci. 2007; 26: 12-22. [PubMed]
Liedtke W, Choe Y, Marti-Renom MA, Bell AM, Denis CS, Sali A, Hudspeth AJ, Friedman JM, Heller S. Vanilloid receptor relacionado con el canal osmóticamente activado (VR-OAC), un vertebrado candidato osmoreceptor. Celda. 2000; 103: 525-535. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Liedtke W, Friedman JM. Regulación osmótica anormal en ratones trpv4 - / -. Proc Natl Acad Sci US A. 2003; 100: 13698-13703. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Lin YW, Cheng CM, Leduc PR, Chen CC. Comprender la mecanotransducción del nervio sensorial a través del control de la matriz elastomérica localizada. Más uno. 2009; 4: e4293. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Lindia JA, McGowan E, Jochnowitz N, Abbadie C. Inducción de la expresión de CX3CL1 en astrocitos y CX3CR1 en microglía en la médula espinal de un modelo de rata de dolor neuropático. J Pain. 2005; 6: 434-438. [PubMed]
Liu XJ, JR Gingrich, Vargas-Caballero M, Dong YN, Sengar A, Beggs S, Wang SH, Ding HK, Frankland PW, Salter MW. Tratamiento del dolor inflamatorio y neuropático desacoplando Src del complejo del receptor NMDA. Nat Med. 2008; 14: 1325-1332. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Lumpkin EA, Caterina MJ. Mecanismos de transducción sensorial en la piel. Naturaleza. 2007; 445: 858-865. [PubMed]
Luo ZD, Chaplan SR, Higuera ES, Sorkin LS, Stauderman KA, Williams ME, Yaksh TL. Upregulation de la subunidad del canal de calcio del ganglio de la raíz dorsal (alfa) 2 (delta) y su correlación con alodinia en ratas con lesión del nervio espinal. J Neurosci. 2001; 21: 1868-1875. [PubMed]
Macpherson LJ, Dubin AE, Evans MJ, Marr F, Schultz PG, Cravatt BF, Patapoutian A. Los compuestos nocivos activan los canales de iones TRPA1 a través de la modificación covalente de las cisteínas. Naturaleza. 2007; 445: 541-545. [PubMed]
Madrid R, de la Peña E, Donovan-Rodríguez T, Belmonte C, Viana F. El umbral variable de las neuronas termosensibles en frío trigeminales está determinado por un equilibrio entre los canales de potasio TRPM8 y Kv1. J Neurosci. 2009; 29: 3120-3131. [PubMed]
Farmacología del receptor Malan TP, Mata HP, Porreca F. espinal GABA (A) y GABA (B) en un modelo de rata de dolor neuropático. Anestesiología. 2002; 96: 1161-1167. [PubMed]
Malmberg AB, Chen C, Tonegawa S, Basbaum AI. Dolor agudo preservado y dolor neuropático reducido en ratones que carecen de PKCgamma. Ciencia. 1997; 278: 279-283. [PubMed]
Mandadi S, Sokabe T, Shibasaki K, Katanosaka K, Mizuno A, Moqrich A, Patapoutian A, Fukumi-Tominaga T, Mizumura K, Tominaga M. TRPV3 en los queratinocitos transmite información de temperatura a las neuronas sensoriales 2009 [PMC artículo libre] [PubMed]
Materazzi S, Nassini R, Andre E, Campi B, Amadesi S, Trevisani M, Bunnett NW, Patacchini R, Geppetti P. Los metabolitos de ácidos grasos dependientes de Cox causan dolor a través de la activación del receptor irritante TRPA1. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 12045-12050. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Matta JA, Cornett PM, Miyares RL, Abe K, Sahibzada N, Ahern GP. Los anestésicos generales activan un canal de iones nociceptivo para mejorar el dolor y la inflamación. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105: 8784-8789. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. La identificación de un receptor de frío revela un papel general de los canales de TRP en la termosensación. Naturaleza. 2002; 416: 52-58. [PubMed]
McMahon SB, Bennett DLH, Bevan S. Mediadores inflamatorios y moduladores del dolor. En: McMahon SB, Koltzenburg M, editores. El libro de texto de Pain de Wall y Melzack. Elsevier; 2008. pp. 49-72.
Melzack R, Wall PD. Mecanismos dolorosos: una nueva teoría. Ciencia. 1965; 150: 971-979. [PubMed]
Messinger RB, Naik AK, Jagodic MM, Nelson MT, Lee WY, Choe WJ, Orestes P, Latham JR, Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V. Silencio in vivo de los canales de calcio Ca (V) 3.2 tipo T en las neuronas sensoriales Alivia la hiperalgesia en ratas con neuropatía diabética inducida por estreptozocina. Dolor. 2009; 145: 184-195. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Glia en el dolor patológico: un papel para fractalkine. J Neuroimmunol. 2008; 198: 113-120. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Milligan ED, Zapata V, Chacur M, Schoeniger D, Biedenkapp J, O'Connor KA, Verge GM, Chapman G, Green P, Foster AC, y col. La evidencia de que la fractalquina exógena y endógena puede inducir la facilitación nociceptiva espinal en ratas. Eur J Neurosci. 2004; 20: 2294-2302. [PubMed]
Miraucourt LS, Dallel R, Voisin DL. La disfunción inhibitoria de la glicina convierte el tacto en dolor a través de interneuronas PKCgamma. Más uno. 2007; 2: e1116. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Mochizuki T, Sokabe T, Araki I, Fujishita K, Shibasaki K, Uchida K, Naruse K, Koizumi S, Takeda M, Tominaga M. El canal de cationes TRPV4 media el Ca2 + afluencia evocado por estirado y la liberación de ATP en cultivos celulares uroteliales primarios. J Biol Chem. 2009; 284: 21257-21264. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, Woolf CJ. La lesión parcial del nervio periférico promueve una pérdida selectiva de inhibición GABAérgica en el asta dorsal superficial de la médula espinal. J Neurosci. 2002; 22: 6724-6731. [PubMed]
Mueller KL, Hoon MA, Erlenbach I, Chandrashekar J, Zuker CS, Ryba NJ. Los receptores y la lógica de codificación para el sabor amargo. Naturaleza. 2005; 434: 225-229. [PubMed]
Muraki K, Iwata Y, Katanosaka Y, Ito T, Ohya S, Shigekawa M, Imaizumi Y. TRPV2 es un componente de los canales de cationes osmóticamente sensibles en miocitos aórticos murinos. Circ Res. 2003; 93: 829-838. [PubMed]
Nagata K, Duggan A, Kumar G, Garcia-Anoveros J. Nociceptores y las propiedades del transductor de células capilares de TRPA1, un canal para el dolor y la audición. J Neurosci. 2005; 25: 4052-4061. [PubMed]
Nagy I, Rang H. El calor nocivo activa toda la sensibilidad a la capsaicina y también una subpoblación de neuronas ganglionares de la raíz dorsal insensibles a la capsaicina. Neurociencia. 1999; 88: 995-997. [PubMed]
Nassar MA, Levato A, Stirling LC, Wood JN. El dolor neuropático se desarrolla normalmente en ratones que carecen tanto de Na (v) 1.7 como de Na (v) 1.8. Mol Pain. 2005; 1: 24. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, Baker MD, Matthews EA, Dickenson AH, Wood JN. La supresión del gen específico de nociceptores revela un papel principal para Nav1.7 (PN1) en el dolor agudo e inflamatorio. Proc Natl Acad Sci US A. 2004; 101: 12706-12711. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Neumann S, Braz JM, Skinner K, Llewellyn-Smith IJ, Basbaum AI. La entrada inocua, no nociva, activa las interneuronas PKCgamma del cuerno dorsal espinal a través de fibras aferentes mielinizadas. J Neurosci. 2008; 28: 7936-7944. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Nichols ML, Allen BJ, Rogers SD, Ghilardi JR, Honore P, Luger NM, Finke MP, Li J, Lappi DA, Simone DA, y col. Transmisión de nocicepción crónica por neuronas espinales que expresan el receptor de la sustancia P. Ciencia. 1999; 286: 1558-1561. [PubMed]
Noel J, Zimmermann K, Busserolles J, Deval E, Alloui A, Diochot S, Guy N, Borsotto M, Reeh P, Eschalier A, et al. Los canales de K + mecano-activados TRAAK y TREK-1 controlan la percepción tanto cálida como fría. EMBO J. 2009; 28: 1308-1318. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Obata K, Katsura H, Miyoshi K, Kondo T, Yamanaka H, ​​Kobayashi K, Dai Y, Fukuoka T, Akira S, Noguchi K. Toll-like receptor 3 contribuye a la activación espinal glial y alodinia táctil después de la lesión del nervio. J Neurochem 2008 [PubMed]
Olausson H, Cole J, Rylander K, McGlone F, Lamarre Y, Wallin BG, Kramer H, Wessberg J, Elam M, Bushnell MC, y col. Papel funcional de los aferentes táctiles no mielinizados en la piel peluda humana: respuesta simpática y localización perceptual. Exp Brain Res. 2008; 184: 135-140. [PubMed]
Página AJ, Brierley SM, Martin CM, Martinez-Salgado C, Wemmie JA, Brennan TJ, Symonds E, Omari T, Lewin GR, Welsh MJ, et al. El canal de iones ASIC1 contribuye a la función de mecanoreceptor visceral, pero no cutáneo. Gastroenterología. 2004; 127: 1739-1747. [PubMed]
Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, et al. Un canal TRP que detecta los estímulos fríos y el mentol. Celda. 2002a; 108: 705-715. [PubMed]
Peier AM, Reeve AJ, Andersson DA, Moqrich A, Earley TJ, Hergarden AC, Story GM, Colley S, Hogenesch JB, McIntyre P, et al. Un canal TRP sensible al calor expresado en queratinocitos. Ciencia. 2002b; 296: 2046-2049. [PubMed]
Perl ER. Ideas sobre el dolor, una visión histórica. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 71-80. [PubMed]
Petrus M, Peier AM, Bandell M, Hwang SW, Huynh T, Olney N, Jegla T, Patapoutian A. Un papel de TRPA1 en la hiperalgesia mecánica se revela por la inhibición farmacológica. Mol Pain. 2007; 3: 40. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Polgar E, Hughes DI, Arham AZ, Todd AJ. La pérdida de neuronas de las láminas I-III del asta dorsal espinal no es necesaria para el desarrollo de alodinia táctil en el modelo de lesión neuropática del dolor neuropático. J Neurosci. 2005; 25: 6658-6666. [PubMed]
Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. El dolor crónico y la facilitación medular descendente. Tendencias Neurosci. 2002; 25: 319-325. [PubMed]
Price MP, Lewin GR, McIlwrath SL, Cheng C, Xie J, Heppenstall PA, Stucky CL, Mannsfeldt AG, Brennan TJ, Drummond HA, y col. El canal de sodio de mamífero BNC1 es necesario para una sensación táctil normal. Naturaleza. 2000; 407: 1007-1011. [PubMed]
Precio MP, McIlwrath SL, Xie J, Cheng C, Qiao J, Tarr DE, Sluka KA, Brennan TJ, Lewin GR, Welsh MJ. El canal de catión DRASIC contribuye a la detección del tacto cutáneo y los estímulos ácidos en ratones. Neurona. 2001; 32: 1071-1083. [PubMed]
Rau KK, Jiang N, Johnson RD, Cooper BY. Sensibilización al calor en nociceptores cutáneos y musculares que expresan distintas combinaciones de proteína TRPV1 y TRPV2. J Neurophysiol. 2007; 97: 2651-2662. [PubMed]
Rauck RL, Wallace MS, Burton AW, Kapural L, North JM. Ziconotida intratecal para el dolor neuropático: una revisión. Práctica del dolor 2009; 9: 327-337. [PubMed]
Reid G, Flonta ML. Fisiología. Corriente fría en neuronas termorreceptoras. Naturaleza. 2001; 413: 480. [PubMed]
Ren K, Dubner R. La diafonía entre la neurona y la glía se pone seria: papel en la hipersensibilidad al dolor. Curr Opin Anaesthesiol. 2008; 21: 570-579. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Ritner HL, Machelska H, ​​Stein C. Sistema inmunológico, dolor y analgesia. En: Basbaum AI, Bushnell M, editores. Ciencia del dolor 2009. pp. 407-427.
Roza C, Puel JL, Kress M, Barón A, Diochot S, Lazdunski M, Waldmann R. El knockout del canal ASIC2 en ratones no afecta la mecanosensación cutánea, la mecanonocicepción visceral y la audición. J Physiol. 2004; 558: 659-669. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Scherrer G, Imamachi N, Cao YQ, Contet C, Mennicken F, O'Donnell D, Kieffer BL, Basbaum AI. Disociación de los mecanismos del receptor opioide que controlan el dolor mecánico y térmico. Celda. 2009; 137: 1148-1159. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Schmidt R, Schmelz M, Forster C, Ringkamp M, Torebjork E, Handwerker H. Nuevas clases de nociceptores C receptivos e insensibles en la piel humana. J Neurosci. 1995; 15: 333-341. [PubMed]
Sivilotti L, Woolf CJ. La contribución de GABAA y receptores de glicina a la sensibilización central: desinhibición y alodinia provocada por el tacto en la médula espinal. J Neurophysiol. 1994; 72: 169-179. [PubMed]
Snider WD, McMahon SB. Abordar el dolor en la fuente: nuevas ideas sobre los nociceptores. Neurona. 1998; 20: 629-632. [PubMed]
Story GM, Peier AM, Reeve AJ, Eid SR, Mosbacher J, Hricik TR, Earley TJ, Hergarden AC, Andersson DA, Hwang SW, y otros. ANKTM1, un canal similar a TRP expresado en neuronas nociceptivas, se activa con temperaturas frías. Celda. 2003; 112: 819-829. [PubMed]
Strotmann R, Harteneck C, Nunnenmacher K, Schultz G, Plant TD. OTRPC4, un canal de cationes no selectivo que confiere sensibilidad a la osmolaridad extracelular. Nat Cell Biol. 2000; 2: 695-702. [PubMed]
Sugai E, Morimitsu Y, Iwasaki Y, Morita A, Watanabe T, Kubota K. Cualidades picantes de los compuestos relacionados con sanshool evaluados mediante una prueba sensorial y la activación de la rata TRPV1. Biosci Biotechnol Biochem. 2005; 69: 1951-1957. [PubMed]
Suzuki M, Watanabe Y, Oyama Y, Mizuno A, Kusano E, Hirao A, Ookawara S. Localización del canal mecanosensible TRPV4 en la piel del ratón. Neurosci Lett. 2003; 353: 189-192. [PubMed]
Swayne LA, Bourinet E. Voltage-gated canales de calcio en el dolor crónico: papel emergente de splicing alternativo. Pflugers Arch. 2008; 456: 459-466. [PubMed]
Takahashi A, Gotoh H. Corrientes de células completas mecanosensibles en neuronas somatosensoriales de rata cultivadas. Brain Res. 2000; 869: 225-230. [PubMed]
Tanga FY, Nutile-McMenemy N, DeLeo JA. La función del SNC del receptor similar a Toll 4 en la neuroinmunidad innata y la neuropatía dolorosa. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 5856-5861. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. El receptor de capsaicina clonado integra múltiples estímulos productores de dolor. Neurona. 1998; 21: 531-543. [PubMed]
Torsney C, MacDermott AB. La desinhibición abre la puerta a la señalización del dolor patológico en neuronas superficiales que expresan el receptor 1 de la neuroquinina en la médula espinal de la rata. J Neurosci. 2006; 26: 1833-1843. [PubMed]
Tozaki-Saitoh H, Tsuda M, Miyata H, Ueda K, Kohsaka S, Inoue K. Se requieren receptores P2Y12 en la microglía espinal para el dolor neuropático después de una lesión del nervio periférico. J Neurosci. 2008; 28: 4949-4956. [PubMed]
Trevisani M, Siemens J, Materazzi S, Bautista DM, Nassini R, Campi B, Imamachi N, Andre E, Patacchini R, Cottrell GS, et al. 4-Hydroxynonenal, un aldehído endógeno, causa dolor e inflamación neurogénica a través de la activación del receptor irritante TRPA1. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 13519-13524. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y, Koizumi S, Mizokoshi A, Kohsaka S, Salter MW, Inoue K. P2X4 receptores inducidos en microglía espinal puerta alodinia táctil después de la lesión del nervio. Naturaleza. 2003; 424: 778-783. [PubMed]
Ulmann L, Hatcher JP, Hughes JP, Chaumont S, Green PJ, Conquet F, Buell GN, Reeve AJ, Chessell IP, Rassendren F. La regulación de los receptores P2X4 en la microglía espinal después de la lesión del nervio periférico media la liberación de BDNF y el dolor neuropático. J Neurosci. 2008; 28: 11263-11268. [PubMed]
Verge GM, Milligan ED, Maier SF, Watkins LR, Naeve GS, Foster AC. Distribución de Fractalkine (CX3CL1) y del receptor fractalkine (CX3CR1) en la médula espinal y los ganglios de la raíz dorsal en condiciones de dolor basal y neuropático. Eur J Neurosci. 2004; 20: 1150-1160. [PubMed]
Viana F, de la Peña E, Belmonte C. La especificidad de la termotransducción en frío se determina por la expresión del canal iónico diferencial. Nat Neurosci. 2002; 5: 254-260. [PubMed]
Wetzel C, Hu J, Riethmacher D, Benckendorff A, Harder L, Eilers A, Moshourab R, Kozlenkov A, Labuz D, Caspani O, y col. Una proteína del dominio de la estomatina esencial para la sensación táctil en el ratón. Naturaleza. 2007; 445: 206-209. [PubMed]
Woodbury CJ, Zwick M, Wang S, Lawson JJ, Caterina MJ, Koltzenburg M, Albers KM, Koerber HR, Davis BM. Los nociceptores que carecen de TRPV1 y TRPV2 tienen respuestas de calor normales. J Neurosci. 2004; 24: 6410-6415. [PubMed]
Woolf CJ. Evidencia de un componente central de la hipersensibilidad al dolor posterior a la lesión. Naturaleza. 1983; 306: 686-688. [PubMed]
Yagi J, Wenk HN, Naves LA, McCleskey EW. Corrientes sostenidas a través de los canales iónicos ASIC3 a los modestos cambios de pH que ocurren durante la isquemia miocárdica. Circ Res. 2006; 99: 501-509. [PubMed]
Yaksh TL. Comportamiento y correlativos autonómicos de la alodinia evocada táctil producida por la inhibición de la glicina espinal: efectos de los sistemas de receptores moduladores y antagonistas de aminoácidos excitadores. Dolor. 1989; 37: 111-123. [PubMed]
Yang Y, Wang Y, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, Fan J, Bu D, Liu B, Fan Z, y col. Mutaciones en SCN9A, que codifica una subunidad alfa del canal de sodio, en pacientes con eritmalgia primaria. J Med Genet. 2004; 41: 171-174. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Zamponi GW, Lewis RJ, Todorovic SM, Arneric SP, Snutch TP. Papel de los canales de calcio dependientes de voltaje en vías de dolor ascendentes. Brain Res Rev. 2009; 60: 84-89. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Zhuang ZY, Kawasaki Y, Tan PH, Wen YR, Huang J, Ji RR. Papel de la vía CX3CR1 / p38 MAPK en la microglía espinal para el desarrollo del dolor neuropático después de la ruptura de la fractalquina inducida por la lesión nerviosa. Brain Behav Immun. 2007; 21: 642-651. [Artículo gratuito de PMC] [PubMed]
Zimmermann K, Leffler A, Babes A, Cendan CM, Carr RW, Kobayashi J, Nau C, Wood JN, Reeh PW. El canal de sodio neuronal sensorial Nav1.8 es esencial para el dolor a bajas temperaturas. Naturaleza. 2007; 447: 855-858. [PubMed]
Zurborg S, Yurgionas B, Jira JA, Caspani O, Heppenstall PA. Activación directa del canal iónico TRPA1 por Ca2 + Nat Neurosci. 2007; 10: 277-279. [PubMed]

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Temas adicionales: Dolor de espalda

El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. Como cuestión de hecho, el dolor de espalda se ha atribuido como la segunda razón más común para las visitas al consultorio médico, superado en número solo por las infecciones de las vías respiratorias superiores. Aproximadamente el 80% de la población experimentará algún tipo de dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja compuesta por huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Debido a esto, lesiones y / o condiciones agravadas, como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.

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TEMA EXTRA IMPORTANTE: Manejo del dolor lumbar

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