Mecanismos estructurales y funcionales de mecanorreceptores | El Paso, TX Doctor Of Chiropractic
Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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Mecanismos Estructurales y Funcionales de Mecanoreceptores

A todos nos enseñaron desde niños que hay sentidos 5: vista, gusto, sonido, olfato y tacto. Los cuatro sentidos iniciales utilizan órganos claros y distintos, como los ojos, las papilas gustativas, las orejas y la nariz, pero ¿cómo siente el cuerpo exactamente el tacto? El tacto se experimenta en todo el cuerpo, tanto dentro como fuera. No hay un órgano distinto que sea responsable de sentir el tacto. Por el contrario, existen diminutos receptores o terminaciones nerviosas alrededor de todo el cuerpo que detectan el tacto donde se produce y envía señales al cerebro con información sobre el tipo de contacto que se produjo. Como una papila gustativa en la lengua detecta el sabor, los mecanorreceptores son glándulas de la piel y de otros órganos que detectan sensaciones de contacto. Ellos son conocidos como mecanorreceptores porque están diseñados para detectar sensaciones mecánicas o diferencias en la presión.

Papel de los mecanorreceptores

Una persona entiende que ha experimentado una sensación una vez que el órgano responsable de descubrir ese sentido específico envía un mensaje al cerebro, que es el órgano primario que procesa y organiza toda la información. Los mensajes se envían desde todas las áreas del cuerpo al cerebro a través de cables conocidos como neuronas. Hay miles de pequeñas neuronas que se ramifican a todas las áreas del cuerpo humano, y en las terminaciones de muchas de estas neuronas son mecanorreceptores. Para demostrar lo que sucede cuando tocas un objeto, usaremos un ejemplo.

Imagine que un mosquito aterriza en su brazo. La tensión de este insecto, tan ligero, estimula los mecanorreceptores en esa área particular del brazo. Esos mecanorreceptores envían un mensaje a lo largo de la neurona a la que están conectados. La neurona conecta todo el camino hasta el cerebro, que recibe el mensaje de que algo está tocando su cuerpo en la ubicación exacta del mecanorreceptor específico que envió el mensaje. El cerebro actuará con este consejo. Tal vez le dirá a los ojos que miren la región del brazo que detectó la firma. Y cuando los ojos le dicen al cerebro que hay un mosquito en el brazo, el cerebro puede decirle a la mano que lo quite rápidamente. Así es como funcionan los mecanorreceptores. El objetivo del siguiente artículo es demostrar y discutir en detalle la organización funcional y los determinantes moleculares de los mecanorreceptores.

Touch Sense: Organización Funcional y Determinantes Moleculares de Receptores Mecanismo-Sensitivos

Abstract

Los mecanorreceptores cutáneos se localizan en las diversas capas de la piel, donde detectan una amplia gama de estímulos mecánicos, que incluyen cepillado ligero, estiramiento, vibración y presión nociva. Esta variedad de estímulos se combina con una gran variedad de mecanorreceptores especializados que responden a la deformación cutánea de una manera específica y retransmiten estos estímulos a estructuras cerebrales superiores. Los estudios a través de mecanoreceptores y terminaciones nerviosas sensoriales tratables genéticamente están comenzando a descubrir mecanismos de sensación táctil. El trabajo en este campo ha proporcionado a los investigadores una comprensión más completa de la organización del circuito subyacente a la percepción del tacto. Los nuevos canales de iones han surgido como candidatos para las moléculas de transducción y las propiedades de las corrientes mecánicamente controladas mejoraron nuestra comprensión de los mecanismos de adaptación a los estímulos táctiles. Esta revisión destaca el progreso realizado en la caracterización de las propiedades funcionales de los mecanorreceptores en la piel peluda y glabra y los canales iónicos que detectan los insumos mecánicos y dan forma a la adaptación de los mecanoreceptores.

Palabras clave: mecanorreceptor, canal mecanosensible, dolor, piel, sistema somatosensorial, tacto

Introducción

El tacto es la detección de estímulos mecánicos que afectan a la piel, incluidos estímulos mecánicos inocuos y nocivos. Es un sentido esencial para la supervivencia y el desarrollo de mamíferos y humanos. El contacto de objetos sólidos y fluidos con la piel proporciona la información necesaria para el sistema nervioso central que permite la exploración y el reconocimiento del entorno e inicia la locomoción o el movimiento planificado de la mano. El tacto también es muy importante para el aprendizaje, los contactos sociales y la sexualidad. El sentido del tacto es el sentido menos vulnerable, aunque puede distorsionarse (hiperestesia, hipoestesia) en muchas condiciones patológicas. 1-3

Las respuestas táctiles implican una codificación muy precisa de la información mecánica. Los mecanorreceptores cutáneos se localizan en las diversas capas de la piel, donde detectan una amplia gama de estímulos mecánicos, que incluyen cepillado ligero, estiramiento, vibración, desviación del cabello y presión nociva. Esta variedad de estímulos se combina con una gran variedad de mecanorreceptores especializados que responden a la deformación cutánea de una manera específica y retransmiten estos estímulos a estructuras cerebrales superiores. Las neuronas somatosensoriales de la piel se dividen en dos grupos: mecanoreceptores de umbral bajo (LTMR) que reaccionan a la presión benigna y mecanorreceptores de umbral alto (HTMR) que responden a la estimulación mecánica nociva. Los cuerpos celulares LTMR y HTMR residen en los ganglios de la raíz dorsal (GRD) y los ganglios sensoriales craneales (ganglios del trigémino). Las fibras nerviosas asociadas con LTMR y HTMR se clasifican como fibras Aβ, Aδ o C en función de sus velocidades de conducción del potencial de acción. Las fibras C son amielínicas y tienen las velocidades de conducción más lentas (~ 2 m / s), mientras que las fibras Aδ y levemente mielinadas, exhiben velocidades de conducción intermedias (~ 12 m / s) y rápidas (~ 20 m / s). respectivamente. Los LTMR también se clasifican como respuestas de adaptación lenta o rápida (SA-y RA-LTMR) de acuerdo con sus tasas de adaptación al estímulo mecánico sostenido. Se distinguen además por los órganos finales cutáneos que inervan y sus estímulos preferidos.

La capacidad de los mecanorreceptores para detectar señales mecánicas se basa en la presencia de canales iónicos mecanotransductores que transforman rápidamente las fuerzas mecánicas en señales eléctricas y despolarizan el campo receptivo. Esta despolarización local, llamada potencial receptor, puede generar potenciales de acción que se propagan hacia el sistema nervioso central. Sin embargo, las propiedades de las moléculas que median la mecanotransducción y la adaptación a las fuerzas mecánicas siguen sin estar claras.

En esta revisión, proporcionamos una visión general de las propiedades de los mecanoreceptores de los mamíferos en el contacto inocuo y nocivo en la piel vellosa y glabra. También consideramos el conocimiento reciente sobre las propiedades de las corrientes con compuerta mecánica en un intento de explicar el mecanismo de adaptación del mecanoreceptor. Finalmente, se revisan los avances recientes en la identificación de canales iónicos y proteínas asociadas responsables de la generación de corrientes mecanizadas.

Toque Inocuo

LTMR asociados al folículo piloso

Los folículos capilares representan mini-órganos productores de tallo capilar que detectan el tacto ligero. Las fibras asociadas con los folículos capilares responden al movimiento del cabello y su dirección al disparar trenes de potenciales de acción al inicio y la eliminación del estímulo. Se están adaptando rápidamente a los receptores.

Gato y conejo En el pelaje de gato y conejo, los folículos pilosos se pueden dividir en tres tipos de folículos pilosos, el pelo Abajo, el pelo Guard y los Tylotrichs. Los pelos de Down (underhair, wool, vellus) 4 son los más numerosos, los pelos más cortos y finos del pelaje. Son ondulados, incoloros y emergieron en grupos de dos a cuatro pelos desde un orificio común en la piel. Los pelos Guard (monotrichs, overhears, tophair) 4 son ligeramente curvados, ya sea pigmentados o no pigmentados, y emergieron por separado de la boca de sus folículos. Los tylotrichs son los menos numerosos, los más largos y los más gruesos.5,6 Son pigmentados o no pigmentados, a veces ambos y emergen solos de un folículo que está rodeado por un bucle de vasos sanguíneos capilares. El suministro de fibras sensoriales a un folículo capilar se localiza debajo de la glándula sebácea y se atribuyen a las fibras Aβ o Aδ-LTMR.7

En estrecha aposición al tallo del pelo hacia abajo, justo debajo del nivel de la glándula sebácea está el anillo de terminaciones pilo-Ruffini lanceoladas. Estas terminaciones nerviosas sensoriales se colocan en un curso espiral alrededor del tallo del cabello dentro del tejido conectivo que forma el folículo piloso. Dentro del folículo piloso, también hay terminaciones nerviosas libres, algunas de ellas formando mecanorreceptores. Con frecuencia, los corpúsculos táctiles (vea piel glabra) rodean la región del cuello del folículo de tylotrich.

Las propiedades de las terminaciones nerviosas mielinizadas en la piel peluda de gato y conejo se han explorado intensamente en el período 1930-1970 (revisión en Hamann, 1995) .8 Sorprendentemente, Brown e Iggo, estudiando unidades 772 con fibras nerviosas aferentes mielinizadas en los nervios safenos del gato y conejo, tienen respuestas clasificadas en tres tipos de receptores correspondientes a los movimientos de los pelos Down (receptores tipo D), pelo Guard (receptores tipo G) y pelo Tylotrich (receptor tipo T) .9 Todas las respuestas de fibras nerviosas aferentes se han reunido en el receptor de Adaptación rápida de tipo I (AR I) por oposición al receptor de Pacinian llamado RA II. Los mecanorreceptores RA I detectan la velocidad del estímulo mecánico y tienen un borde afilado. No detectan variaciones térmicas. Burgess et al. también describió un receptor de campo de adaptación rápida que responde de manera óptima a la caricia de la piel o al movimiento de varios cabellos, lo que se atribuyó a la estimulación de las terminaciones de pilo-Ruffini. Ninguna de las respuestas del folículo capilar se atribuyó a la actividad de la fibra C.10

Ratones. En la piel peluda dorsal de los ratones, se han descrito tres tipos principales de folículos pilosos: zigzag (alrededor de 72%), awl / auchene (alrededor de 23%) y guard o tylotrich (alrededor de 5%). 11-14 Zigzag y Awl / los folículos del vello de auchenne producen los tallos del pelo más delgados y más cortos y están asociados con una glándula sebácea. Los pelos Guard o tylotrich son los más largos de los tipos de folículos capilares. Se caracterizan por un bulbo capilar grande asociado con dos glándulas sebáceas. Los pelos de Guard y awl / auchene están dispuestos en un patrón iterativo y regularmente espaciado, mientras que los pelos en zigzag cubren densamente las áreas de piel que rodean a los dos tipos de folículos capilares más grandes [Fig. 1 (A1, A2 y A3)].

Figura 1. Organización y proyecciones de mecanorreceptores cutáneos. En la piel vellosa, el pincel ligero y el tacto se detectan principalmente por la inervación alrededor de los folículos capilares: awl / auchenne (A1), zigzag (A2) y protector (A3). Los pelos de Awl / Auchene son triplemente inervados por terminaciones lanceoladas C-LTMR (A4), Aδ-LTMR y Aβ que se adaptan rápidamente-LTMR (A6). Los folículos pilosos en zigzag son los más cortos y están inervados por las terminaciones lanceoladas C-LTMR (A4) y Aδ-LTMR (A5). Los folículos pilosos de protección más largos están inervados por Aβ que se adaptan rápidamente a las terminaciones lanceoladas longitudinales de LTMR (A6) y están asociados con Aβ que se adapta lentamente a LTMR de terminaciones de cúpula táctil (A7). Las proyecciones centrales de todas estas fibras terminan en láminas distintas, pero parcialmente superpuestas, del cuerno dorsal de la médula espinal (C-LTMR en la lámina II, Aδ-LTMR en la lámina III y Aβ-LTMR en la lámina IV y V). Las proyecciones de LTMR que inervan los folículos pilosos iguales o adyacentes se alinean para formar una columna estrecha en el asta dorsal de la médula espinal (B1 en gris). Solo en la piel peluda, una subpoblación de extremos libres de fibras C inerva la epidermis y responde al tacto agradable (A8). Estas fibras C-touch no responden al tacto nocivo y todavía no se conoce su recorrido (B2). En la piel glabra, el tacto inocuo está mediado por cuatro tipos de LTMR. El complejo de células-neurita de Merkel se encuentra en la capa basal de la epidermis (C1). Este mecanorreceptor consiste en una disposición entre muchas células de Merkel y una terminal nerviosa agrandada a partir de una única fibra de Aβ. Las células de Merkel exhiben procesos similares al dedo que entran en contacto con queratinocitos (C2). La terminación de Ruffini se localiza en la dermis. Se trata de finas terminaciones sensoriales encapsuladas y en forma de cigarro conectadas a fibra Aβ (C3). El corpúsculo de Meissner está conectado a la terminación del nervio Aβ y se encuentra en las papilas dérmicas. Este mecanorreceptor encapsulado consiste en células de soporte agrupadas dispuestas como laminillas horizontales rodeadas por tejido conjuntivo (C4). El corpúsculo de Pacini es el mecanoreceptor más profundo. Una única terminación nerviosa amielínica Aβ termina en el centro de este gran corpúsculo ovoide compuesto de lamelas concéntricas. Las proyecciones de estas fibras Aβ-LTMR en la médula espinal se dividen en dos ramas. La rama central principal (B3) asciende en la médula espinal en los fascículos cuneados o graciosos formando dorsal ipsilateral (B5) al nivel de la médula donde los aferentes primarios hacen su primera sinapsis (B6). Las neuronas secundarias realizan una decusación sensorial (B7) para formar un tracto en el lemnisco medial que asciende a través del tronco encefálico hacia el cerebro medio, específicamente en el tálamo. La rama secundaria de LTMR termina en el asta dorsal en la lámina II, IV, V e interfiere con la transmisión del dolor (B4). El toque nocivo se detecta por la terminación libre del nervio en la epidermis de la piel peluda (A9) y glabra (C7). Estos mecanorreceptores son el final de Aδ-HTMR y C-HTMR en contacto con los queratinocitos vecinos (C6). Aδ-hTMR terminan en la lámina I y V; C-HTMR termina en la lámina I y II (B8). En el nivel del asta dorsal de la médula espinal, los aferentes primarios HTMR hacen sinapsis con neuronas secundarias que cruzan la línea media y ascienden a la estructura superior del cerebro en el fascículo anterolateral (B9, B10). LTMR, mecanoreceptor de bajo umbral; HTMR, mecanoreceptor de alto umbral.

Recientemente, Ginty y colaboradores utilizaron una combinación de etiquetado molecular-genético y enfoques de rastreo retrógrado somatotópico para visualizar la organización de las terminaciones axónicas periféricas y centrales de los LTMR en ratones.15 Sus hallazgos respaldan un modelo en el que las características individuales de un estímulo táctil complejo son extraído por los tres tipos de folículos capilares y transportado a través de las actividades de combinaciones únicas de fibras Aβ, Aδ y C al cuerno dorsal.

Mostraron que el etiquetado genético de las neuronas DRG positivas a tirosina hidroxilasa (TH +) caracteriza a una población de neuronas sensoriales no peptidérgicas de diámetro pequeño y permite la visualización de terminaciones periféricas C-LTMR en la piel. Sorprendentemente, las ramificaciones axoneales de C-LTMR individuales se encontraron arborizadas y formaron terminaciones longitudinales lanceoladas que están íntimamente asociadas con zigzag (80% de terminaciones) y awl / auchene (20% de terminaciones), pero no folículos pilosos tylotrich [Fig. 1 (A4)]. Se ha pensado durante mucho tiempo que las terminaciones longitudinales lanceoladas pertenecen exclusivamente a Aβ-LTMR y, por lo tanto, era inesperado que las terminaciones de C-LTMR formaran terminaciones lanceoladas longitudinales.15 Estos C-LTMR tienen una adaptación intermedia en comparación con los mielinizados de lenta y rápida adaptación mecanorreceptores [Fig. 2 (C1)].

Figura 2 Receptores Táctiles en Mamíferos | El Quiropráctico El Paso, TX
Figura 2. Receptores táctiles en mamíferos: los receptores táctiles cutáneos se diferencian en un tacto inofensivo soportado por receptores múltiples con bajo umbral mecánico (LTMR) en la piel glabra y peluda, y tacto nocivo soportado por un alto umbral umbral mecánico (HTMR). Forman terminaciones libres de nervios que terminan principalmente en la epidermis. (A) piel glabra. A1: los corpúsculos de Meissner detectan el movimiento de la piel y el deslizamiento del objeto en la mano. Son importantes para entregar el objeto y la destreza. Los receptores se adaptan rápidamente al estímulo, están conectados a las fibras Aβ y escasamente a las fibras C y tienen un gran campo receptor. A2: los corpúsculos de Ruffini detectan el estiramiento de la piel y son importantes para detectar la posición de los dedos y el objeto de entrega. El receptor se adapta lentamente al estímulo y mantiene la actividad mientras se aplica el estímulo. Los receptores están conectados a fibras Aβ y tienen un gran campo receptivo. A3: los corpúsculos de Pacinian son más profundos en la dermis y detectan la vibración. Los receptores están conectados a fibras Aβ; se adaptan rápidamente a los estímulos y tienen el mayor campo receptivo. (B) Piel entera. B1: los complejos de Merkel-cell están presentes tanto en la piel glabra como en el cabello. Están densamente expresados ​​en la mano y son importantes para la percepción de la textura y la discriminación más fina entre dos puntos. Ellos son responsables de la precisión de los dedos. Los receptores están conectados a fibras Aβ; se adaptan lentamente al estímulo y tienen un campo receptivo corto. B2: contacto nocivo HTMR con una adaptación muy lenta al estímulo, es decir, activo siempre que se aplique el estímulo nociceptivo. Están formados por la terminación nerviosa libre de Aδ y fibras C asociadas a los queratinocitos. (C) Piel peluda. C1: los folículos capilares están asociados con los diferentes tipos de cabello. En ratones, los pelos de protección son más largos y están menos expresados, los awl / auchenne son de tamaño mediano y los zigzags son los más pequeños y los más expresados. Están conectados a las fibras Aβ pero también a las fibras Aδ y C-LTMR para el pelo awl / auchenne y zizag. Detectan el movimiento del cabello, incluido el tacto agradable durante la caricia. Se adaptan rápidamente o con una cinética intermedia al estímulo. C2: las terminaciones nerviosas C-touch corresponden a un subtipo de terminación de fibras C con terminación libre caracterizada por un bajo umbral mecánico. Se supone que codifican para una sensación agradable inducida por la caricia. Se adaptan moderadamente a los estímulos y tienen un campo receptivo corto. Los supuestos canales iónicos mecanosensibles (MS) expresados ​​en los diferentes receptores táctiles se indican de acuerdo con los datos preliminares y resumen la hipótesis presente bajo evaluación.

Una segunda gran población identificada se refiere a las terminaciones Aδ-LTMR en los folículos Awl / Auchenne y zigzag para ser comparados con el folículo piloso Down ampliamente estudiado en gatos y conejos. Ginty y colaboradores demostraron que TrkB se expresa a niveles elevados en un subconjunto de neuronas DRG de diámetro medio. Los registros intracelulares usando la preparación ex vivo de nervio de piel de fibras marcadas revelaron que exhiben las propiedades fisiológicas de las fibras estudiadas previamente en gatos y conejos: sensibilidad mecánica exquisita (umbral de Von Frey <0.07 mN), respuestas de adaptación rápida a estímulos supraumbrales, conducción intermedia velocidades (5.8 ± 0.9 m / s) y picos soma estrechos no inflexionados. 15 Estos Aδ-LTMR forman terminaciones longitudinales lanceoladas asociadas con prácticamente cada zigzag y el folículo piloso del tronco / auclio del tronco [Fig. 1 (A5)].

Finalmente, mostraron que las terminaciones periféricas de los LTMR Aβ que se adaptan rápidamente forman terminaciones longitudinales lanceoladas asociadas con folículos pilosos de protección (o tylotrich) y awl / auchene [Fig. 1 (A6)]. 15 Además, los pelos Guard también están asociados con un complejo de células de Merkel que forma un domo táctil conectado a Aβ que adapta LTMR lentamente [Fig. 1 (A7)].

En resumen, prácticamente todos los folículos pilosos en zigzag están inervados por las terminaciones lanceoladas C-LTMR y Aδ-LTMR; los pelos de awl / auchene son triplemente inervados por las terminaciones Aβ que se adaptan rápidamente: LTMR, Aδ-LTMR y C-LTMR lanceoladas; Los folículos capilares protectores están inervados por Aβ que se adaptan rápidamente a las terminaciones lanceoladas longitudinales LTMR e interactúan con Aβ que se adapta lentamente a LTMR de terminaciones de domos táctiles. Por lo tanto, cada folículo capilar de ratón recibe combinaciones únicas e invariables de terminaciones LTMR correspondientes a órganos terminales mecanosensoriales neurofisiológicamente distintos. Teniendo en cuenta la disposición iterativa de estos tres tipos de cabello, Ginty y sus colaboradores proponen que la piel vellosa consiste en una repetición repetitiva de la unidad periférica que contiene (1) uno o dos pelos de seguridad ubicados centralmente, (2) ~ 20 cabellos cercanos de awl / auchenne y (3 ) ~ 80 intercalados pelos de zigzag [Fig. 2 (C1)].

Proyección de la médula espinal. Las proyecciones centrales de Aβ que se adaptan rápidamente: LTMR, Aδ-LTMR y C-LTMR terminan en láminas distintas, pero parcialmente superpuestas (II, III, IV) del asta dorsal de la médula espinal. Además, los terminales centrales de los LTMR que inervan los folículos pilosos iguales o adyacentes dentro de una unidad LTMR periférica se alinean para formar una columna LTMR estrecha en el asta dorsal de la médula espinal [Fig. 1 (B1)]. Por lo tanto, parece probable que una cuña o columna de terminaciones aferentes sensitivas primarias organizadas somatotópicamente en el cuerno dorsal represente la alineación de las proyecciones centrales de Aβ, Aδ y C-LTMR que inervan la misma unidad periférica y detectan estímulos mecánicos que actúan sobre el mismo pequeño grupo de pelos folículos. En base a los números de pelos de guardia, awl / auchene y zigzag del tronco y las extremidades y los números de cada subtipo LTMR, Ginty y colaboradores estiman que el cuerno dorsal del ratón contiene columnas 2,000-4,000 LTMR, que corresponde al número aproximado de periféricos Unidades LTMR.15

Además, los axones de los subtipos de LTMR están estrechamente asociados entre sí, con proyecciones entrelazadas y terminaciones lanceoladas interdigitadas que inervan el mismo folículo piloso. Además, debido a que los tres tipos de folículos pilosos exhiben diferentes formas, tamaños y composiciones celulares, es probable que tengan propiedades distintivas de afinación por deflexión o vibración. Estos hallazgos son consistentes con las mediciones neurofisiológicas clásicas en el gato y el conejo, lo que indica que los Aβ RA-LTMR y Aδ-LTMR se pueden activar diferencialmente mediante la desviación de distintos tipos de folículos capilares.16,17

En conclusión, el tacto en la piel vellosa es la combinación de: (1) los números relativos, las distribuciones espaciales únicas y las distintas propiedades morfológicas y de desviación de los tres tipos de folículos capilares; (2) las combinaciones únicas de terminaciones de subtipo LTMR asociadas con cada uno de los tres tipos de folículos pilosos; y (3) distintas sensibilidades, velocidades de conducción, patrones de espinas y propiedades de adaptación de las cuatro clases principales de LTMR asociados al folículo piloso que permiten que el sistema mecanosensorial de la piel peluda extraiga y transmita al SNC las complejas combinaciones de cualidades que definen un toque.

Free-Nerve Endings LTMRs

En general, las terminaciones libres de fibras C en la piel son HTMR, pero una subpoblación de fibras C no responde al contacto nocivo. Este subconjunto de aferentes táctiles de la fibra C (TC) representa un tipo distinto de unidades metamórficas no mielinizadas y de bajo umbral que existen en la piel peluda pero no glabra de humanos y mamíferos [Fig. 1 (A8)]. Los TC 18,19 generalmente se asocian con la percepción de una estimulación táctil placentera en contacto corporal.20,21

Las aferentes CT responden a fuerzas de indentación en el rango 0.3-2.5 mN y son tan sensibles a la deformación de la piel como muchos de los Aβ aferentes.19 Las características de adaptación de los aferentes CT son intermedias en comparación con los mecanorreceptores mielinizados de lenta y rápida adaptación. Los campos receptivos de los aferentes CT humanos son aproximadamente redondos u ovales en forma. El campo consiste de uno a nueve pequeños puntos de respuesta distribuidos en un área hasta 35 mm2.22. Los receptores de homólogos de ratón están organizados en un patrón de parches discontinuos que cubren aproximadamente 50-60% del área en la piel velluda [Fig. 2 (C2)]. 23

La evidencia de pacientes que carecen de aferentes mielinizados táctil indica que la señalización en las fibras de CT activa la corteza insular. Como este sistema es pobre en la codificación de aspectos discriminatorios del tacto, pero adecuado para codificar un tacto lento y suave, las fibras de TC en la piel vellosa pueden ser parte de un sistema para procesar aspectos agradables y socialmente relevantes del tacto. La activación de la fibra 24 CT también puede tienen un papel en la inhibición del dolor y recientemente se ha propuesto que la inflamación o el trauma pueden cambiar la sensación transmitida por los LTMR de fibra C del tacto agradable al dolor.25,26

A qué camino viajan los aferentes CT aún no se conoce [Fig. 1 (B2)], pero las entradas táctiles de bajo umbral a las células de proyección espinotalámica han sido documentadas, y 27 otorga credibilidad a los informes de déficits contralaterales sutiles de detección táctil en pacientes humanos después de la destrucción de estas vías después de procedimientos de acordeotomía.28

LTMR en piel glabra

Complejo de neuronas celulares Merkel y domo táctil. Merkel (1875) fue el primero en dar una descripción histológica de los cúmulos de células epidérmicas con grandes núcleos lobulados, estableciendo contacto con supuestas fibras nerviosas aferentes. Él asumió que ellos amansaron el sentido del tacto llamándolos Tastzellen (células táctiles). En humanos, los complejos de neuronas celulares de Merkel se enriquecen en áreas sensibles de la piel, se encuentran en la capa basal de la epidermis en los dedos, los labios y los genitales. También existen en la piel vellosa a menor densidad. El complejo célula-neurita de Merkel consiste en una célula de Merkel en estrecha aposición a una terminal nerviosa agrandada a partir de una única fibra Aβ mielinizada [Fig. 1 (C1)] (revisión en Halata y colaboradores) .29 En el lado epidérmico, la célula de Merkel presenta procesos similares a dedos que se extienden entre los queratinocitos vecinos [Fig. 1 (C2)]. Las células de Merkel son células epidérmicas derivadas de queratinocitos.30,31 El término de la cúpula táctil se introdujo para nombrar la gran concentración de complejos de células de Merkel en la piel velluda del gato. Un domo táctil podría tener hasta 150 células de Merkel inervadas por una sola fibra Aβ y en los humanos además de las fibras Aβ, las fibras Aδ y C también estaban presentes regularmente. 32-34

La estimulación de los complejos célula-neurita de Merkel da como resultado respuestas de tipo I (SA I) de adaptación lenta, que se originan a partir de campos receptivos puntuados con bordes agudos. No hay descarga espontánea. Estos complejos responden a la profundidad de la indentación de la piel y tienen la resolución espacial más alta (0.5 mm) de los mecanorreceptores cutáneos. Transmiten una imagen espacial precisa de los estímulos táctiles y se les propone ser responsables de la discriminación de forma y textura [Fig. 2 (B1)]. Los ratones desprovistos de células de Merkel no pueden detectar superficies texturizadas con los pies mientras lo hacen con sus bigotes.35

Ya sea que la célula de Merkel, la neurona sensorial o ambos sean sitios de mecanotransducción sigue siendo un tema de debate. En ratas, la destrucción fototóxica de células de Merkel suprime la respuesta SA I.36 En ratones con células Merkel genéticamente suprimidas, la respuesta SA I registrada en la preparación ex vivo de piel / nervio desapareció por completo, lo que demuestra que se requieren células de Merkel para la codificación adecuada de Merkel Sin embargo, la estimulación mecánica de las células de Merkel aisladas en cultivo por presión accionada por un motor no genera corrientes mecánicamente cerradas. Los queratinocitos 37 pueden desempeñar un papel importante en el funcionamiento normal del complejo célula-neurita de Merkel. Los procesos similares a los dedos de la célula Merkel pueden moverse con la deformación de la piel y el movimiento de la célula de la epidermis, y este puede ser el primer paso de la transducción mecánica. Claramente, las condiciones requeridas para estudiar la mecano-sensibilidad de las células de Merkel aún no se han establecido.

Terminaciones de Ruffini Las terminaciones de Ruffini son finas terminaciones sensoriales encapsuladas en forma de cigarro conectadas a las terminaciones nerviosas de Aβ. Las terminaciones de Ruffini son pequeños cilindros de tejido conjuntivo dispuestos a lo largo de hebras de colágeno dérmico que son suministradas por una a tres fibras nerviosas mielinizadas de 4-6 μm de diámetro. Hasta tres cilindros de diferente orientación en la dermis pueden fusionarse para formar un receptor [Fig. 1 (C3)]. Estructuralmente, las terminaciones de Ruffini son similares a los órganos del tendón de Golgi. Se expresan ampliamente en la dermis y se han identificado como los mecanorreceptores cutáneos de tipo II de adaptación lenta (SA II). En el contexto de la actividad nerviosa espontánea, se produce una descarga regular de adaptación lenta mediante estimulación mecánica perpendicular de baja fuerza mantenida o más eficazmente mediante estiramiento dérmico. La respuesta SA II proviene de grandes campos receptivos con bordes oscuros. Los receptores de Ruffini contribuyen a la percepción de la dirección del movimiento del objeto a través del patrón de estiramiento de la piel [Fig. 2 (A2)].

En ratones, las respuestas SA I y SA II pueden separarse electrofisiológicamente en la preparación de la piel nerviosa ex vivo. 40 Nandasena y sus colaboradores informaron la inmunolocalización de aquaporina 1 (AQP1) en las terminaciones periodontales Ruffini de los incisivos de rata, lo que sugiere que AQP1 está involucrado el mantenimiento del equilibrio osmótico dental necesario para la mecanotransducción.41 Las terminaciones periodontales Ruffini también expresaron el supuesto canal iónico mecanosensible ASIC3.42

Corpúsculos de Meissner. Los corpúsculos de Meissner se localizan en las papilas dérmicas de la piel glabra, principalmente en las palmas de las manos y las plantas de los pies, pero también en los labios, en la lengua, en la cara, en los pezones y en los genitales. Anatómicamente, consisten en una terminación nerviosa encapsulada, la cápsula está hecha de células de soporte aplanado dispuestas como lamelas horizontales incrustadas en el tejido conectivo. Hay una sola fibra nerviosa Aβ aferentes conectadas por corpúsculo [Fig. 1 (C4)]. Cualquier deformación física del corpúsculo desencadena una avalancha de potenciales de acción que cesa rápidamente, es decir, se están adaptando rápidamente a los receptores. Cuando se elimina el estímulo, el corpúsculo recupera su forma y al hacerlo produce otra descarga de potenciales de acción. Debido a su ubicación superficial en la dermis, estos corpúsculos responden selectivamente al movimiento de la piel, la detección táctil del deslizamiento y las vibraciones (20-40 Hz). Son sensibles a la piel dinámica, por ejemplo, entre la piel y un objeto que se está manipulando [Fig. 2 (A1)].

Corpúsculos de Pacini Los corpúsculos de Pacini son los mecanoreceptores más profundos de la piel y son el mecanismo mecánico cutáneo encapsulado más sensible del movimiento de la piel. Estos grandes corpúsculos ovoides (1 mm de longitud) formados por laminillas concéntricas de tejido conectivo fibroso y fibroblastos revestidos por células de Schwann modificadas planas se expresan en la dermis profunda.43 En el centro del corpúsculo, en una cavidad llena de líquido llamada bulbo interno , termina una sola terminación nerviosa no mielinizada aferente de Aβ [Fig. 1 (C5)]. Tienen un gran campo receptivo en la superficie de la piel con un centro particularmente sensible. El desarrollo y la función de varios tipos de mecanorreceptores de rápida adaptación se ven alterados en los ratones mutantes c-Maf. En particular, los corpúsculos de Pacinian están severamente atrofiados.44

Los corpúsculos de Pacini muestran una adaptación muy rápida en respuesta a la indentación de la piel, la descarga nerviosa II (RA II) de rápida adaptación que es capaz de seguir una alta frecuencia de estímulos vibratorios y permite la percepción de eventos distantes a través de vibraciones transmitidas. 45 Corpúsculo de Pacinia los aferentes responden a la indentación sostenida con actividad transitoria al inicio y al desplazamiento del estímulo. También se les llama detectores de aceleración porque pueden detectar cambios en la fuerza del estímulo y, si la velocidad de cambio en el estímulo se altera (como ocurre en las vibraciones), su respuesta se vuelve proporcional a este cambio. Los corpúsculos de Pacini detectan los cambios de presión bruta y la mayoría de las vibraciones (150-300 Hz), que pueden detectar incluso a centímetros de distancia [Fig. 2 (A3)].

La respuesta tónica se observó en el corpúsculo de Pacinian descapsulado.46 Además, los corpúsculos de Pacini intactos responden con actividad sostenida durante los estímulos de indentación constante, sin alterar los umbrales mecánicos o la frecuencia de respuesta cuando la señalización mediada por GABA está bloqueada entre la glía laminar y una terminación nerviosa.47 los componentes no neuronales del corpúsculo de Pacini pueden tener un doble papel en el filtrado del estímulo mecánico y en la modulación de las propiedades de respuesta de la neurona sensorial.

Proyecciones de la médula espinal. Las proyecciones de los Aβ-LTMR en la médula espinal se dividen en dos ramas. La rama central principal asciende en la médula espinal en las columnas dorsales ipsilaterales hasta el nivel cervical [Fig. 1 (B3)]. Las ramas secundarias terminan en el asta dorsal en las láminas IV e interfieren con la transmisión del dolor, por ejemplo. Esto puede atenuar el dolor como parte del control de puerta [Fig. 1 (B4)]. 48

A nivel cervical, los axones de la rama principal se separan en dos tramos: el tracto medio comprende el fascículo grácil que transporta información desde la mitad inferior del cuerpo (piernas y tronco), y el tracto externo comprende el fascículo cuneado que transmite información desde la mitad superior del cuerpo (brazos y tronco) [Fig. 1 (B5)].

Las aferentes táctiles primarias producen su primera sinapsis con neuronas de segundo orden en la médula, donde las fibras de cada tracto nasal en un núcleo del mismo nombre: la sinapsis de los axones del fascículo gástrico en el núcleo grácil y la sinapsis de los axones cuneados en el núcleo cuneado [Fig. 1 (B6)]. Las neuronas que reciben la sinapsis proporcionan las aferentes secundarias y cruzan la línea media inmediatamente para formar un tracto en el lado contralateral del tronco encefálico, el lemnisco medial, que asciende a través del tronco encefálico a la siguiente estación de relevo en el cerebro medio, específicamente en el tálamo [Fig. . 1 (B7)].

Especificación molecular de LTMRs Los mecanismos moleculares que controlan la diversificación temprana de los LTMR se han elucidado en parte recientemente. Bourane y colaboradores han demostrado que las poblaciones neuronales que expresan el receptor Ret tirosina quinasa (Ret) y su correceptor GFRα2 en ratones embrionarios E11-13 DRG coexpresan selectivamente el factor de transcripción Mafa.49,50. Estos autores demuestran que las neuronas Mafa / Ret / GFRα2 destinado a convertirse en tres tipos específicos de LTRM al nacer: las neuronas SA1 que inervan los complejos de Merkel-cell, las neuronas de rápida adaptación que inervan los corpúsculos de Meissner y los aferentes de rápida adaptación (RA I) formando terminaciones lanceoladas alrededor de los folículos pilosos. Ginty y colaboradores también informan que las neuronas DRG que expresan Early-Ret son mecanoreceptores de corpúsculos de Meissner, corpúsculos de Pacinia y terminaciones lanceoladas alrededor de los folículos pilosos. 51 Inervan zonas diana discretas dentro de los núcleos grácil y cuneado, revelando un patrón de modalidad de mecanosensorial específico proyecciones axonales de neuronas dentro del tronco encefálico.

Exploración de mecanorreceptores de la piel humana. La técnica de "microneurografía" descrita por Hagbarth y Vallbo en 1968 se aplicó para estudiar el comportamiento de descarga de terminaciones mecanosensibles humanas únicas que suministran músculos, articulaciones y piel (ver para revisión Macefield, 2005) .52,53 La mayoría de los estudios de microneurografía cutánea humana caracteriza la fisiología de aferentes táctiles en la piel glabra de la mano. Las grabaciones de microelectrodos de los nervios mediano y cubital en humanos han revelado la sensación táctil generada por las cuatro clases de LTMR: las aferentes de Meissner son particularmente sensibles a las caricias ligeras en la piel, respondiendo a fuerzas de corte locales y deslizamientos incipientes o manifiestos dentro del campo receptivo. Los aferentes de Pacini son exquisitamente sensibles a los transitorios mecánicos enérgicos. Los aferentes responden vigorosamente al soplar sobre el campo receptivo. Un corpúsculo de Pacinia localizado en un dígito generalmente responderá al golpeteo de la mesa que sostiene el brazo. Merkel aferentes característicamente tienen una alta sensibilidad dinámica a los estímulos de indentación aplicados a un área discreta y, a menudo responden con una descarga de descarga durante el lanzamiento. Aunque los aferentes de Ruffini sí responden a las fuerzas aplicadas normalmente en la piel, una característica única de los aferentes SA II es su capacidad para responder también al estiramiento lateral de la piel. Finalmente, las unidades de pelo en el antebrazo tienen grandes campos receptivos ovoides o irregulares compuestos por múltiples puntos sensibles que corresponden a pelos individuales (cada suministro aferente ~ pelos 20).

Sensibilidad mecánica de los queratinocitos

Cualquier estímulo mecánico en la piel debe transmitirse a través de los queratinocitos que forman la epidermis. Estas células ubicuas pueden realizar funciones de señalización además de sus roles de apoyo o protección. Por ejemplo, los queratinocitos secretan ATP, una importante molécula de señalización sensorial, en respuesta a estímulos mecánicos y osmóticos.54,55 La liberación de ATP induce el aumento de calcio intracelular por estimulación autocrina de receptores purinérgicos.55 Además, hay evidencia de que la hipotonicidad activa la Rho-quinasa vía de señalización y la posterior formación de fibras de estrés F-actina que sugiere que la deformación mecánica de los queratinocitos puede interferir mecánicamente con las células vecinas, tales como células de Merkel para tacto inocuo y terminaciones libres de fibra C para contacto nocivo [Fig. 1 (C6)]. 56,57

Toque nocivo

Los mecanorreceptores de umbral alto (HTMR) son terminaciones nerviosas libres epidérmicas C y Aδ. No están asociados con estructuras especializadas y se observan en ambas pieles peludas [Fig. 1 (A9)] y piel glabra [Fig. 1 (C7)]. Sin embargo, el término de terminación nerviosa libre debe considerarse prudentemente ya que las terminaciones nerviosas siempre están en estrecha aposición con los queratinocitos o la célula de Langherans o los melanocitos. El análisis ultraestructural de las terminaciones nerviosas revela la presencia de retículo endoplásmico rugoso, abundantes mitocondrias y vesículas de núcleo denso. Las membranas adyacentes de las células epidérmicas están engrosadas y se asemejan a la membrana postsináptica en los tejidos nerviosos. Tenga en cuenta que las interacciones entre las terminaciones nerviosas y epidérmicas pueden ser bidireccionales ya que las células epidérmicas pueden liberar mediadores como ATP, interleucina (IL6, IL10) y bradiquinina y, a la inversa, terminaciones nerviosas peptidérgicas pueden liberar péptidos como CGRP o sustancia P que actúan sobre las células epidérmicas. Las HTMR comprenden mecano-nociceptores excitados solo por estímulos mecánicos nocivos y nociceptores polimodales que también responden al calor nocivo y a sustancias químicas exógenas [Fig. 2 (B2)]. 58

Las fibras aferentes HTMR terminan en las neuronas de proyección en el asta dorsal de la médula espinal. Los Aδ-HTMRs entran en contacto con las neuronas de segundo orden predominantemente en la lámina I y V, mientras que las C-HTMR terminan en la lámina II [Fig. 1 (B8)]. Las neuronas nociceptivas de segundo orden se proyectan hacia el lado contralateral de la médula espinal y ascienden en la sustancia blanca, formando el sistema anterolateral. Estas neuronas terminan principalmente en el tálamo [Fig. 1 (B9 y B10)].

Mecano-corrientes en las neuronas somatosensoriales

Los mecanismos de adaptación lenta o rápida de mecanorreceptores aún no se han dilucidado. No está claro en qué medida la adaptación del mecanoreceptor es proporcionada por el entorno celular de la terminación del nervio sensorial, las propiedades intrínsecas de los canales con compuerta mecánica y las propiedades de los canales iónicos dependientes del voltaje axonal en las neuronas sensoriales (Fig. 2). Sin embargo, el progreso reciente en la caracterización de las corrientes mecánicamente cerradas ha demostrado que existen diferentes clases de canales mecanosensibles en las neuronas DRG y puede explicar algunos aspectos de la adaptación de los mecanorreceptores.

El registro in vitro en roedores ha demostrado que el soma de las neuronas DRG es intrínsecamente mecanoespecífico y expresa las corrientes mecano-cerradas catiónicas.59-64 El gadolinio y el rutenio rojo bloquean completamente las corrientes mecanosensibles, mientras que el calcio y el magnesio externos, en concentraciones fisiológicas, así como la amilorida y benzamil, causan bloqueo parcial. 60,62,63 FM1-43 actúa como bloqueador duradero, y la inyección de FM1-43 en la pata trasera de los ratones disminuye la sensibilidad al dolor en la prueba de Randall-Selitto y aumenta el umbral de extracción de la pata evaluado con pelos de von Frey .65

En respuesta a la estimulación mecánica sostenida, las corrientes mecanosensibles disminuyen a través del cierre. En base a las constantes de tiempo de la disminución de corriente, se han distinguido cuatro tipos distintos de corrientes mecanosensibles: corrientes de adaptación rápida (~ 3-6 ms), corrientes de adaptación intermedia (~ 15-30 ms), corrientes de adaptación lenta (~ 200-300 ms ) y corrientes de adaptación ultra lenta (~ 1000 ms) .64 Todas estas corrientes están presentes con incidencia variable en las neuronas DRG de rata que inervan la piel glabra de la pata trasera.64

La sensibilidad mecánica de las corrientes mecanosensibles puede determinarse aplicando una serie de estímulos mecánicos incrementales, lo que permite un análisis estímulo-corriente relativamente detallado.66 La relación estímulo-corriente es típicamente sigmoidal, y la amplitud máxima de la corriente está determinada por el número de canales que se abren simultáneamente. 64,67 Curiosamente, se ha informado que la corriente mecanosensible de rápida adaptación presenta un umbral mecánico bajo y un punto medio de semiactivación en comparación con la corriente mecanosensible de adaptación ultralenta.63,65

Las neuronas sensoriales con fenotipos no nociceptivos expresan preferentemente corrientes mecanosensibles que se adaptan rápidamente con un umbral mecánico inferior.60,61,63,64,68 Por el contrario, ocasionalmente se informan corrientes mecanosensibles de adaptación lenta y ultra lenta en células putativas no nociceptivas.64,68 Esto sugirió que estas corrientes podrían contribuir a la diferentes umbrales mecánicos vistos en LTMRs e HTMRs in vivo. Aunque estos experimentos in vitro deben tomarse con precaución, el apoyo para la presencia en el soma de las neuronas DRG de mecanotransductores de bajo y alto umbral también fue proporcionado por la estimulación radial basada en estiramiento de neuronas sensoriales de ratón cultivadas.69 Este paradigma reveló dos poblaciones principales de neuronas sensibles al estiramiento, una que responde a la baja amplitud del estímulo y otra que responde selectivamente a la amplitud del estímulo alto.

Estos resultados tienen implicaciones mecanicistas importantes, aunque especulativas: el umbral mecánico de las neuronas sensoriales podría tener poco que ver con la organización celular del mecanorreceptor, pero puede estar en las propiedades de los canales iónicos de apertura mecánica.

Los mecanismos que subyacen a la desensibilización de las corrientes de cationes mecanosensibles en las neuronas DRG de rata se han descifrado recientemente. 64,67 Resulta de dos mecanismos concurrentes que afectan las propiedades del canal: adaptación e inactivación. La adaptación se informó por primera vez en estudios auditivos de células ciliadas. Puede describirse operacionalmente como una simple traducción de la curva de activación del canal transductor a lo largo del eje de estímulo mecánico.70-72 La adaptación permite a los receptores sensoriales mantener su sensibilidad a nuevos estímulos en presencia de un estímulo existente. Sin embargo, una fracción sustancial de las corrientes mecanosensibles en las neuronas DRG no pueden reactivarse después de la estimulación mecánica condicionada, lo que indica la inactivación de algunos canales transductores. 64,67 Por lo tanto, tanto la inactivación como la adaptación actúan en tándem para regular las corrientes mecanosensibles. Estos dos mecanismos son comunes a todas las corrientes mecanosensibles identificadas en las neuronas DRG de rata, lo que sugiere que los elementos fisicoquímicos relacionados determinan la cinética de estos canales.64

En conclusión, la determinación de las propiedades de las corrientes mecanosensibles endógenas in vitro es crucial en la búsqueda para identificar los mecanismos de transducción a nivel molecular. La variabilidad observada en el umbral mecánico y la cinética de adaptación de las diferentes corrientes mecánicamente cerradas en las neuronas DRG sugieren que las propiedades intrínsecas de los canales iónicos pueden explicar, al menos en parte, el umbral mecánico y la cinética de adaptación de los mecanorreceptores descritos en las décadas 1960. 80 usando preparaciones ex vivo.

Proteínas mecanorresensibles putativas

Las corrientes iónicas mecanosensibles en las neuronas somatosensoriales están bien caracterizadas, por el contrario, se sabe poco sobre la identidad de las moléculas que median la mecanotransducción en los mamíferos. Las pantallas genéticas en Drosophila y C. elegans han identificado moléculas de mecanotransducción candidatas, incluidas las familias TRP y degenerina / canal de Na + epitelial (Deg / ENaC). 73 Los recientes intentos de elucidar las bases moleculares de la mecanotransducción en mamíferos se han centrado principalmente en homólogos de estos candidatos . Además, muchos de estos candidatos están presentes en mecanoreceptores cutáneos y neuronas somatosensoriales (Fig. 2).

Canales iónicos sensibles al ácido

Los ASIC pertenecen a un subgrupo dependiente de protones de la familia de canales Na + degenerina-epiteliales.74 Tres miembros de la familia ASIC (ASIC1, ASIC2 y ASIC3) se expresan en mecanoreceptores y nociceptores. El papel de los canales ASIC se ha investigado en estudios de comportamiento utilizando ratones con deleción dirigida de genes del canal ASIC. La eliminación de ASIC1 no altera la función de los mecanorreceptores cutáneos, pero aumenta la sensibilidad mecánica de los aferentes que inervan el intestino.Los ratones knockout de 75 ASIC2 muestran una sensibilidad disminuida de los LTMR cutáneos de adaptación rápida.76 Sin embargo, los estudios posteriores informaron la falta de efectos de anulación de ASIC2 en tanto la mecano-nocicepción visceral como la mecanosensación cutánea. La disrupción de 77 ASIC3 disminuye la sensibilidad mecánica de los aferentes viscerales y reduce las respuestas de los HTMR cutáneos a los estímulos nocivos.76

El canal del receptor transitorio

La superfamilia TRP se subdivide en seis subfamilias en mamíferos.78 Casi todas las subfamilias TRP tienen miembros vinculados a la mecanosensación en una variedad de sistemas celulares.79 En las neuronas sensoriales de mamíferos, sin embargo, los canales TRP son más conocidos por detectar información térmica e inducir la inflamación neurogénica. y solo dos canales TRP, TRPV4 y TRPA1, se han visto implicados en la respuesta táctil. La interrupción de la expresión de TRPV4 en ratones tiene solo efectos modestos sobre los umbrales mecanosensoriales agudos, pero reduce fuertemente la sensibilidad a estímulos mecánicos nocivos.80,81 TRPV4 es un determinante crucial en la formación de la respuesta de las neuronas nociceptivas al estrés osmótico y a la hiperalgesia mecánica durante la inflamación.82,83 TRPA1 parece tener un papel en la hiperalgesia mecánica. Los ratones con deficiencia de TRPA1 presentan hipersensibilidad al dolor. TRPA1 contribuye a la transducción de estímulos mecánicos, fríos y químicos en las neuronas sensoriales de nociceptores, pero parece que no es esencial para la transducción de células capilares.84,85

No hay pruebas claras que indiquen que los canales TRP y los canales ASIC expresados ​​en mamíferos estén cerrados mecánicamente. Ninguno de estos canales expresados ​​heterólogamente recapitula la firma eléctrica de las corrientes mecanosensibles observadas en su entorno nativo. Esto no excluye la posibilidad de que los canales ASIC y TRPs sean mecanotransductores, dada la incertidumbre de si un canal de mecanotransducción puede funcionar fuera de su contexto celular (ver la sección sobre SLP3).

Proteínas Piezo

Recientemente Coste y sus colaboradores identificaron a los piezo protiens como candidatos prometedores para la mecanización de proteínas. Los vertebrados 86,87 tienen dos miembros Piezo, Piezo 1 y Piezo 2, anteriormente conocidos como FAM38A y FAM38B, respectivamente, que están bien conservados a lo largo de eucariotas multicelulares. Piezo 2 es abundante en DRG, mientras que Piezo 1 apenas es detectable. Las corrientes mecanosensibles inducidas piezoeléctricas son inhibidas por gadolinio, rojo de rutenio y GsMTx4 (una toxina de la tarántula Grammostola spatulata) .88 La expresión de Piezo 1 o Piezo 2 en sistemas heterólogos produce corrientes mecanosensibles, la cinética de inactivación de la corriente Piezo 2 es más rápida que Piezo 1. De forma similar a las corrientes mecanosensibles endógenas, las corrientes dependientes de Piezo tienen potenciales de inversión alrededor de 0 mV y no son catiónicas selectivas, con Na +, K +, Ca2 + y Mg2 + que penetran todo el canal subyacente. Del mismo modo, las corrientes piezo-dependientes están reguladas por el potencial de membrana, con una marcada desaceleración de la cinética de la corriente en los potenciales despolarizados. 86

Las proteínas piezoeléctricas son, sin duda, mecanosensibles a las proteínas y comparten muchas propiedades de las corrientes mecanosensibles de rápida adaptación en las neuronas sensoriales. El tratamiento de neuronas DRG cultivadas con el ARN corto interferente Piezo 2 disminuyó la proporción de neuronas con corriente de adaptación rápida y disminuyó el porcentaje de neuronas mecanosensibles. Los dominios transmembrana 86 están ubicados en todas las proteínas piezoeléctricas pero no se han encontrado motivos evidentes que contengan poros o identificado. Sin embargo, la proteína Piezo 1 de ratón purificada y reconstituida en bicapas lipídicas asimétricas y liposoma forma canales iónicos sensibles al rojo de rutenio.87 Un paso esencial en la validación de la mecanotransducción a través de canales Piezo es utilizar enfoques in vivo para determinar la importancia funcional en la señalización táctil. Se proporcionó información en Drosophila donde la deleción del único miembro Piezo redujo la respuesta mecánica a estímulos nocivos, sin afectar el tacto normal.89 Aunque su estructura aún no se ha determinado, esta nueva familia de proteínas mecanosensibles es un tema prometedor para futuras investigaciones, más allá de la frontera de la sensación táctil Por ejemplo, un estudio reciente en pacientes con anemia (xerocitosis hereditaria) muestra el papel de Piezo 1 en el mantenimiento de la homeostasis del volumen de los eritrocitos. 90

Transmembrane Channel-Like (TMC)

Un estudio reciente indica que dos proteínas, TMC1 y TMC2, son necesarias para la mecanotransducción de células ciliadas.91 Se informó la sordera hereditaria debida a la mutación del gen TMC1 en humanos y ratones.92,93 La presencia de estos canales aún no se había mostrado en el sistema somatosensorial, pero parece ser una buena pista para investigar.

Proteína similar a Stomatin 3 (SLP3)

Además de los canales de transducción, algunas proteínas accesorias vinculadas al canal han demostrado tener un papel en la sensibilidad táctil. SLP3 se expresa en las neuronas DRG de mamíferos. Los estudios que utilizaron ratones mutantes que carecían de SLP3 habían mostrado cambios en la mecanosensación y las corrientes mechanosentive. La función precisa de 94,95 SLP3 permanece desconocida. Puede ser un enlazador entre el canal mecanosensible y los microtúbulos subyacentes, como se propuso para su homólogo de C. elegans MEC2.96 Recientemente GR. Lewin lab ha sugerido que las neuronas sensoriales DRG sintetizan una cadena y vincula el canal de ion mecanosensible a la matriz extracelular.97 La interrupción del enlace anula la corriente de mecanosensibilidad de la AR, lo que sugiere que algunos canales iónicos son mecanosensibles solo cuando están atados. Laminin-332, una proteína de matriz producida por los queratinocitos, también inhibe las corrientes mecanosensibles RA, lo que refuerza la hipótesis de una modulación de la corriente mecanosensible por proteínas extracelulares.98

Subfamilia de canales K +

Paralelamente a las corrientes mecánicas sensibles a la despolarización catiónica, se está investigando la presencia de corrientes repolarizantes de K + mecanosensibles. Los canales de K + en células mecanosensibles pueden avanzar en el equilibrio actual y contribuir a definir el umbral mecánico y el tiempo de adaptación de los mecanorreceptores.

Los miembros de KCNK pertenecen a la familia de K + channel de dominio de dos poros (K2P). 99,100 El K2P muestra un notable rango de regulación por agentes celulares, físicos y farmacológicos, que incluyen cambios de pH, calor, estiramiento y deformación de la membrana. Estos K2P son activos en el potencial de membrana en reposo. Varias subunidades de KCNK se expresan en neuronas somatosensoriales. Los canales 101 KCNK2 (TREK-1), KCNK4 (TRAAK) y TREK-2 se encuentran entre los pocos canales para los que se ha mostrado una sincronización mecánica directa por estiramiento de la membrana.102,103

Los ratones con un gen KCNK2 alterado mostraron una mayor sensibilidad al calor y estímulos mecánicos leves, pero un umbral de retirada normal a la presión mecánica nociva aplicada a la pata trasera usando la prueba de Randall-Selitto. Los ratones con deficiencia de 104 KCNK2 también muestran hiperalgesia térmica y mecánica aumentada en la inflamación condiciones KCNK4 ratones knockout fueron hipersensibles a la estimulación mecánica leve, y esta hipersensibilidad se incrementó por la inactivación adicional de KCNK2.105. La mayor mecanosensibilidad de estos ratones knockout podría significar que el estiramiento normalmente activa despolarizar y repolarizar corrientes mechanosensitive de manera coordinada, de manera similar al desequilibrio de despolarización y repolarización de las corrientes de voltaje.

KCNK18 (TRESK) es un importante contribuyente a la conductancia K + de fondo que regula el potencial de membrana en reposo de las neuronas somatosensoriales. 106 Aunque no se sabe si KCNK18 es directamente sensible a la estimulación mecánica, puede desempeñar un papel en las respuestas mediadoras al tacto ligero. así como estímulos mecánicos dolorosos. KCNK18 y, en menor medida, KCNK3, se han propuesto como el objetivo molecular del hidroxi-α-sanshool, un compuesto que se encuentra en los granos de pimienta de Schezuan que activa los receptores táctiles e induce una sensación de hormigueo en los seres humanos.107,108

El canal K + dependiente de voltaje KCNQ4 (Kv7.4) es crucial para establecer la velocidad y preferencia de frecuencia de una subpoblación de mecanorreceptores de adaptación rápida tanto en ratones como en humanos. La mutación de KCNQ4 se ha asociado inicialmente con una forma de sordera hereditaria. Curiosamente, un estudio reciente localiza KCNQ4 en las terminaciones nerviosas periféricas del folículo capilar de adaptación rápida y el corpúsculo de Meissner. En consecuencia, la pérdida de la función KCNQ4 conduce a una mejora selectiva de la sensibilidad del mecanoreceptor a la vibración de baja frecuencia. Notablemente, las personas con pérdida auditiva de inicio tardío debido a mutaciones dominantes del gen KCNQ4 muestran un rendimiento mejorado en la detección de vibraciones de baja amplitud y amplitud pequeña. 109

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Información del Dr. Alex Jiménez

El tacto es considerado como uno de los sentidos más complejos en el cuerpo humano, particularmente porque no hay un órgano específico a su cargo. En cambio, el sentido del tacto se produce a través de los receptores sensoriales, conocidos como mecanorreceptores, que se encuentran a través de la piel y responden a la presión mecánica o la distorsión. Hay cuatro tipos principales de mecanorreceptores en la piel glabra o lampiña de los mamíferos: corpúsculos lamelares, corpúsculos táctiles, terminaciones nerviosas de Merkel y corpúsculos bulbosos. Los mecanorreceptores funcionan para permitir la detección del tacto, con el fin de controlar la posición de los músculos, huesos y articulaciones, conocida como propiocepción, e incluso para detectar sonidos y el movimiento del cuerpo. Comprender los mecanismos de estructura y función de estos mecanorreceptores es un elemento fundamental en la utilización de tratamientos y terapias para el manejo del dolor.

Conclusión

El tacto es un sentido complejo porque representa diferentes cualidades táctiles, a saber, vibración, forma, textura, placer y dolor, con diferentes interpretaciones discriminatorias. Hasta ahora, la correspondencia entre un órgano táctil y el sentido psicofísico era correlativa y los marcadores moleculares específicos de cada clase están emergiendo. Ahora se requiere el desarrollo de pruebas de roedores que coincidan con la diversidad del comportamiento táctil para facilitar la futura identificación genómica. El uso de ratones que carecen de subconjuntos específicos de tipos aferentes sensoriales facilitará en gran medida la identificación de mecanoreceptores y fibras aferentes sensoriales asociadas con una modalidad de contacto particular. Curiosamente, un artículo reciente abre la importante cuestión de la base genética de los rasgos mecanosensoriales en humanos y sugiere que la mutación de un solo gen podría influir negativamente en la sensibilidad táctil. 110 Esto subraya que la fisiopatología del déficit táctil humano es en gran parte desconocida y sin duda progresa al identificar con precisión el subconjunto de neuronas sensoriales vinculadas a una modalidad táctil o un déficit táctil.

A cambio, se ha avanzado en la definición de las propiedades biofísicas de las corrientes mecanizadas. 64 El desarrollo de nuevas técnicas en los últimos años, que permiten controlar los cambios de tensión de la membrana, al registrar la corriente mecanizada, ha demostrado ser un método experimental valioso para describir corrientes mecanosensibles con adaptación rápida, intermedia y lenta (revisado en Delmas y colaboradores) .66,111 El futuro será determinar el papel de las propiedades actuales en los mecanismos de adaptación de mecanorreceptores funcionalmente diversos y la contribución de corrientes K + mecanosensibles a la excitabilidad de LTMR y HTMR.

La naturaleza molecular de las corrientes mecanizadas en los mamíferos también es un tema de investigación prometedor en el futuro. La investigación futura progresará en dos perspectivas, primero para determinar el papel de la molécula accesoria que une los canales al citoesqueleto y que se requerirá para conferir o regular la mecanosensibilidad de los canales iónicos de las familias TRP y ASIC / EnaC. Segundo, investigar el área grande y prometedora de la contribución de los canales Piezo respondiendo preguntas clave, relativas a los mecanismos de permeación y activación, el subconjunto de neuronas sensoriales y modalidades táctiles que involucran a Piezo y el papel de Piezo en células no neuronales asociadas con mecanosensación.

El sentido del tacto, en comparación con el de la vista, el gusto, el sonido y el olfato, que utilizan órganos específicos para procesar estas sensaciones, puede ocurrir en todo el cuerpo a través de pequeños receptores conocidos como mecanorreceptores. Se pueden encontrar diferentes tipos de mecanorreceptores en varias capas de la piel, donde pueden detectar una gran variedad de estimulación mecánica. El artículo anterior describe aspectos destacados específicos que demuestran el progreso de los mecanismos estructurales y funcionales de los mecanorreceptores asociados con el sentido del tacto. Información referenciada del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). El alcance de nuestra información se limita a la quiropráctica, así como a las lesiones y afecciones de la columna vertebral. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jimenez o contáctenos en 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

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Temas adicionales: Dolor de espalda

El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. Como cuestión de hecho, el dolor de espalda se ha atribuido como la segunda razón más común para las visitas al consultorio médico, superado en número solo por las infecciones de las vías respiratorias superiores. Aproximadamente el 80% de la población experimentará algún tipo de dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja compuesta por huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Debido a esto, lesiones y / o condiciones agravadas, como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.

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