Neurología funcional: curcumina para la inflamación cerebral | El Paso, TX Doctor en quiropráctica
Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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Neurología funcional: curcumina para la inflamación cerebral

¿Con qué frecuencia se siente agitado, molesto y nervioso entre comidas? ¿Con qué frecuencia depende del café para mantenerse? ¿Con qué frecuencia tiene dificultad para concentrarse antes de comer? La inflamación es una reacción esencial del cuerpo humano. Es activado por el sistema inmune para protegernos de lesiones, infecciones y / o enfermedades. Sin embargo, ¿qué sucede si hay demasiada inflamación en el cuerpo humano? Y, ¿qué sucede si hay demasiada inflamación en el cerebro?

La neuroinflamación puede causar una variedad de problemas de salud, como ansiedad, estrés, depresión, niebla cerebral, fatiga e incluso letargo, entre otros síntomas bien conocidos. Afortunadamente, existe un remedio natural que puede ayudar a reducir tremendamente la inflamación y mejorar la función cerebral. Según estudios de investigación, la curcumina puede ayudar a combatir la neuroinflamación. El propósito del artículo a continuación es analizar los efectos antiinflamatorios de la curcumina en la microglia, la salud del cerebro y el bienestar.

Efectos antiinflamatorios de la curcumina en células microgliales

Abstract

El ácido lipoteicoico (LTA) induce moléculas neuroinflamatorias, contribuyendo a la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, la supresión de moléculas neuroinflamatorias podría desarrollarse como un método terapéutico. Aunque los datos anteriores respaldan un efecto inmunomodulador de la curcumina, las vías de señalización subyacentes no se identifican en gran medida. Aquí, investigamos las propiedades anti-neuroinflamatorias de la curcumina en células microgliales BV-2 estimuladas con LTA. El factor de necrosis tumoral de citocina inflamatoria α [TNF-α, prostaglandina E2 (PGE2) y la secreción de óxido nítrico (NO) en células microgliales inducidas por LTA fueron inhibidas por la curcumina. La curcumina también inhibió las sintasas inducibles inducidas por LTA (iNOS) y la ciclooxigenasa Expresión -2 (COX-2). Posteriormente, nuestros estudios mecanicistas revelaron que la curcumina inhibió la fosforilación inducida por LTA de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), incluyendo ERK, p38, Akt y la translocación de NF-κB. Además, la hemeoxigenasa inducida por curcumina (HO) -1HO-1 y factor nuclear eritroide 2 relacionado con la expresión del factor 2 (Nrf-2) en células microgliales.La inhibición de HO-1 revirtió el efecto de inhibición de HO-1 en mediadores inflamatorios liberados en células microgliales estimuladas con LTA. Tomados en conjunto, nuestros resultados sugieren que la curcumina podría ser un agente terapéutico potencial para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos mediante la supresión de las respuestas neuroinflamatorias. Palabras clave: curcumina, neuroinflamación, TLR2, HO-1, células microgliales

Introducción

La neuroinflamación crónica desempeña un papel importante en diversas enfermedades neurodegenerativas, como AD, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Huntington (HD), accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y esclerosis múltiple (EM) (Spangenberg y Green, 2017). La neuroinflamación está intercedida por la activación de la microglia, las células efectoras principales y las células inmunes residentes del SNC (Nakagawa y Chiba, 2015). Las células microgliales pueden activarse en respuesta a la muerte neuronal o al daño neuronal inducido por respuestas neuroinflamatorias o por toxinas extracelulares, como bacterias y patógenos (Larochelle et al., 2015). En la neuroinflamación, la microglia activada libera varios tipos de citocinas, quimiocinas, especies reactivas de oxígeno y especies reactivas de nitrógeno para el desarrollo y mantenimiento de respuestas inflamatorias (Moss y Bates, 2001). La producción excesiva de estos mediadores inflamatorios podría causar daño neuronal y muerte. La evidencia acumulada sugiere que el control de la activación microglial podría atenuar la gravedad de la enfermedad neurodegenerativa (Perry et al., 2010). Por lo tanto, el desarrollo de agentes anti-neuroinflamatorios para la inhibición de la activación microglial podría ser beneficioso para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Microglia expresa receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que pueden unirse a patrones moleculares asociados a patrones (PAMP) y patrones moleculares asociados a daños (DAMP) como lipopolisacárido (LPS) y ácido lipoteicoico (LTA), respectivamente (Jack et al., 2005 ) Los TLR, una clase importante de PRR, juegan un papel crucial en la defensa del huésped al inducir respuestas inmunes innatas. Cada vez más, los estudios han indicado que el agonista de TLR2 LTA está involucrado en la patogénesis de enfermedades infecciosas del SNC y puede inducir daño neuronal (Neher et al., 2011). La inhibición de la activación de TLR2 atenúa la activación de las células microgliales y la acumulación de β amiloide en el cerebro (McDonald et al., 2016; Hossain et al., 2017). La transducción de señales a través de TLR2 está mediada por diferentes proteínas adaptadoras, incluida MyD88, que promueve la señalización posterior a través de la activación de MAPK y NF-κB que conduce a la expresión de mediadores inflamatorios (Larochelle et al., 2015).

Las moléculas inflamatorias y oxidativas son activadores muy potentes de Keap-Nrf2 (factor 2 relacionado con NF-E2), que induce la expresión de las enzimas de desintoxicación de Fase II para adaptarse a la condición de estrés oxidativo (Rojo et al., 2010). Por lo general, Nrf2 actúa de forma inactiva. Tras la estimulación, Nrf2 se separa de Keap1 y se transloca en el núcleo, donde se une al elemento de respuesta antioxidante (ARE) para activar la transcripción de genes antioxidantes para la citoprotección (Ma, 2013; Cho et al., 2015). Uno de los genes regulados por Nrf2 es la hemo oxigenasa-1 (HO-1), que tiene una secuencia ARE en su región promotora. Recientemente, se ha informado que HO-1 es un factor predominante en el control del estrés oxidativo y las respuestas inflamatorias en enfermedades neurodegenerativas (Schipper et al., 2009). HO-1 es la primera enzima limitante de velocidad inducible en la degradación del hemo en subproductos. HO-1 puede proporcionar neuroprotección o efecto neurotóxico debido al equilibrio entre los efectos beneficiosos y tóxicos del hem y los productos de hem (Mancuso et al., 2010). Se ha demostrado que un subproducto de HO-1, la bilirrubina, protege a las neuronas del estrés oxidativo in vivo e in vitro. La bilirrubina se puede oxidar a biliverdina eliminando los radicales peroxilo (Chen, 2014). Se ha sugerido que HO-1, biliverdina y CO tienen propiedades antiinflamatorias (Jazwa y Cuadrado, 2010). Otro estudio ha sugerido que los ratones que carecen de HO-1 eran vulnerables a los estímulos proinflamatorios y desarrollaron inflamación crónica debido a la reducción de los niveles de hierro (Chora et al., 2007). Además, un estudio reciente sugirió que la regulación al alza de las vías Nrf2 y HO-1 inhibía significativamente la reacción inflamatoria en la microglia activada (Kim et al., 2016). Nrf2 inhibió la hiperactivación microglial al suprimir p38 MAPK y la vía de señalización de NF-κB (Kim BW et al., 2013). Se demostró que la eliminación de Nrf2 en ratones es hipersensible a la neuroinflamación, como lo indica un aumento en los marcadores inflamatorios iNOS, IL-6 y TNF-α (Rojo et al., 2010). En consecuencia, Nrf2 y HO-1 se han considerado objetivos terapéuticos importantes para las enfermedades neurodegenerativas (Koh y col., 2011; Zhang y col., 2014).

La curcumina, el principal curcuminoide aislado de Curcuma longa L. (cúrcuma) se ha utilizado durante siglos en el sudeste asiático como remedio medicinal y como alimento (Kunnumakkara et al., 2017). La curcumina, demetoxicurcumina, bisdemetoxicurcumina, ar-turmerona, α-turmerona y β-turmerona son los principales compuestos bioactivos que se encuentran en C. longa. En estudios farmacológicos modernos, los componentes de C. longa, particularmente la curcumina, han mostrado actividades farmacológicas prometedoras debido a sus efectos anti-neuroinflamatorios, neuroprotectores, quimiopreventivos, inmunomoduladores y potencialmente quimioterapéuticos (García-Alloza et al., 2007; Zhou et al., 2017). Un estudio anterior mostró que la curcumina inhibió las respuestas inflamatorias inducidas por LPS en los macrófagos RAW264.7, lo que sugiere un papel potencial de la curcumina en la infección bacteriana anti-Gram-negativa (Zhou et al., 2017) y la investigación in vivo e in vitro ha demostrado que la curcumina exhibe efectos antiinflamatorios (Garcia-Alloza et al., 2007; Prakobwong et al., 2011; Parada et al., 2015; Li et al., 2016). Además, también se ha informado que la curcumina promueve el desarrollo del fenotipo microglial M2 de una manera dependiente de HO-1 y reduce la inducción de iNOS, protegiendo las células microgliales contra el estrés oxidativo (Parada et al., 2015). En el presente estudio, investigamos si la curcumina podría afectar la activación microglial inducida por LTA. El ligando TLR2 LTA es un componente importante de la pared celular de las bacterias Gram-positivas. Mostramos que la curcumina exhibe efectos antiinflamatorios y antioxidantes en la microglía BV2 estimulada por LTA a través de la activación de mecanismos citoprotectores HO-1 / Nrf2 / ARE.

Materiales y Métodos

Composición

La curcumina y otros reactivos se compraron de Sigma (C7727,> 80%, St. Louis, MO, Estados Unidos). Protoporfirina IX (SnPP) y anticuerpos dirigidos contra HO-1 (sc-390991) - Nrf2 (sc-722), proteína de unión a TATA (TBP; sc-74595), α-tubulina (sc-134237) y β-actina (sc-130065): se compraron de Santa Cruz Biotechnology, Inc., (Dallas, TX, Estados Unidos). Anticuerpos dirigidos contra iNOS (13120) - fosforilados (p) -MAPK (9910s), MAPK (9926), proteína quinasa B (Akt; 4685), p-Akt (13038) y un kit de vía NF-κB (9936) - fueron adquiridos de Cell Signaling Technology, Inc., (Danvers, MA, Estados Unidos). LTA se obtuvo de InvivoGen (tlrl-pslta, Toulouse, Francia). Además, el inhibidor JNK (inhibidor JNK II; 420119), el inhibidor Akt (wortmannin; 12-338), el inhibidor ERK (PD98059, 513000) y el inhibidor p38 (SB230580, 559395) se compraron de EMD Millipore (Billerica, MA, Estados Unidos ) El medio de cultivo celular, DMEM, y suero fetal bovino (FBS) se compraron de Gibco BRL (ahora Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, Estados Unidos).

Cultivo de células

Se adquirieron células microgliales BV-2 de ratón de ATCC. Las células se cultivaron en DMEM suplementado con 10% FBS inactivado por calor y 0.1% penicilina-estreptomicina (BioSource International, Camarillo, CA, Estados Unidos) a 37 ° C en una atmósfera humidificada de 5% CO2 y 95% aire.

Ensayo de viabilidad celular

La citotoxicidad de la curcumina se evaluó mediante un ensayo colorimétrico basado en microcultivo [3- (4,5-Dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide] (MTT). Las células se incubaron en placas de pocillos 24 a una densidad de células 5 x 105 por pocillo. La solución MTT (5 ml de 5 mg / ml) se añadió a cada pocillo (concentración final 62.5 mg / ml). Después de la incubación de 3 h a 37 ° C en 5% CO2, se retiró el sobrenadante y los cristales de formazán producidos en células viables se solubilizaron con 150 ml de dimetilsulfóxido (DMSO). Luego se leyó la absorbancia de cada pocillo a 570 nm usando un lector de microplacas (Wallac 1420; PerkinElmer, Inc., Boston, MA, Estados Unidos).

Medición de la concentración de nitrito

La síntesis de NO en cultivos celulares se midió mediante el método de Griess con microplaca. Para medir el nitrito, se extrajeron alícuotas de 100-μl del medio acondicionado y se incubaron con un volumen igual del reactivo de Griess [1% sulfanilamida / 0.1% N- (1-naftil) -etilendiaminedihydrochloride / 2.5% H3PO4] a temperatura ambiente para X ambiente X a temperatura ambiente para X ambiente X a temperatura ambiente para X ambiente X a temperatura ambiente para X ambiente X a temperatura ambiente para X ambiente X a temperatura ambiente para la temperatura ambiente para la habitación min. La concentración de nitrito se determinó midiendo la absorbancia a 10 nm con un espectrofotómetro de microplacas Vmax 540-well (Molecular Devices, Menlo Park, CA, Estados Unidos). Se usó nitrito de sodio como estándar.

Medición de TNF-α y concentración PGE2

Las células se incubaron primero con varias concentraciones de curcumina para 1 h y luego con LTA para 16 h. Después de la incubación de 24 h, se cuantificaron los niveles de TNF-α y PGE2 en los medios de cultivo usando un kit de ensayo de inmunosorción enzimática (ELISA) (R&D Systems, Minneapolis, MN, Estados Unidos) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Preparación de extracto nuclear

Las células microgliales BV-2 se lavaron tres veces con PBS frío y se recogieron en 3000 μl de PBS usando centrifugación a 800 × g durante 5 min (4 ° C). Los sedimentos celulares se suspendieron en el tampón A [10 mM HEPES-KOH (pH 7.9); 1.5 mM MgCl2; 10 mM KCl; 0.5 mM ditiotreitol (DTT); 0.2 mM protease inhibitor (PI)] y se incubó durante 5 min en hielo. Tampón B [10 mM HEPES-KOH (pH 7.9); 1.5 mM MgCl2; 420 mM NaCl; 0.2 mM EDTA; glicerol 25% v / v; 0.1 mM DTT; 0.2 mM PI] se añadió al extracto celular y se incubó en hielo durante 5 min antes de la centrifugación a 11,000 × g durante 1 min a 4 ° C. Las proteínas nucleares se extrajeron con la adición de tampón de lisis completo B [10 mM HEPES-KOH (pH 7.9); 1.5 mM MgCl2; 10 mM KCl; 0.5 mM DTT; 0.2 mM PI; 25% (p / v) de glicerina; 420 mM NaCl; 0.2 mM EDTA] para 30 min a 4 ° C con agitación ocasional. Después de la centrifugación a 11,000 × g durante 5 min a 4 ° C, los sobrenadantes se recogieron y almacenaron a -70 ° C.

Análisis de Western Blot

Las células BV-2 se recogieron en un tampón de lisis helado (1% Triton X-100; 1% de desoxicolato; 0.1% de dodecilsulfato de sodio). El contenido de proteína de los lisados ​​celulares se determinó posteriormente usando el reactivo Bradford (Bio-Rad Protein Assay Kit I5000001; Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, Estados Unidos). Las proteínas totales en cada muestra (50 μg) se separaron por 7.5% SDS-PAGE y se transfirieron a membranas de difluoruro de polivinilideno. Después del bloqueo de los sitios de unión no específicos con 5% de leche descremada a temperatura ambiente durante 30 min, las membranas se incubaron con anticuerpos primarios dirigidos contra iNOS (1: 500), p-Akt (1: 1,000), p- MAPK (1: 1,000), MAPK (1: 1,000), p-p65, p65 (1: 500), p-IκBα, IκBα (1: 1,000), HO-1 (1: 1,000), Nr XXX: Xr ), TBP (2: 1), α (1,000: 1), HO-3,000 (1: 1,000) y actina (1: 1) para 1.0 h a 1 ° C. Esto fue seguido por incubación con anticuerpos secundarios conjugados con peroxidasa de rábano picante (sc-3,000; 16: 4) o anti-ratón (sc-2768; 1: 5,000) (Santa Cruz Biotechnology, Inc.) a temperatura ambiente para 2371 h. Se usó tubulina como control de carga para cada carril. Las proteínas se visualizaron usando un kit mejorado de detección de quimioluminiscencia (GE Healthcare, Chicago, IL, Estados Unidos). Después del lavado con PBS con Tween-1, las bandas de proteínas se visualizaron usando el Gel Docsed como control de carga para cada carril. Las proteínas se visualizaron usando un analizador Quant 5,000 (GE Healthcare).

RT-PCR en tiempo real

El ARN total se aisló de las células usando un kit de aislamiento de mini ARN de rotación de ARN (GE Healthcare, Uppsala, Suecia) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ADNc se sintetizó a partir de 1 μg de ARN total usando Maxime RT PreMix (Takara, Gyeonggi-do, Japón) y cebadores oligo-dT15 anclados. La PCR en tiempo real se realizó utilizando un instrumento Chromo4TM (Bio-Rad) y SYBR Green Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA, Estados Unidos). Las cantidades relativas de ARNm objetivo se determinaron utilizando el método de umbral comparativo (Ct) normalizando los valores de Ct de ARNm objetivo a los de β-actina (Ct). Las secuencias principales utilizadas en el estudio se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Nombre y secuencia de cebadores | El Paso, TX Quiropráctico

Análisis estadístico

Los datos se expresan como la media (desviación estándar, DE). Cada experimento fue repetido al menos tres veces. El análisis estadístico se realizó utilizando el paquete estadístico para el software GraphPad Prism (versión 16.0) para determinar diferencias significativas. Utilizamos la prueba t de Student o el análisis de varianza unidireccional (ANOVA) seguido de las pruebas post hoc de Dunn para los análisis. Los valores de p <0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

La curcumina no afectó la viabilidad celular

Se llevaron a cabo experimentos de viabilidad celular para determinar si las concentraciones de curcumina utilizadas en este estudio afectaron la viabilidad de la microglia BV2. La figura 1 muestra que la curcumina en el rango de concentración de 5 – 20 μM, junto con o sin 5 μg / ml LTA, no produjo citotoxicidad en la microglia BV2. Por lo tanto, utilizamos estas concentraciones de curcumina para estudios posteriores.

Figura Efecto 1 de la curcumina en la viabilidad de células microgliales | El Paso, TX Quiropráctico

La curcumina evitó la producción de moléculas neuroinflamatorias en microglia BV2 activada por LTA

Para investigar los efectos de la curcumina en la secreción de citocinas inflamatorias, las células BV2 se trataron con LTA en presencia y ausencia de curcumina para 24 h. La curcumina no se eliminó antes de la adición de LTA. La liberación de NO, PGE2 y TNF-α se redujo significativamente y de forma dependiente de la dosis por la curcumina (Figuras 2A-C). Además, LTA aumentó la expresión de ARNm de iNOS y COX-2. La incubación con curcumina suprimió la expresión de ARNm de COX-2 e iNOS en células microgliales BV2 estimuladas por LTA de una manera dependiente de la concentración (Figuras 2D, E).

Figura 2 Mediadores neuroinflamatorios inhibidos por la curcumina | Quiroprácticos en El Paso, TX

La curcumina suprimió la activación inducida por LTA de NF-κB en células microgliales BV-2

Los genes que codifican la expresión de la proteína inflamatoria en respuesta a la activación microglial estaban bajo el control de la transcripción de NF-κB. Por lo tanto, examinamos el efecto de la curcumina en la activación de NF-κB en células microgliales estimuladas con LTA. Los resultados mostraron que LTA indujo un aumento característico en la fosforilación de IκBα. Después del pretratamiento con curcumina, los niveles de p-IκBα se redujeron significativamente de una manera dependiente de la concentración (Figura 3 y Figura Suplementaria S1). Consistentemente, la translocación nuclear de la subunidad NF-κB p65 inducida por LTA también fue atenuada por el pretratamiento con curcumina. En conjunto, la curcumina probablemente atenúa la expresión de moléculas neuroinflamatorias al suprimir la translocación nuclear y la activación de NF-κB. La cuantificación con análisis estadístico se proporcionó como datos de apoyo.

Figura 3 Efectos inhibitorios de la curcumina | El Paso, TX Quiropráctico

La curcumina inhibió la activación inducida por LTA de p38 y ERK MAPK en células microgliales BV-2

Además de NF-κB, las MAPK también son moduladores aguas arriba de las moléculas neuroinflamatorias en las células microgliales. Estudios previos mostraron que la curcumina antagonizó la fosforilación de MAPKs inducida por LPS en microfagos (Yang et al., 2008; Kunnumakkara et al., 2017). Para investigar si la curcumina inhibe la neuroinflamación mediante la regulación de MAPK, examinamos sus efectos sobre la fosforilación de MAPK inducida por LTA. Las células microgliales BV-2 se pretrataron con diferentes concentraciones de curcumina para 3 h y luego se estimularon con LTA para 1 h. Como se muestra en la Figura 4A y la Figura complementaria S2, la curcumina inhibió la fosforilación de ERK, p38 y Akt inducida por LTA. Sin embargo, hasta 20 μM la curcumina no afectó la fosforilación de JNK inducida por LTA. Se ha informado que la ruta de las MAPK media la producción de citocinas, quimiocinas y otras moléculas neuroinflamatorias. Por lo tanto, luego investigamos el papel de ERK, p38, JNK y Akt en la producción de moléculas neuroinflamatorias de las células BV2 usando los inhibidores ERK, p38, JNK y Akt. Sin embargo, solo el inhibidor p38 SB203580 disminuyó significativamente la liberación inducida por LTA de los niveles de expresión de NO y ARNm de iNOS (Figuras 4B, C). Aunque la curcumina no inhibió la fosforilación de JNK, el inhibidor II de JNK inhibió significativamente la liberación de NO inducida por LTA (Figura 4B). Los resultados sugieren que las vías de señalización de las MAPK están involucradas en los efectos anti-neuroinflamatorios de la curcumina en el microglial estimulado por LTA. La cuantificación con análisis estadístico se proporciona como datos de apoyo.

Figura 4 Fosforilación inducida por LTA inhibida por curcumina | El Paso, TX Quiropráctico

La inhibición de la señalización de HO-1 abolió el efecto inhibidor de la curcumina en las respuestas neuroinflamatorias

HO-1 actúa como un modulador antiinflamatorio y antioxidante en microglia (Schipper et al., 2009). Los análisis de Western blot y RT-PCR mostraron que la curcumina aumentó la expresión de HO-1 a los niveles de proteína y ARNm, como se muestra en las Figuras 5A-D y la Figura Suplementaria S3. La expresión de ARNm y proteína HO-1 aumentó al máximo en células microgliales BV-2 tratadas con curcumina 20μM para 4 h y 8 h respectivamente. Además, la curcumina aumentó la translocación nuclear de Nrf2 dentro de 1 h y prolongó su estado de translocación nuclear a 2 h (Figuras 5E, F y Figura complementaria S3). A continuación, investigamos si HO-1 inducida por la curcumina mediaba una respuesta anti-neuroinflamatoria en células microgliales BV-2 estimuladas con LTA. Tratamos células con el inhibidor HO-1 SnPP. Luego evaluamos el efecto de la curcumina sobre la liberación de NO y TNF-α inducida por LTA. El tratamiento con SnPP suprimió significativamente la inhibición mediada por la curcumina de la liberación de NO y TNF-a (Figuras 5G, H). Tomados en conjunto, estos resultados revelan que la activación de la señal HO-1 y Nrf-2 dependientes de la curcumina juega un papel crucial en la regulación negativa de las respuestas neuroinflamatorias. La cuantificación con análisis estadístico se proporciona como datos de apoyo.

Figura 5 Efectos de HO-1 | El Paso, TX Quiropráctico

Discusión

Se ha informado que Microglia, los principales macrófagos residentes del SNC, son las principales células efectoras en la mediación de la neuroinflamación y la muerte neuronal selectiva (Perry et al., 2010). Las células microgliales aumentan la producción de moléculas neuroinflamatorias después de la exposición a activadores como LPS y LTA a través de sus receptores de superficie, TLR4 y TLR2, respectivamente (Perry y Holmes, 2014; Hossain et al., 2017). El aumento de la expresión y activación de TLR2 se asocia con la progresión de enfermedades neurodegenerativas, como la EP y la demencia (Dzamko et al., 2017). Por ejemplo, la activación de TLR2 podría aumentar la regulación de la α-sinucleína en los cerebros con EP y desempeñar un papel importante en la patogénesis de los cerebros con PD (Roodveldt et al., 2013). Además, Kim C. et al. (2013) también mostró que la neurodegeneración se atenuaba por la desactivación o la desactivación de TLR2 en modelos PD de roedores. Por lo tanto, el control de la activación de la microglía mediada por TLR2 y la neurotoxicidad se ha sugerido como un enfoque terapéutico importante para tratar enfermedades neurodegenerativas. Un agente potencial en este proceso podría ser la curcumina, que se ha demostrado que ejerce efectos neuroprotectores y antiinflamatorios en varios modelos experimentales (Parada et al., 2015; Li et al., 2016). La curcumina es un compuesto natural altamente lipofílico. Un estudio anterior demostró que la curcumina puede atravesar la barrera hematoencefálica y que se concentra principalmente en el hipocampo en el cerebro (Tsai et al., 2011). Algunos estudios informaron que la curcumina inhibió el daño neuronal inducido por HIV-1 gp120 y proporcionó efectos anti-neuroinflamatorios en la microglia inducida por LPS (Gong et al., 2012). Este efecto protector de la curcumina parece depender de sus acciones antiinflamatorias. La curcumina podría proteger a las neuronas contra la neurotoxicidad mediada por microglia mientras se vuelve ineficiente en condiciones de agotamiento de microglia (Park et al., 2001; Yang et al., 2008; Parada et al., 2015). Estudios similares en células periféricas también mostraron los efectos antiinflamatorios de la curcumina. Utilizando macrófagos murinos RAW 264.7, los estudios han demostrado que la curcumina inhibió la liberación de PGE2, NO y TNF-α después de la estimulación con LPS (Pae et al., 2008). Sin embargo, los efectos de la curcumina sobre la neuroinflamación inducida por TLR2 en las células microgliales no se comprenden completamente.

La regulación de las vías de señalización en la microglia activada es importante para mantener la homeostasis del SNC porque las respuestas neuroinflamatorias desreguladas pueden provocar la muerte de neuronas adyacentes a través de la liberación de moléculas inflamatorias, como citocinas, quimiocinas, NO y ROS (Perry y Holmes, 2014; Spangenberg y Green, 2017). Por ejemplo, la síntesis excesiva de NO bajo endotoxinas da como resultado la formación de especies reactivas de nitrógeno y la muerte celular neuronal (Perry et al., 2010). También se ha demostrado que PGE2 contribuye a la muerte neuronal mediante la activación de la ruta MAPK / ERK en microglia (Xia et al., 2015). En este estudio, demostramos que la curcumina inhibió la secreción de mediadores inflamatorios TNF-α, NO y PGE2, y la expresión de iNOS y COX-2 en microglia BV2 estimulada con LTA. Además, demostramos que la curcumina atenúa estos efectos de LTA sin alterar la supervivencia celular, lo que sugiere que la curcumina es segura y podría considerarse como un posible agente terapéutico en la neuroinflamación.

NF-κB es el principal factor de transcripción que desempeña papeles críticos en la regulación de la homeostasis redox. NF-κB se considera el regulador maestro de las respuestas inflamatorias microgliales a la lesión neuronal (Acharyya et al., 2007). Estudios recientes mostraron que la activación de NF-κB controlaba la expresión de moléculas inflamatorias, como NO, PGE2 y TNF-α, y la producción de IL-1b (Acharyya et al., 2007). Por lo tanto, la modulación de la activación de NF-κB se considera una forma crítica de controlar la activación microglial. La activación de la vía de señalización NF-κB está mediada por la proteína IκB. La fosforilación de IκB da como resultado la disociación de NF-κB, lo que conduce a la inducción de mediadores inflamatorios. En este estudio, se demostró que la curcumina produjo doble inhibición de la fosforilación y degradación de IκBα, así como la translocación nuclear de p65, lo que sugiere que este agente podría estabilizar NF-κB en el citoplasma microglial después de la estimulación con LTA en células microgliales BV-2 .

En las células de mamíferos, las vías de señalización de MAPK, incluidas ERK, JNK y p38, contribuyen a la producción de una amplia variedad de mediadores neuroinflamatorios (Chantong et al., 2014). En este estudio actual, el pretratamiento con curcumina disminuyó la fosforilación de p38 y ERK. Además, el inhibidor p38 SB203580 redujo significativamente la secreción de NO y la expresión de ARNm del gen proinflamatorio clave, iNOS. Estos resultados sugirieron que la curcumina inició los efectos anti-neuroinflamatorios en células microgliales BV-2 estimuladas con LTA, parcialmente a través de la inhibición de la activación de p38 MAPK. La vía de señalización dependiente de PI3K / Akt promueve respuestas inflamatorias en microglia. La implicación de la vía Akt se ha demostrado en la expresión de mediadores inflamatorios en microglia a través de la activación de NF-κB en microglia (Lo et al., 2015). La curcumina suprimió el Akt fosforilado, el objetivo aguas abajo de PI3K. Sin embargo, el inhibidor de PI3K wortmannin no mostró ningún efecto inhibidor sobre la secreción de NO o la expresión de ARNm de iNOS. En conjunto, estos datos sugieren que el efecto anti-neuroinflamatorio de la curcumina ocurre principalmente mediante la inhibición de la señalización de NF-κB y MAPKs.

También identificamos la vía intracelular que regula negativamente la expresión de la molécula inflamatoria en las células microgliales. Nrf2 es un factor de transcripción sensible a redox que regula las respuestas inflamatorias microgliales a las infecciones cerebrales. El efecto de Nrf2 se ha descrito en diferentes modelos in vivo donde la eliminación de Nrf2 en ratones aumentó la vulnerabilidad al asma o enfisema (Ma, 2013). Además, el agonista TLR2 / TLR4 promovió respuestas inflamatorias en ratones Nrf2 KO en comparación con ratones WT (Kong et al., 2011). En el presente estudio, demostramos que la curcumina aumentó la expresión de Nrf2 y su proteína HO-1 aguas abajo. HO-1 es una molécula de señalización clave implicada en la regulación de las respuestas inflamatorias y oxidativas. El gen HO-1 tiene una secuencia ARE en su región promotora, que es un sitio de unión para el factor de transcripción Nrf2. Varios estudios han propuesto que NF-κB interrumpe la vía de señalización de Nrf-2-ARE porque muchos compuestos que indujeron la señalización de HO-1 y Nrf2 reprimieron incidentalmente la activación de NF-κB (Li et al., 2016). La expresión de HO-1 fue esencial para el efecto citoprotector específico microglial (Parada et al., 2015). Varios estudios también han demostrado una correlación inversa entre HO-1 y la secreción mediadora inflamatoria (Chora et al., 2007; Parada et al., 2015). De acuerdo, observamos que la curcumina sola indujo la expresión de HO-1 en células microgliales. Además, el inhibidor HO-1 derogó el efecto antiinflamatorio de la curcumina en las células microgliales BV-2.

Conclusión

Este estudio demostró que la curcumina tenía actividad antiinflamatoria en las células microgliales estimuladas por LTA que pueden inhibir la activación de NF-κB y p38 MAPK, y pueden inducir la expresión de Nrf2 y HO-1 (Figura 6). Además, la curcumina no tiene efectos citotóxicos en las células microgliales BV-2 a su dosis antiinflamatoria. La curcumina puede tener potencial terapéutico para algunos trastornos asociados a la neuroinflamación causados ​​por bacterias grampositivas.

Figura 6 Mecanismo antiinflamatorio de la curcumina | El Paso, TX Quiropráctico El Paso Quiropráctico Personal y Doctor

La curcumina, o cúrcuma, es un poderoso antiinflamatorio que ha demostrado tener muchos beneficios para la salud. Considerado como un antioxidante con propiedades anticancerígenas, antidepresivas y antienvejecimiento, la curcumina puede hacer mucho más que curar heridas y mejorar la memoria. Según estudios de investigación, la curcumina o la cúrcuma pueden ayudar a reducir la neuroinflamación o la inflamación cerebral. Este poderoso antiinflamatorio puede bloquear la producción de citocinas proinflamatorias y promover el bienestar general. - Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight


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¿Con qué frecuencia se siente agitado, molesto y nervioso entre comidas? ¿Con qué frecuencia depende del café para mantenerse? ¿Con qué frecuencia tiene dificultad para concentrarse antes de comer? La inflamación es una respuesta importante del cuerpo humano. Es activado por el sistema inmune para protegernos contra lesiones, infecciones y / o enfermedades. Sin embargo, ¿qué sucede si hay demasiada inflamación en el cuerpo humano? Y, ¿qué sucede si hay demasiada inflamación en el cerebro?

La inflamación cerebral puede causar una variedad de problemas de salud, como ansiedad, estrés, depresión, niebla cerebral, fatiga e incluso letargo, entre otros síntomas comunes. Afortunadamente, hay un remedio natural que puede ayudar a reducir en gran medida la neuroinflamación y mejorar la función cerebral. Según estudios de investigación, la curcumina puede combatir la inflamación cerebral. El propósito del artículo anterior era discutir los efectos antiinflamatorios de la curcumina en la microglia y el bienestar cerebral.

El siguiente artículo ha sido referenciado desde Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa o artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionales de salud para tratar lesiones o trastornos del sistema musculoesquelético. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

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Discusión de tema adicional: dolor crónico

El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y ​​la resistencia.


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