Neurología funcional: otras moléculas en glutamato

Estudios de investigación anteriores sugieren que el L-aspartato, como el L-glutamato, desencadena una actividad excitadora en las neuronas. El L-aspartato funciona con el L-glutamato en las vesículas sinápticas de las sinapsis excitadoras asimétricas. Pero, la concentración total de estos en el cerebro humano (0.96-1.62? Mol / gramo de peso húmedo), sus concentraciones extracelulares en la corteza medida por microdiálisis (1.62? M para L-aspartato y 9.06? M para L-glutamato) y su suministro de acuerdo con la inmunohistoquímica sugiere que el L-aspartato es significativamente menos abundante que el L-glutamato. Además, el L-aspartato es un potente agonista de los receptores NMDA, pero no de otros iGluR con una CE50 sólo ocho veces más alta que la del L-glutamato. Los EAAT que desempeñan un papel fundamental en la captación de todo el L-glutamato liberado vesicular en el sistema nervioso central (SNC) también requieren la utilización de L-aspartato. El L-aspartato es quizás tan menos esencial como el L-glutamato conectado a la actividad excitadora total asociada con los iGluR. Junto con su papel como neurotransmisor, como se mencionó anteriormente, el L-aspartato también es necesario como sustrato para la aspartato aminotransferasa que se convierte en 2-oxoglutarato y L-glutamato para transportar a las vesículas corticales de las neuronas glutamatérgicas que, en consecuencia, también pueden y aumentar indirectamente la liberación de L-glutamato.  

 

Otras moléculas en la señalización de glutamato

 

Una característica que distingue a los receptores de NMDA de diferentes iGluR es que la activación de los receptores de NMDA necesita la conexión de un coagonista a la región de unión de glicina del receptor. A modo de ejemplo, en la retina y en la médula espinal, el origen de la glicina puede desbordarse de las sinapsis inhibitorias glicinérgicas. Pero, en diferentes regiones del cerebro con mayor expresión del receptor NMDA, como la formación del hipocampo, faltan reacciones asociadas con receptores de glicina sensibles a estricnina, al menos en neuronas adultas, lo que demuestra la ausencia de neurotransmisiones inhibitorias glicinérgicas. Pero, la glicina se encuentra en el líquido extracelular del hipocampo en cantidades basales de aproximadamente 1.5 µM, que es similar a la saturación de la región de unión de glicina del receptor NMDA, aunque estas pueden estar reguladas hacia arriba y hacia abajo. El origen de la glicina extracelular en el hipocampo puede ser neuronas que liberan glicina a través del transportador de aminoácidos alanina-serina-cisteína 1 (asc-1). Pero también se ha demostrado la liberación de glicina por los astrocitos que es estimulada por la despolarización y el kainato. Se requieren más estudios de investigación para mostrar finalmente estas medidas de resultado.  

 

Incluso en estudios de investigación previos del receptor NMDA y su coactivación por la glicina revelaron que los D-aminoácidos, particularmente la D-serina, son casi tan poderosos como la glicina. Solo varios años después, se hizo evidente que la D-serina se encuentra en cerebros de ratas y humanos a aproximadamente un tercio de su concentración de L-serina, que tiene una concentración absoluta de más de 0.2 µmol / g de tejido cerebral. Utilizando un antisuero para la D-serina, los estudios de investigación demostraron que la D-serina del cerebro solo se encuentra en los astrocitos y su suministro se ajusta a la expresión de los receptores NMDA. Además, los mismos investigadores demostraron que los astrocitos cultivados liberan D-serina cuando se exponen a L-glutamato o kainato. La abundancia de D-serina se encuentra en la enzima degradadora D-aminoácido oxidasa (DAO) que revela una mayor expresión en el rombencéfalo donde se reducen los niveles de D-serina, así como la enzima sintética serina racemasa que crea D-serina a partir de L- serina. La D-serina parece almacenarse en vesículas citoplasmáticas en los astrocitos y puede liberarse por exocitosis. La potenciación a largo plazo depende de la liberación de D-serina de los astrocitos en los cortes del hipocampo, lo que sugiere que este aminoácido definitivamente juega un papel fundamental en la neurotransmisión glutamatérgica a través de los receptores NMDA. Además, en cortes de hipocampo, según los estudios de investigación, se utilizan enzimas que degradan la D-serina y la glicina, que la D-serina funciona como un cotransmisor para los receptores NMDA sinápticos en las neuronas CA1, de la misma manera que la glicina funciona como coagonista endógeno para los receptores NMDA extrasinápticos. Los receptores NMDA sinápticos de las neuronas de giro dentado utilizan glicina en lugar de D-serina como coagonista.  

 

En conjunto, las medidas de resultado multicapa muestran que el L-aspartato no solo funciona como un agonista de los receptores NMDA, sino que también la glicina y la D-serina juegan un papel fundamental en la neurotransmisión glutamatérgica en el cerebro humano. Pero, también se ha demostrado que otras moléculas son moduladores relevantes de la neurotransmisión glutamatérgica.  

 

Glutamato Activado por Otras Moléculas

 

El L-homocisteato (L-HCA) tiene similitudes estructurales con el L-glutamato. El aminoácido no proteico es un producto de oxidación de la homocisteína que se biosintetiza a partir de la metionina en la eliminación de su propio grupo metilo terminal y también es un intermedio de la ruta de transulfuración por la cual la metionina puede convertirse en cisteína a través de la cistationina. Los primeros estudios de investigación demostraron que este aminoácido puede provocar un influjo de calcio en las neuronas cultivadas de forma tan segura y eficaz como el L-glutamato. Además, el L-HCA reveló una mayor afinidad por los receptores NMDA en comparación con otros iGluR en ensayos de unión asociados con su capacidad para causar excitotoxicidad inhibible por antagonistas del receptor NMDA y afluencia de sodio. Además, el L-HCA puede activar mGluR5 con tanta eficacia como el L-glutamato. El L-HCA se encuentra en el cerebro, sin embargo, se demostró que las concentraciones eran aproximadamente 500 veces menores que las de L-glutamato e incluso 100 veces menores en comparación con las de L-aspartato en diferentes regiones del cerebro de rata. A lo largo de la estimulación inducida por potasio, la descarga de L-HCA se desencadena a partir de preparaciones de cortes de cerebro, como se demostró para L-aspartato y L-glutamato, aunque la liberación absoluta de HCA es aproximadamente 50 veces menor. Sorprendentemente, el HCA es un inhibidor competitivo muy eficaz de la captación de cistina y L-glutamato a través del sistema antiportador de cistina / glutamato x? C, la actividad que regula y gestiona las concentraciones extracelulares de L-glutamato extrasináptico en el cerebro. Por lo tanto, el impacto de L-HCA sobre la activación de NMDA y otros receptores de L-glutamato también puede depender del desencadenante inducido por L-HCA de L-glutamato a través del sistema x? C. El L-HCA puede desempeñar un papel importante en la estimulación general de los receptores de L-glutamato. No obstante, esto puede cambiar enormemente en determinadas condiciones, por ejemplo, en pacientes con tratamiento con metotrexato en dosis altas, un fármaco contra el cáncer que, al restringir la dihidrofolato reductasa, limita el reciclado catalizado por tetrahidrofolato de metionina de la homocisteína. Aquí, se han demostrado concentraciones de L-HCA de más de 100 µM en el líquido cefalorraquídeo, mientras que el L-HCA era indetectable en sujetos de control. Aún se requieren más estudios de investigación para determinar estas medidas de resultado.  

 

Otras moléculas pequeñas endógenas que se cree que afectan la señalización de L-glutamato incluyen varios intermedios del metabolismo del triptófano, como se muestra en la Figura 2. A través de la actividad de la indoleamina 2,3-dioxygenase (IDO) o triptófano 2,3-dioxygenase (TDO), el triptófano se convierte en N-formil-L-kynurenine que luego se transforma en kynurenine (KYN) por formamidase. Tres vías, dos de las cuales se conectan en un paso posterior, dan como resultado un metabolismo adicional. Primero, a través de la actividad de la kinurenina aminotransferasa (KAT), KYN se convierte en ácido quinurénico (KYNA). KYN también puede convertirse en 3-hidroxivinurenina (3HK) por la kynurenina monooxigenasa (KMO), que posteriormente puede ser utilizada como un sustrato por la kinureninasa para la síntesis del ácido 3-hidroxiantranilico (3HANA). Además, utilizando KYN como sustrato, la quinureninasa desarrolla ácido antranílico (ANA), que por hidroxilación no específica también puede convertirse en 3HANA. Según estudios de investigación, 3HANA finalmente funciona como un sustrato para la generación de ácido quinolínico (QUIN).  

 

 

La concentración de triptófano en el cerebro de la rata es aproximadamente 25 nmol / g de peso húmedo y aproximadamente 400 veces menos que L-glutamato y 100 veces menos que L-aspartato. Los niveles cerebrales demostrados de kynurenines son aún más bajos con 0.4-1.6 nmol / g para QUIN, 0.01-0.07 nmol / ml para KYNA y 0.016 nmol / g para 3HANA. Aproximadamente el 40 por ciento del cerebro KYN se sintetiza localmente. Los metabolitos del triptófano demuestran una unión diferencial a las proteínas plasmáticas y su transporte a través de la barrera, que es bastante diferente. KYN y 3HK se transportan a través del gran sistema transportador de aminoácidos neutros L. Las kynureninas parecen penetrar en el cerebro humano por difusión pasiva. Además, KYNA, 3HANA y especialmente ANA se unen a las proteínas séricas que luego restringen y limitan su difusión a través de la barrera hematoencefálica.  

 

Los estudios de investigación demostraron que QUIN, cuando se utiliza ionoforéticamente en células de rata, provoca una descarga neuronal que ha sido prevenida por un antagonista del receptor NMDA, lo que sugiere que QUIN puede funcionar como un agonista del receptor NMDA. Sin embargo, se ha demostrado que la CE50 para que QUIN active las corrientes del receptor NMDA es aproximadamente 1000 veces mayor que la CE50 del L-glutamato. Se demostró que la inyección intracerebral de QUIN causa cambios ultraestructurales, neuroquímicos y de comportamiento similares a los causados ​​por los agonistas del receptor NMDA. El hecho de que las concentraciones de QUIN sean aproximadamente 5000 a 15,000 veces más bajas que las concentraciones de L-glutamato cerebral hace que sea poco probable que la modulación de la señalización del receptor NMDA por QUIN desempeñe un papel esencial. Se demostró que KYNA funciona como un antagonista del receptor de NMDA. Pero, aunque la infusión con el inhibidor de KMO Ro 61-8048 mejoró 10 veces las concentraciones de KYNA extracelular cerebral, esto no resultó en una inhibición de la despolarización neuronal mediada por NMDA, un hallazgo que desafía la creencia de que KYNA en cantidades casi fisiológicas directamente modula los receptores NMDA. En comparación, el aumento de KYNA en el cerebro inducido por el inhibidor de KMO JM6 disminuyó la concentración de L-glutamato cerebral extracelular. Además, los niveles de KYNA del líquido cerebral extracelular se han asociado con los niveles de L-glutamato, lo que sugiere que incluso a niveles fisiológicos o casi fisiológicos, KYNA modula el metabolismo del L-glutamato. Tanto la activación del receptor acoplado a proteína G GPR35 como la inhibición de los receptores nicotínicos de acetilcolina \ alpha 7 presinápticos se sugieren en la reducción inducida por KYNA en la liberación de L-glutamato. Para resumir, aunque QUIN y L-HCA están presentes en el cerebro humano, sus concentraciones discuten contra ellos con roles en la regulación y mantenimiento de la neurotransmisión. Por el contrario, aunque las vías deben definirse con mayor detalle, la evidencia respalda los niveles y la opinión de que la descarga puede ser modulada por KYNA y la neurotransmisión.  

 

El glutamato, junto con el aspartato y otras moléculas, son varios de los principales neurotransmisores excitadores del cerebro humano. Si bien estos desempeñan un papel fundamental en la estructura y función general del sistema nervioso central, incluido el cerebro y la médula espinal, las cantidades excesivas de otras moléculas pueden desencadenar receptores de glutamato. El exceso de glutamato puede causar excitotoxicidad que puede conducir a una variedad de problemas de salud, como la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de enfermedades neurológicas. El siguiente artículo describe cómo otras moléculas pueden activar los receptores de glutamato. - Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

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Tratamiento de neuropatía con LLLT

 

 

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Los estudios de investigación sugieren que el L-aspartato, como el L-glutamato, desencadena la actividad excitadora. L-aspartato funciona con L-glutamato en las vesículas sinápticas de sinapsis excitadoras asimétricas. Pero, la concentración total de estos en el cerebro humano sugiere que el L-aspartato es significativamente menos abundante que el L-glutamato. Además, el L-aspartato es un poderoso agonista para los receptores NMDA pero no para otros iGluR con un EC50 solo ocho veces mayor que el del L-glutamato. El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionales de salud para tratar lesiones o trastornos crónicos del sistema musculoesquelético. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 .  

 

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez  

 

Referencias  

 

1. Lewerenz, Jan y Pamela Maher. "Toxicidad crónica por glutamato en enfermedades neurodegenerativas: ¿cuál es la evidencia?" Fronteras en Neurociencias, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 

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Discusión de tema adicional: dolor crónico

 

El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y ​​la resistencia.

 

 

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