Nrf2 Explicado: La Ruta Keap1-Nrf2

El estrés oxidativo se describe como el daño celular causado por los radicales libres, o moléculas inestables, que en última instancia pueden afectar la función saludable. El cuerpo humano crea radicales libres para neutralizar bacterias y virus, sin embargo, los factores externos, como el oxígeno, la contaminación y la radiación, a menudo también pueden producir radicales libres. El estrés oxidativo se ha asociado con numerosos problemas de salud. 

El estrés oxidativo y otros factores de estrés activan mecanismos de protección internos que pueden ayudar a regular la respuesta antioxidante del cuerpo humano. Nrf2 es una proteína que detecta los niveles de estrés oxidativo y permite que las células se protejan de factores internos y externos. También se ha demostrado que Nrf2 ayuda a regular los genes involucrados en la producción de enzimas antioxidantes y genes de respuesta al estrés. El propósito del artículo a continuación es explicar la efectos de Nrf2 en cancer  

Resumen

La vía Keap1-Nrf2 es el principal regulador de las respuestas citoprotectoras al estrés oxidativo y electrofílico. Aunque las vías de señalización celular desencadenadas por el factor de transcripción Nrf2 impiden la iniciación y progresión del cáncer en tejidos normales y premalignos, en las células totalmente malignas, la actividad de Nrf2 proporciona ventajas de crecimiento al aumentar la quimiorresistencia del cáncer y aumentar el crecimiento de las células tumorales. En esta revisión gráfica, proporcionamos una descripción general de la vía Keap1-Nrf2 y su desregulación en las células cancerosas. También resumimos brevemente las consecuencias de la activación constitutiva de Nrf2 en las células cancerosas y cómo se puede explotar en la terapia génica del cáncer.

Keywords: Nrf2, Keap1, Cáncer, Elemento de respuesta antioxidante, Terapia génica

Introducción

La vía Keap1-Nrf2 es el principal regulador de las respuestas citoprotectoras a las tensiones endógenas y exógenas causadas por especies reactivas de oxígeno (ROS) y electrófilos [1]. Las proteínas de señalización clave dentro de la vía son el factor de transcripción Nrf2 (factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2) que se une junto con las proteínas Maf pequeñas al elemento de respuesta antioxidante (ARE) en las regiones reguladoras de los genes objetivo, y Keap1 (Kelch ECH que asocia la proteína 1), una proteína represora que se une a Nrf2 y promueve su degradación por la proteasoma de ubiquitina vía (fig. 1). Keap1 es una proteína muy rica en cisteína, el ratón Keap1 tiene un total de 25 y residuos de cisteína de 27 humano, la mayoría de los cuales pueden modificarse in vitro por diferentes oxidantes y electrófilos [2]. Tres de estos residuos, C151, C273 más antigua y Se ha demostrado que C288 desempeña un papel funcional al alterar la conformación de Keap1, lo que conduce a la translocación nuclear de Nrf2 y la posterior expresión del gen objetivo [3] (Fig. 1). El mecanismo exacto por el cual las modificaciones de la cisteína en Keap1 conducen a la activación de Nrf2 no se conoce, pero los dos modelos prevalecientes pero no mutuamente exclusivos son (1) el modelo de "bisagra y cierre", en el cual las modificaciones de Keap1 en residuos de tiol que residen en la IVR de Keap1 interrumpe la interacción con Nrf2 causando una desalineación de los residuos de lisina dentro de Nrf2 que ya no puede ser poliubiquinilado y (2) el modelo en el que la modificación del tiol causa la disociación de Cul3 de Keap1 [3]. En ambos modelos, el Keap2 modificado con inductor y unido a Nrf1 está inactivado y, en consecuencia, las proteínas Nrf2 recién sintetizadas se desvían de Keap1 y se trasladan al núcleo, se unen al ARE y dirigen la expresión de los genes objetivo de Nrf2 como NAD (P) H quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), hemo oxigenasa 1 (HMOX1), glutamato-cisteína ligasa (GCL) y glutatión S transferasas (GST) (Fig. 2). Además de las modificaciones de los tioles Keap1 que dan como resultado la inducción del gen objetivo Nrf2, proteínas como p21 y p62 pueden unirse a Nrf2 o Keap1, lo que interrumpe la interacción entre Nrf2 y Keap1 [1], [3].

Mecanismos de activación y desregulación de Nrf2 en cáncer

Si bien la citoprotección proporcionada por la activación de Nrf2 es importante para la quimioprevención del cáncer en tejidos normales y premalignos, en la actividad de Nrf2 de las células totalmente malignas se obtiene una ventaja de crecimiento al aumentar la quimiorresistencia al cáncer y mejorar el crecimiento de las células tumorales [4]. Se han descrito varios mecanismos por los cuales la ruta de señalización Nrf2 se activa de manera constitutiva en varios tipos de cáncer: (1) mutaciones somáticas en Keap1 o el dominio de unión a Keap1 de Nrf2 interrumpiendo su interacción; (2) silenciamiento epigenético de la expresión de Keap1 que conduce a una represión defectuosa de Nrf2; (3) acumulación de proteínas disruptoras como p62 que conduce a la disociación del complejo Keap1-Nrf2; (4) inducción transcripcional de Nrf2 por K-Ras oncogénico, B-Raf y c-Myc; y (5) modificación postraduccional de las cisteínas Keap1 por succinilación que ocurre en el carcinoma renal papilar familiar debido a la pérdida de la actividad de la enzima fumarato hidratasa [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (Fig. 3). La proteína Nrf2, constitutivamente abundante, provoca un aumento de la expresión de los genes implicados en el metabolismo de los fármacos, lo que aumenta la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos y la radioterapia. Además, el alto nivel de proteína Nrf2 se asocia con un mal pronóstico en el cáncer [4]. El Nrf2 hiperactivo también afecta la proliferación celular al dirigir la glucosa y la glutamina hacia vías anabólicas que aumentan la síntesis de purina e influyen en la vía de la pentosa fosfato para promover la proliferación celular [11] (Fig. 4).

Dado que la alta actividad de Nrf2 ocurre comúnmente en las células cancerosas con resultados adversos, hay una necesidad de terapias para inhibir Nrf2. Desafortunadamente, debido a la similitud estructural con algunos otros miembros de la familia bZip, el desarrollo de inhibidores específicos de Nrf2 es una tarea desafiante y hasta la fecha solo se han publicado unos pocos estudios de inhibición de Nrf2. Mediante la selección de productos naturales, Ren et al. [12] identificó un compuesto antineoplásico brusatol as un Nrf2 Inhibidor que potencia la eficacia quimioterapéutica del cisplatino. Además, los inhibidores de PI3K [11], [13] y Nrf2 siRNA [14] se han utilizado para inhibir Nrf2 en células cancerosas. Recientemente, hemos utilizado un enfoque alternativo, conocido como terapia génica suicida contra el cáncer, para atacar las células cancerosas con niveles altos de Nrf2. Los vectores lentivirales dirigidos por Nrf2 [15] que contienen timidina quinasa (TK) se transfieren a células cancerosas con alta actividad de ARE y las células se tratan con un profármaco, ganciclovir (GCV). La GCV se metaboliza a monofosfato de GCV, que se fosforila aún más por las quinasas celulares en una forma de trifosfato tóxico [16] (Fig. 5). Esto lleva a eficaz muerte de no solo TK que contiene tumor Células, pero también las celdas vecinas debido al efecto espectador [17]. La terapia génica TK / GCV regulada por ARE puede mejorarse aún más vía combinando un agente quimioterapéutico para el cáncer doxorubicina con el tratamiento [16], apoyando la idea de que este enfoque podría ser útil en conjunción Con terapias tradicionales.

Nrf2 es un regulador maestro que activa la producción de poderosos antioxidantes en el cuerpo humano que ayudan a eliminar el estrés oxidativo. Varias enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa, o SOD, glutatión y catalasa, también se activan a través de la vía Nrf2. Además, ciertos fitoquímicos como la cúrcuma, la ashwagandha, la bacopa, el té verde y el cardo de leche activan el Nrf2. Los estudios de investigación han encontrado que Activación de Nrf2 Puede naturalmente mejorar la protección celular y restablecer el equilibrio en el cuerpo humano.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

El sulforafano y sus efectos sobre el cáncer, la mortalidad, el envejecimiento, el cerebro y el comportamiento, las enfermedades cardíacas y más

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Línea de tiempo completa:

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• 00: 03: 13 - Hipotético: ¿qué sucede si ya tiene cáncer? (intervencionista)
• 00:03:35 - Mecanismo de conducción plausible el cancer y datos asociativos de mortalidad.
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• 00: 16: 55 - El brote en polvo de brócoli mejora los lípidos en la sangre y el riesgo general de enfermedad cardíaca en los diabéticos tipo 2.
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• 00:19:21 - La dieta enriquecida con sulforafano mejora Longevidad de escarabajos de 15 a 30% (en ciertas condiciones).
• 00: 20: 34 - Importancia de la inflamación baja para la longevidad.
• 00: 22: 05 - Las verduras crucíferas y el brote de brócoli en polvo parecen reducir una amplia variedad de marcadores inflamatorios en los humanos.
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• 00: 24: 14: los estudios con ratones sugieren que el sulforafano podría mejorar la función inmunológica adaptativa en la vejez.
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• 00:31:21 - Un estudio con ratones utilizando 10 modelos diferentes de depresión inducida por estrés muestra que el sulforafano es igualmente efectivo como la fluoxetina (prozac).
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• 00: 40: 27 - Reflexiones sobre cómo calcular una dosis de brotes de brócoli o sulforafano.
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• 00: 43: 14 - En temperaturas de cocción y actividad de sulforafano.
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• 00: 44: 24 - Los suplementos funcionan mejor cuando se combinan con la mirosinasa activa de vegetales.
• 00: 44: 56 - Técnicas de cocción y verduras crucíferas.
• 00: 46: 06 - Isotiocianatos como goitrógenos.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue apoyado por la Academia de Finlandia, la Fundación Sigrid Juselius y las Organizaciones de Cáncer de Finlandia.

En conclusión, el factor nuclear (2 derivado de eritroide), al igual que 2, también conocido como NFE2L2 o Nrf2, es una proteína que aumenta la producción de antioxidantes que protegen al cuerpo humano contra el estrés oxidativo. Como se describió anteriormente, la estimulación de la ruta Nrf2 son "Ser" estudios para el tratamiento de enfermedades causadas por estrés oxidativo, incluyendo cancer. El alcance de nuestra información se limita a problemas quiroprácticos y de salud espinal. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

Remitido desde: Sciencedirect.com

Discusión del tema adicional: Aliviar el dolor de rodilla sin cirugía

El dolor de rodilla es un síntoma bien conocido que puede ocurrir debido a una variedad de lesiones y / o afecciones de la rodilla, que incluyen lesiones deportivas. La rodilla es una de las articulaciones más complejas del cuerpo humano, ya que está formada por la intersección de cuatro huesos, cuatro ligamentos, varios tendones, dos meniscos y cartílago. Según la Academia Americana de Médicos de Familia, las causas más comunes de dolor de rodilla incluyen la subluxación patelar, la tendinitis patelar o la rodilla de saltador y la enfermedad de Osgood-Schlatter. Aunque el dolor de rodilla es más probable que ocurra en personas mayores de 60 años, el dolor de rodilla también puede ocurrir en niños y adolescentes. El dolor de rodilla puede tratarse en casa siguiendo los métodos RICE, sin embargo, las lesiones graves de rodilla pueden requerir atención médica inmediata, incluida la atención quiropráctica.

EXTRA EXTRA | TEMA IMPORTANTE: El Paso, TX Quiropráctico

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