Nrf2 Explicado: La Ruta Keap1-Nrf2 | El Paso, TX Doctor De Quiropráctica
Dr. Alex Jimenez, Quiropráctico de El Paso
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El estrés oxidativo se describe como el daño celular causado por los radicales libres, o moléculas inestables, que en última instancia pueden afectar la función saludable. El cuerpo humano crea radicales libres para neutralizar bacterias y virus, sin embargo, los factores externos, como el oxígeno, la contaminación y la radiación, a menudo también pueden producir radicales libres. El estrés oxidativo se ha asociado con numerosos problemas de salud.

El estrés oxidativo y otros factores de estrés activan mecanismos de protección internos que pueden ayudar a regular la respuesta antioxidante del cuerpo humano. Nrf2 es una proteína que detecta los niveles de estrés oxidativo y permite que las células se protejan de factores internos y externos. También se ha demostrado que Nrf2 ayuda a regular los genes involucrados en la producción de enzimas antioxidantes y genes de respuesta al estrés. El propósito del artículo a continuación es explicar la efectos de Nrf2 en cancer

Abstract

La vía Keap1-Nrf2 es el principal regulador de las respuestas citoprotectoras al estrés oxidativo y electrofílico. Aunque las vías de señalización celular desencadenadas por el factor de transcripción Nrf2 impiden la iniciación y progresión del cáncer en tejidos normales y premalignos, en las células totalmente malignas, la actividad de Nrf2 proporciona ventajas de crecimiento al aumentar la quimiorresistencia del cáncer y aumentar el crecimiento de las células tumorales. En esta revisión gráfica, proporcionamos una descripción general de la vía Keap1-Nrf2 y su desregulación en las células cancerosas. También resumimos brevemente las consecuencias de la activación constitutiva de Nrf2 en las células cancerosas y cómo se puede explotar en la terapia génica del cáncer.

Palabras clave: Nrf2, Keap1, Cáncer, Elemento de respuesta antioxidante, Terapia génica

Introducción

La vía Keap1-Nrf2 es el principal regulador de las respuestas citoprotectoras a las tensiones endógenas y exógenas causadas por especies reactivas de oxígeno (ROS) y electrófilos [1]. Las proteínas de señalización clave dentro de la vía son el factor de transcripción Nrf2 (factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2) que se une junto con las proteínas Maf pequeñas al elemento de respuesta antioxidante (ARE) en las regiones reguladoras de los genes objetivo, y Keap1 (Kelch ECH que asocia la proteína 1), una proteína represora que se une a Nrf2 y promueve su degradación por la proteasoma de ubiquitina vía (fig. 1). Keap1 es una proteína muy rica en cisteína, el ratón Keap1 tiene un total de 25 y residuos de cisteína de 27 humano, la mayoría de los cuales pueden modificarse in vitro por diferentes oxidantes y electrófilos [2]. Tres de estos residuos, C151, C273 y Se ha demostrado que C288 desempeña un papel funcional al alterar la conformación de Keap1, lo que conduce a la translocación nuclear de Nrf2 y la posterior expresión del gen objetivo [3] (Fig. 1). El mecanismo exacto por el cual las modificaciones de la cisteína en Keap1 conducen a la activación de Nrf2 no se conoce, pero los dos modelos prevalecientes pero no mutuamente exclusivos son (1) el modelo de "bisagra y cierre", en el cual las modificaciones de Keap1 en residuos de tiol que residen en la IVR de Keap1 interrumpe la interacción con Nrf2 causando una desalineación de los residuos de lisina dentro de Nrf2 que ya no puede ser poliubiquinilado y (2) el modelo en el que la modificación del tiol causa la disociación de Cul3 de Keap1 [3]. En ambos modelos, el Keap2 modificado con inductor y unido a Nrf1 está inactivado y, en consecuencia, las proteínas Nrf2 recién sintetizadas se desvían de Keap1 y se trasladan al núcleo, se unen al ARE y dirigen la expresión de los genes objetivo de Nrf2 como NAD (P) H quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), hemo oxigenasa 1 (HMOX1), glutamato-cisteína ligasa (GCL) y glutatión S transferasas (GST) (Fig. 2). Además de las modificaciones de los tioles Keap1 que dan como resultado la inducción del gen objetivo Nrf2, proteínas como p21 y p62 pueden unirse a Nrf2 o Keap1, lo que interrumpe la interacción entre Nrf2 y Keap1 [1], [3].

Fig. 1. Estructuras de Nrf2 y Keap1 y el código de cisteína. (A) Nrf2 consta de aminoácidos 589 y tiene seis dominios evolutivamente altamente conservados, Neh1-6. Neh1 contiene un motivo bZip, una estructura de región básica - cremallera de leucina (L-Zip), donde la región básica es responsable del reconocimiento de ADN y la L-Zip media la dimerización con pequeñas proteínas Maf. Neh6 funciona como un degrón para mediar la degradación de Nrf2 en el núcleo. Neh4 y 5 son dominios de transactivación. Neh2 contiene motivos de ETGE y DLG, que son necesarios para la interacción con Keap1, y una región hidrófila de residuos de lisina (7 K), que son indispensables para la poliubiquitinación y degradación dependientes de Keap1 de Nrf2. (B) Keap1 consta de residuos de aminoácidos 624 y tiene cinco dominios. Los dos motivos de interacción proteína-proteína, el dominio BTB y el dominio Kelch, están separados por la región intermedia (IVR). El dominio BTB junto con la porción N-terminal de la IVR media la homodimerización de Keap1 y la unión con Cullin3 (Cul3). El dominio de Kelch y la región C-terminal median la interacción con Neh2. (C) Nrf2 interactúa con dos moléculas de Keap1 a través de sus motivos Neh2 ETGE y DLG. Tanto ETGE como DLG se unen a sitios similares en la superficie inferior del motivo Keap1 Kelch. (D) Keap1 es rico en residuos de cisteína, con cisteínas 27 en proteínas humanas. Algunas de estas cisteínas se encuentran cerca de los residuos básicos y, por lo tanto, son excelentes objetivos de los electrófilos y oxidantes. El patrón de modificación de los residuos de cisteína por electrófilos se conoce como el código de cisteína. La hipótesis del código de cisteína propone que los agentes activadores de Nrf2 estructuralmente diferentes afectan a diferentes cisteínas Keap1. Las modificaciones de la cisteína llevan a cambios conformacionales en el Keap1 que interrumpe la interacción entre los dominios Nrf2 DLG y Keap1 Kelch, lo que inhibe la poliubiquitinación de Nrf2. La importancia funcional de Cys151, Cys273 y Cys288 se ha demostrado, ya que Cys273 y Cys288 son necesarios para la supresión de Nrf2 y Cys151 para la activación de Nrf2 por inductores [1], [3].
Fig. 2. La vía de señalización Nrf2-Keap1. (A y B) en condiciones basales, dos moléculas Keap1 se unen a Nrf2 y Nrf2 está poliubiquilada por el complejo de ligasa E3 basada en Cul3. Esta poliubiquitilación da como resultado una rápida degradación de Nrf2 por el proteasoma. Una pequeña proporción de Nrf2 se escapa del complejo inhibitorio y se acumula en el núcleo para mediar la expresión del gen basal dependiente de ARE, manteniendo así la homeostasis celular. (C) En condiciones de estrés, los inductores modifican las cisteínas Keap1, lo que lleva a la inhibición de la ubicuidad del Nrf2 a través de la disociación del complejo inhibidor. (D) De acuerdo con el modelo de bisagra y pestillo, la modificación de residuos específicos de cisteína Keap1 conduce a cambios conformacionales en Keap1 que resultan en el desprendimiento del motivo Nrf2 DLG de Keap1. La ubiquitinación de Nrf2 se interrumpe, pero la unión con el motivo ETGE permanece. (E) En el modelo de disociación Keap1-Cul3, la unión de Keap1 y Cul3 se interrumpe en respuesta a los electrófilos, lo que lleva a la fuga de Nrf2 del sistema de ubiquitinación. En los dos modelos sugeridos, el Keap2 modificado con inductor y unido a Nrf1 está inactivado y, en consecuencia, las proteínas Nrf2 recién sintetizadas se desvían de Keap1 y se trasladan al núcleo, se unen al Elemento de Respuesta Antioxidante (ARE) y dirigen la expresión del objetivo Nrf2 genes como NQO1, HMOX1, GCL y GSTs [1], [3].
Fig. 3. Mecanismos para la acumulación nuclear constitutiva de Nrf2 en cáncer. (A) Las mutaciones somáticas en Nrf2 o Keap1 interrumpen la interacción de estas dos proteínas. En Nrf2, las mutaciones afectan a los motivos de ETGE y DLG, pero en Keap1 las mutaciones se distribuyen de manera más uniforme. Además, la activación de oncogenes, como KrasG12D [5], o la interrupción de los supresores de tumores, como PTEN [11] puede conducir a la inducción transcripcional de Nrf2 y un aumento en Nrf2 nuclear. (B) La hipermetilación del promotor Keap1 en cáncer de pulmón y próstata conduce a la reducción de la expresión del ARNm de Keap1, lo que aumenta la acumulación nuclear de Nrf2 [6], [7]. (C) En el carcinoma renal papilar familiar, la pérdida de la actividad de la enzima fumarato hidratasa conduce a la acumulación de fumarato y, además, a la succinación de los residuos de cisteína Keap1 (2SC). Esta modificación postraduccional conduce a la interrupción de la interacción Keap1-Nrf2 y la acumulación nuclear de Nrf2 [8], [9]. (D) La acumulación de proteínas disruptoras, como p62 y p21, puede alterar la unión de Nrf2-Keap1 y da como resultado un aumento de Nrf2 nuclear. p62 se une a Keap1 superponiendo el bolsillo de unión para Nrf2 y p21 interactúa directamente con los motivos DLG y ETGE de Nrf2, compitiendo así con Keap1 [10].

Mecanismos de activación y desregulación de Nrf2 en cáncer

Si bien la citoprotección proporcionada por la activación de Nrf2 es importante para la quimioprevención del cáncer en tejidos normales y premalignos, en la actividad de Nrf2 de las células totalmente malignas se obtiene una ventaja de crecimiento al aumentar la quimiorresistencia al cáncer y mejorar el crecimiento de las células tumorales [4]. Se han descrito varios mecanismos por los cuales la ruta de señalización Nrf2 se activa de manera constitutiva en varios tipos de cáncer: (1) mutaciones somáticas en Keap1 o el dominio de unión a Keap1 de Nrf2 interrumpiendo su interacción; (2) silenciamiento epigenético de la expresión de Keap1 que conduce a una represión defectuosa de Nrf2; (3) acumulación de proteínas disruptoras como p62 que conduce a la disociación del complejo Keap1-Nrf2; (4) inducción transcripcional de Nrf2 por K-Ras oncogénico, B-Raf y c-Myc; y (5) modificación postraduccional de las cisteínas Keap1 por succinilación que ocurre en el carcinoma renal papilar familiar debido a la pérdida de la actividad de la enzima fumarato hidratasa [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (Fig. 3). La proteína Nrf2, constitutivamente abundante, provoca un aumento de la expresión de los genes implicados en el metabolismo de los fármacos, lo que aumenta la resistencia a los fármacos quimioterapéuticos y la radioterapia. Además, el alto nivel de proteína Nrf2 se asocia con un mal pronóstico en el cáncer [4]. El Nrf2 hiperactivo también afecta la proliferación celular al dirigir la glucosa y la glutamina hacia vías anabólicas que aumentan la síntesis de purina e influyen en la vía de la pentosa fosfato para promover la proliferación celular [11] (Fig. 4).

Fig. 4. El doble papel de Nrf2 en la tumorigénesis. En condiciones fisiológicas, los niveles bajos de Nrf2 nuclear son suficientes para el mantenimiento de la homeostasis celular. Nrf2 inhibe el inicio del tumor y la metástasis del cáncer al eliminar los carcinógenos, ROS y otros agentes que dañan el ADN. Durante la tumorigénesis, la acumulación de daño en el ADN conduce a una hiperactividad constitutiva de Nrf2 que ayuda a las células malignas autónomas a soportar altos niveles de ROS endógena y evitar la apoptosis. Los niveles de Nrf2 nucleares persistentemente elevados activan los genes metabólicos además de los genes citoprotectores que contribuyen a la reprogramación metabólica y la proliferación celular aumentada. Los cánceres con niveles altos de Nrf2 se asocian con un mal pronóstico debido a la radio y la quimiorresistencia y la proliferación agresiva de células cancerosas. Por lo tanto, la actividad de la ruta Nrf2 es protectora en las primeras etapas de la tumorigénesis, pero perjudicial en las últimas etapas. Por lo tanto, para la prevención del cáncer, mejorar la actividad de Nrf2 sigue siendo un enfoque importante, mientras que para el tratamiento del cáncer, la inhibición de Nrf2 es deseable [4], [11].

Dado que la alta actividad de Nrf2 ocurre comúnmente en las células cancerosas con resultados adversos, hay una necesidad de terapias para inhibir Nrf2. Desafortunadamente, debido a la similitud estructural con algunos otros miembros de la familia bZip, el desarrollo de inhibidores específicos de Nrf2 es una tarea desafiante y hasta la fecha solo se han publicado unos pocos estudios de inhibición de Nrf2. Mediante la selección de productos naturales, Ren et al. [12] identificó un compuesto antineoplásico brusatol as un Nrf2 Inhibidor que potencia la eficacia quimioterapéutica del cisplatino. Además, los inhibidores de PI3K [11], [13] y Nrf2 siRNA [14] se han utilizado para inhibir Nrf2 en células cancerosas. Recientemente, hemos utilizado un enfoque alternativo, conocido como terapia génica suicida contra el cáncer, para atacar las células cancerosas con niveles altos de Nrf2. Los vectores lentivirales dirigidos por Nrf2 [15] que contienen timidina quinasa (TK) se transfieren a células cancerosas con alta actividad de ARE y las células se tratan con un profármaco, ganciclovir (GCV). La GCV se metaboliza a monofosfato de GCV, que se fosforila aún más por las quinasas celulares en una forma de trifosfato tóxico [16] (Fig. 5). Esto lleva a eficaz muerte de no solo TK que contiene tumor Células, pero también las celdas vecinas debido al efecto espectador [17]. La terapia génica TK / GCV regulada por ARE puede mejorarse aún más vía combinando un agente quimioterapéutico para el cáncer doxorubicina con el tratamiento [16], apoyando la idea de que este enfoque podría ser útil en conjunción Con terapias tradicionales.

Fig. 5. Terapia génica del suicidio. La acumulación nuclear constitutiva de Nrf2 en células cancerosas puede explotarse utilizando el vector viral dirigido por Nrf2 para la terapia génica suicida con cáncer [16]. En este enfoque, el vector lentiviral (LV) que expresa timidina quinasa (TK) bajo el promotor mínimo de SV40 con cuatro ARE se transduce a células de adenocarcinoma de pulmón. Los altos niveles nucleares de Nrf2 conducen a una expresión robusta de TK a través de la unión de Nrf2. Las células se tratan con un profármaco, ganciclovir (GCV), que se fosforila por TK. La GCV trifosforilada interrumpe la síntesis de ADN y conduce a la destrucción efectiva no solo de células tumorales que contienen TK, sino también de las células vecinas debido al efecto espectador.
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Nrf2 es un regulador maestro que activa la producción de poderosos antioxidantes en el cuerpo humano que ayudan a eliminar el estrés oxidativo. Varias enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa, o SOD, glutatión y catalasa, también se activan a través de la vía Nrf2. Además, ciertos fitoquímicos como la cúrcuma, la ashwagandha, la bacopa, el té verde y el cardo de leche activan el Nrf2. Los estudios de investigación han encontrado que Activación de Nrf2 Puede naturalmente mejorar la protección celular y restablecer el equilibrio en el cuerpo humano.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforaphane y sus efectos sobre el cáncer, la mortalidad, el envejecimiento, el cerebro y el comportamiento, las enfermedades del corazón y más

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Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por la Academia de Finlandia, la Fundación Sigrid Juselius y las Organizaciones de Cáncer de Finlandia.

En conclusión, el factor nuclear (2 derivado de eritroide), al igual que 2, también conocido como NFE2L2 o Nrf2, es una proteína que aumenta la producción de antioxidantes que protegen al cuerpo humano contra el estrés oxidativo. Como se describió anteriormente, la estimulación de la ruta Nrf2 son Si es un estudios para el tratamiento de enfermedades causadas por estrés oxidativo, incluyendo cancer. El alcance de nuestra información se limita a problemas quiroprácticos y de salud espinal. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez

Remitido desde: Sciencedirect.com

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Discusión del tema adicional: Aliviar el dolor de rodilla sin cirugía

El dolor de rodilla es un síntoma bien conocido que puede ocurrir debido a una variedad de lesiones y / o afecciones de la rodilla, que incluyen lesiones deportivas. La rodilla es una de las articulaciones más complejas del cuerpo humano, ya que está formada por la intersección de cuatro huesos, cuatro ligamentos, varios tendones, dos meniscos y cartílago. Según la Academia Americana de Médicos de Familia, las causas más comunes de dolor de rodilla incluyen la subluxación patelar, la tendinitis patelar o la rodilla de saltador y la enfermedad de Osgood-Schlatter. Aunque el dolor de rodilla es más probable que ocurra en personas mayores de 60 años, el dolor de rodilla también puede ocurrir en niños y adolescentes. El dolor de rodilla puede tratarse en casa siguiendo los métodos de RICE, sin embargo, las lesiones graves de rodilla pueden requerir atención médica inmediata, incluida la atención quiropráctica.

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