En comparación con otros problemas de salud del sistema nervioso central (SNC), las enfermedades neurodegenerativas crónicas pueden ser mucho más complicadas. Principalmente, debido a que la función mitocondrial comprometida se ha demostrado en muchas enfermedades neurodegenerativas, los problemas resultantes en las fuentes de energía no son tan graves como el colapso energético en el accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, si la excitotoxicidad contribuye a la neurodegeneración, se debe suponer un momento diferente de excitotoxicidad crónica. En el siguiente artículo, describiremos lo que se sabe sobre las vías que pueden causar excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas. Discutiremos específicamente eso en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (HD) como ejemplos fundamentales con modelos animales suficientemente validados en estudios de investigación.  

 

Enfermedad de Huntington

 

La enfermedad de Huntington (HD) es una enfermedad neurodegenerativa fatal y hereditaria causada por una expansión repetida de trinucleótidos (CAG) en la región de codificación del gen huntingtina (htt) que está asociada con la degeneración de las neuronas espinosas medianas GABAérgicas ( MSN) en el cuerpo estriado, aunque otras regiones del cerebro también pueden verse afectadas en última instancia a medida que avanza el problema de salud. La EH se identifica como un trastorno del movimiento con sintomatología cognitiva y psiquiátrica comórbida. Se cree que tanto el ARN htt mutante junto con la proteína codificada que incluye una repetición de expansión de poliglutamina causan los complicados cambios en el metabolismo celular que se producen en la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo.  

 

Los primeros hallazgos del estudio de investigación que demostraron que la excitotoxicidad puede desempeñar un papel fundamental en la EH se basaron en la observación de que una inyección de su metabolito KYN y agonista del receptor NMDA QUIN, además del L-glutamato y el kainato, en el cuerpo estriado de las ratas causó la degeneración neuronal . Otro estudio de investigación determinó que QUIN, en comparación con NMDA y kainato, causa la degeneración selectiva de los MSN en lugar de la muerte neuronal, que se asemeja enormemente a la patología de la EH. Además, se ha demostrado que los receptores NMDA son neuronas hiperactivas y estriatales de diferentes modelos de ratones HD, como un cromosoma artificial de levadura (YAC) que conduce a la sobreexpresión de htt de longitud completa con repeticiones de poliglutamina alargadas, así como a ratones R6 / 2 se demostró que los exón 1 de sobreexpresión de 1 con repeticiones de poliglutamina alargadas además de en ratones knock-in con repeticiones CAG mayores insertadas del gen htt de ratón se sensibilizaron a la excitotoxicidad in vitro. Además, in vivo, la sensibilización a una inyección de excitotoxina en el cuerpo estriado solo se demostró en el modelo transgénico YAC de HD, mientras que los ratones que sobreexpresan el mutante htt exon 6, R1 / 6 y R2 / 171, o los ratones N82-1Q que sobreexpresan el mutante que sobreexpresan el mutante. 2 y los componentes del exón 1 o el llamado ratón "campo corto" que expresa la N-terminal humana htt codificada por el exón 2 y 128 con una repetición XNUMX CAG debajo del promotor htt, produjeron algo de resistencia a la inyección de excitotoxina estriatal durante el proceso de envejecimiento . Esta neuroprotección no es necesariamente para los agonistas de los receptores de NMDA, sin embargo, puede ayudar a diferentes lesiones neurotóxicas y puede ser una respuesta adaptativa al estrés celular.  

 

La liberación de MSN de rata aumentó los niveles de receptores NMDA que contienen NR2A y NR2B en comparación con las interneuronas en el cuerpo estriado. Se ha demostrado que la expresión de ARNm de NR1 y NR2B en el neostriatum de pacientes con EH disminuye considerablemente, lo que está asociado con la pérdida de estas neuronas. Además, se determinó que las vías mediadas por el receptor NMDA en MSN son tremendamente sensibles al inhibidor específico de NR2B ifenprodil. En las células HEK293, la sobreexpresión de htt mutante aumentó las vías mediadas por el receptor NMDA y la liberación celular inducida por NMDA agravada solo cuando NR2B- pero no cuando los receptores NMDA que contienen NR2A se coexpresaron. Una posible explicación para el aumento en la expresión del receptor NMDA que contiene NR2B de los modelos HD es que una repetición de poliglutamina extendida en htt disminuye su conexión con PSD95, una proteína de densidad postsináptica incluida en NMDA y el agrupamiento de receptores de kainato, lo que finalmente causa una mayor respuesta de PSD95 juntos con la subunidad NR2B. Recientemente, los resultados del estudio de investigación sugieren que no solo la composición de la subunidad sino también la localización de los receptores NMDA pueden desempeñar un papel fundamental en la actividad del receptor NMDA. Otro estudio de investigación mostró que en las preparaciones severas de corte estriatal de ratones transgénicos YAC que utilizan repeticiones 128 CAG, los receptores NMDA extrasinápticos, especialmente aquellos con NR2B, aumentan considerablemente en comparación con piezas de ratones de tipo salvaje y ratones YAC que expresan htt con repeticiones 18 CAG. Como se esperaba de los estudios de investigación in vitro, este cambio se asoció con una disminución de la fosforilación de CREB. Se demostró que el mayor porcentaje de receptores NMDA extrasinápticos que contienen NR2B está asociado con una mayor localización extrasináptica de PSD95. Una vía que puede causar la sensibilización a la estimulación excitotóxica aguas abajo de la activación de los receptores NMDA extrasinápticos se identificó como la activación de p38 MAPK. La evidencia multicapa tomada sugiere que los resultados mutantes de htt en la sensibilización de MSN en la excitotoxicidad del glutamato a través de la redistribución de los receptores NMDA de las subunidades a los sitios extrasinápticos.  

 

La activación de los receptores NMDA extrasinápticos en cortes cerebrales estriatales agudos puede demostrarse eficazmente en ratones YAC que utilizan 128 repeticiones CAG a través del desbordamiento de glutamato sináptico mediante la restricción de EAAT. Como resultado, se puede determinar que la expresión disminuida de EAAT puede aumentar la activación de los receptores de NMDA. Sorprendentemente, dentro de la hibridación in situ, los estudios de investigación descubrieron una disminución en la expresión del ARNm de EAAT2 astrocítico en el neoestriado de todos los pacientes con HD. Sin embargo, en comparación con los ratones de tipo salvaje, no se encontró que los cambios en la expresión de la proteína disminuyeran en los sinaptosomas de los ratones YAC que sobreexpresaban el HTTP humano utilizando 128 repeticiones de CAG. Los investigadores determinaron que una disminución en la actividad EAAT2 del modelo YAC de HD fue causada por una disminución de la palmitoilación del transportador. En ratones R6 / 2, otros descubrieron una disminución de la expresión de ARNm y proteínas de EAAT2 asociada con una disminución de EAAT2 en sinaptosomas o fragmentos cortico-estriatales agudos. Sin embargo, se ha demostrado que las concentraciones de glutamato del estriado extracelular son similares a las de los ratones de control de tipo salvaje y una capacidad de eliminación de glutamato disminuida en los ratones R6 / 2 demostrada por la terapia con inhibidores de EAAT o glutamato. Una supuesta explicación para este hallazgo podría ser una disminución en la liberación de glutamato a través del sistema x? Cy en xCT, la subunidad del sistema x? C que se ha demostrado en el cuerpo estriado de ratones R6 / 2 en los niveles de ARNm y proteína.  

 

Como se mencionó anteriormente, la inyección del metabolito KYN QUIN en concentraciones suprafisiológicas se utilizó como un modelo animal temprano de HD. Esto causó más estudios de investigación sobre el metabolismo de KYN en HD. Sorprendentemente, el precursor de QUIN 3HK agrava la neurodegeneración de la versión QUIN HD mientras que KYNA es protectora. Los estudios de investigación descubrieron que en la etapa inicial de HD, en comparación con el control y la etapa final de HD, las concentraciones neostriatales de 3HK y QUIN estaban considerablemente reguladas. Otro estudio de investigación descubrió que los niveles de KYNA disminuyeron en las estrías de HD autopsiadas con el LCR de pacientes con HD en comparación con los controles. La primera enzima de esta vía KYN, IDO, se activa desde el cuerpo estriado de ambos ratones YAC con repeticiones 128 CAG. Los ratones deficientes en IDO son menos sensibles a la inyección intraestriatal de QUIN. La evaluación de metabolitos KYN de tres modelos diferentes de ratones HD, ratones R6 / 2, ratones YAC128, así como los ratones knock-in HdhQ92 y HdhQ111 en varias regiones del cerebro, sugirió la activación dependiente de la edad de su vía KYN. Sin embargo, el patrón detallado de los cambios en el metabolito fue diferente entre las versiones con aumento de 3HK en la corteza, el cuerpo estriado y el cerebelo en los ratones R6 / 2, mientras que los ratones que expresaron htt mutante de tamaño completo demostraron una regulación al alza cortical y estriatal adicional de QUIN. Además, el tratamiento de ratones R6 / 2 con un inhibidor de KMO no permeable a la barrera hematoencefálica, JM6, que indirectamente mejoró las concentraciones de KYNA extracelular cerebral en un porcentaje de 50, se ha asociado con una disminución en el L-glutamato cerebral extracelular, disminución de la neurodegeneración y supervivencia prolongada . Se necesitan más estudios de investigación para obtener más evidencia.  

 

En conjunto, los estudios de investigación apoyan la opinión de que en la EH existe una redistribución de ambos receptores NMDA, especialmente los que contienen NR2B, que pueden activar vías de señalización que estimulan la neurodegeneración, como se muestra en la Figura 5. No hay evidencia de que la L cerebral Los niveles de glutamato aumentan enormemente en la EH. Esto podría explicarse por el hecho de que, aunque EAAT2 y KYNA pueden estar regulados a la baja, también hay una regulación a la baja de la acción del sistema x? C. Como solo niveles muy altos de receptores NMDA activados por QUIN, es poco probable que este metabolito KYN contribuya a la carga excitotóxica.  

 

En muchos estudios de investigación, la evidencia y las medidas de resultado han demostrado que la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en muchas enfermedades neurológicas, como AD, HD y ALS, en última instancia conducen a la neurodegeneración y a una variedad de síntomas asociados con los problemas de salud. El propósito del siguiente artículo es discutir y demostrar el papel que juega la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en las enfermedades neurodegenerativas. Los mecanismos para la excitotoxicidad son diferentes para cada problema de salud. - Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

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Formulario de evaluación metabólica

 

El siguiente formulario de evaluación metabólica se puede completar y presentar al Dr. Alex Jiménez. Los grupos de síntomas enumerados en este formulario no están destinados a ser utilizados como diagnóstico de ningún tipo de enfermedad, afección o cualquier otro tipo de problema de salud.  

 

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En honor a la proclamación del gobernador Abbott, octubre es el Mes de la salud quiropráctica. Aprender más sobre la propuesta. En el artículo anterior, describimos lo que se sabe sobre las vías que pueden causar excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas. También discutimos eso en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (HD) como ejemplos fundamentales con modelos animales suficientemente validados en estudios de investigación. El alcance de nuestra información se limita a problemas de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y discusiones de medicina funcional. Utilizamos protocolos de salud funcional para tratar lesiones o trastornos crónicos del sistema musculoesquelético. Para discutir más a fondo el tema anterior, no dude en preguntar al Dr. Alex Jimenez o contáctenos en 915-850-0900 .  

 

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez  

 

Referencias  

 

1. Lewerenz, Jan y Pamela Maher. "Toxicidad crónica por glutamato en enfermedades neurodegenerativas: ¿cuál es la evidencia?" Fronteras en Neurociencias, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 

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Discusión de tema adicional: dolor crónico

 

El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y ​​la resistencia.

 

 

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